优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,优化转移性结直肠癌的化疗,-,生物靶向联合治疗,JY Douillard MD,PhD,肿瘤学教授,R Gauducheau,肿瘤综合中心,法国,南特,转移性结直肠癌,诊疗中国巡讲,2012,年,4,月,21,日,-29,日,转移性结直肠癌,诊疗的近期,进展,近年来靶向药物的出现,使得,转移性结直肠癌的治疗药物变得丰富,F,OLFOX,及,F,OLFIRI,化疗方案,仍然是治疗的基石,在,单药或联合化疗,中,卡培他滨可替代,静脉应用,5FU,总体上，缓解率、,PFS,及,OS,得到改善,近期单克隆抗体,的疗效,在较早,阶段治疗,中,被验证,生物标记物与药物基因组学特征,的发展使得,“个体化”治疗成为可能,结肠癌的,治疗药物,5FU/LV,-,推注,-,连续输注,卡培他滨,优福定,/LV,伊立替康,奥沙利铂,贝伐珠单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,瑞戈非尼,.,DPD,UGT1A1,KRAS,近十年来总生存获益逐步改善,0,5,10,15,20,25,Saltz,NEJM,2000,5-FU,推注,Douillard,Lancet,2000,5-FU,静滴,Saltz,NEJM,2000,IFL,Douillard,L,ancet,2000,FOLFIRI,Goldberg,JCO,2004,FOLFOX,Hurwitz,NEJM,2004,IFL+,贝伐珠单抗,Tournigand,JCO,2004,FOLFIRI,后序贯,FOLFOX,Douillard,JCO,2009,FOLFOX+,帕尼单抗,VanCutsem,NEJM,2009,FOLFIRI+,西妥昔单抗,OS(,月,),Saltz,JCO,2008,FOLFOX+,贝伐珠单抗,FOLFOX+,西妥昔单抗,Bokemeyer,Ann Onc 2011,22.8,23.9,23.5,转移性结直肠癌,的化疗基石,FOLFOX,或,FOLFIRI?,口服或静脉氟尿嘧啶,类,?,我们能找到最好的化疗基石吗,?,开普拓,180 mg/m,2,IV,+LV5FU,互为,1,，,2,线序贯联合治疗,前瞻性、多中心、随机、,III,期研究,FOLFIRI,FOLFOX6,奥沙利铂,100 mg/m,2,IV,+LV5FU,R,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,直至,进展,直至,进展,直至进展,A,组,B,组,Tournigand at al.J Clin Oncol 2004;22:,23-30,疗效,A,组,B,组,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOX,FOLFIRI,P,n,109,81,111,69,ORR(CR)%,53(3),15,54(5),4,0.68,ORR+SD%,79,63,81,35,中位,TTP,14.4,11.5,0.65,中位生存,20.4,21.5,0.90,15,个月无进展,49,40,疗效终点,一线至疾病进展时间,二线至疾病进展时间,Logrank,p=0.21,率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,中位,(,月,),F,OLFIRI,8.5,F,OLFOX,8.1,月,率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,6,12,18,月,中位,(,月,),F,OLFIRI,2.5,F,OLFOX,4.1,总体安全性,NCI-CTC 3-4,度发生率,3,4,0,6,13,9,1,20,9,5,1,0,31,17,FOLFIRI,n=68,FOLFOX,n=82,1,10,口腔炎,3,13,恶心,9,24,脱发,(2,度,),34,0,神经毒性,(3,度,),11,14,腹泻,1*,6,发热性中性粒细胞减少,44,25,中性粒细胞减少,FOLFOX,n=110,FOLFIRI,n=110,A,组,B,组,特定修正的,Levy,量表,*,1,例因毒性死亡,FOLFIRI/FOLFOX,研究,:,结论,一种,互为一线的序贯,治疗策略,:,适合绝大部分患者,中位生存期超过,20,个月,根据疗效与安全性资料,:,FOLFIRI,应作为一线治疗,FOLFOX,应作为二线治疗,一线,FOLFIRI,二线,FOLFOX,序贯的原理,疗效与中位生存相同,FOLFIRI,一线,治疗可使,至肿瘤进展时间延长,3,个月,FOLFIRI,一线治疗中断治疗的患者更少,FOLFIRI,一线治疗后更多患者能接受二线治疗,FOLFOX,二线治疗的缓解率更高,FOLFIRI,后,FOLFOX,的序贯方案,15,个月无进展有优势,FOLFIRI,一线,治疗,的安全性更好,(,骨髓毒性更少，无神经毒性，但增加上消化道毒性,),转移性结直肠癌,的强化一线治疗,FOLFIRINOX/FOLFOXIRI,.,Falcone A et al.JCO 2007;25:1670-1676,2007 by American Society of Clinical Oncology,三药化疗方案,FOLFOXIRI,治疗,mCRC,.,Falcone A et al.JCO 2007;25:1670-1676,2007 by American Society of Clinical Oncology,FOLFOXIRI vs FOLFIRI,一线治疗,mCRC,的疗效,缓解率,:,FOLFOXIRI:,66%,FOLFIRI:,41%,R0,切除率,(,仅肝转移,.):,FOLFOXIRI:,36%,FOLFIRI:,12%,氟尿嘧啶,在,mCRC,中的基石,地位,-,口服氟尿嘧啶 卡培他滨,:,非劣效于,IV 5FU,连续输注,-FOLFOX vs Xelox/Capox,-FOLFIRI vs Xeliri/Capiri,051015202530,月,PFS,估计值,NO 16966-1:PFS XELOX,显示非劣效,:ITT,分析达到主要终点,HR=1.04 97.5%CI 0.931.16,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,8.5,8.0,上限,1.23(,非劣效性界限,),FOLFOX/FOLFOX+,安慰剂,/FOLFOX+,贝伐珠单抗,N=1017;826,个事件,XELOX/XELOX+,安慰剂,/XELOX+,贝伐珠单抗,N=1017;813,个事件,Cassidy J et al 2006 ESMO,NO 16966 PFS,化疗,+,贝伐珠单抗获益,:XELOX,与,FOLFOX,亚组,XELOX,亚组,HR=0.77 97.5%CI 0.630.94(ITT),p=0.0026,9.3,7.4,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0510152025,月,PFS,估计值,XELOX+,安慰剂,N=350;270,个事件,XELOX+,贝伐珠单抗,N=350;258,个事件,FOLFOX,亚组,HR=0.89 97.5%CI 0.731.08(ITT),p=0.1871,9.4,8.6,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0510152025,月,FOLFOX+,安慰剂,N=351;277,个事件,FOLFOX+,贝伐珠单抗,N=349;255,个事件,MEXICO,研究,:FOLFIRI-Bev vs XELIRI-Bev,Ducreux M.et al ASCO 2009,PFS,与,OS,贝伐珠单抗,+FOLFIRI(n=73),PFS,与,OS,贝伐珠单抗,+XELIRI(n=72),化疗药物相关的药物基因组学生物标志物,-5FU:DPD,TS,-,奥沙利铂,:ERCC1?,-,伊立替康,:UGT1A1,UGT1A1,与伊立替康,.,UGT1A1,使伊立替康活性代谢产物,SN-38,失活,包括,3,种主要的基因表型、结合胆红素,(,直接胆红素,),以及失活的,SN-38,UGT1A1*1/*1(6/6),UGT1A1*1/*28(6/7),UGT1A1*28/*28(7/7)10-15%,的患者,UGT1A1*28/*28(7/7),与毒性增加相关,UGT1A1*1/*1(6/6),与,UGT1A1*1/*28(6/7),可能从增加剂量,中,获益,Innocenti F et al.JCO 2004;22:1382-1388,2004 by American Society of Clinical Oncology,UGT1A1,表型与总胆红素水平,治疗前总胆红素,(mg/dl),TA,插入与缺失基因型,Innocenti F et al.JCO 2004;22:1382-1388,2004 by American Society of Clinical Oncology,UGT1A1,表型与伊立替康相关的骨髓抑制,ANC,最低值,(,l,-1,),TA,插入与缺失基因型,Anti-Cancer Drugs 2009,20:867879,伊立替康,的剂量强度与耐受性,表,2,伊立替康相关中性粒细胞减少与,UGT1A1,状态及伊立替康剂量,(presented by Hoskins et al.),伊立替康剂量,(mg/m,2,),所有患者,3/4,度血液学毒性,UGT1A12*28(7/7),患者,3/4,度,血液学毒性发生率,作者,伊立替康,的剂量强度疗效,UGT1A1 6/6,或,6/7,表型患者中剂量递增是可行的,最多,600 mg/m,单药,Q 3w,或,FOLFIRI,中的,260mg/m,应开展以,UGT1A1,基因分型,指导下的,剂量调整治疗,HD FOLFIRI mCRC,一线治疗,(260 mg/m),RR:57%,缓解持续时间,:11 m,TTP:9 m,OS:22 m,R0,切除,:28%,中位,DI:117 mg/m/w,Ducreux M.et al Oncology 2008 17-24,单克隆抗体一线治疗转移性结直肠癌,单克隆抗体,的靶点有两条通路,:,通过,VEGF,配体的血管生成,贝伐珠单抗,(,安维汀,),通过,EGF,受体的增殖通路,西妥昔单抗,(,爱必妥,),帕尼单抗,(Vectibix),抗血管生成,MoAb,对,mCRC,一线治疗的影响,贝伐珠单抗,一种人源化的,VEGF MoAb,是唯一获批用于治疗转移性结直肠癌的药物,贝伐珠单抗,联合所有化疗方案一线和二线治疗都有活性,其耐受性资料可接受,化疗基础上联合,贝伐珠单抗,研究概,览,PFS,CT,CT+Bev,HR,Kabbinavar,5FULV,5.6,8.8,0.63 p0.001,Saltz NO1,0,966,Folfox/Xelox,8,9.4,0.83=0.002,Hechts PACE,对照组,Oxali,-,11.4,-,TREE,Oxali,/5FU,7.1,9.5,-,Hurwitz IFL,6.2,10.6,0.54 p0.001,BIC-C Folfiri,7.6,11.2,-,BRITE,-,10,-,BEAT,-,10.8,-,化疗基础上联合贝伐珠单抗,一致地,改善了,PFS,(,相对改善范围,:17-71%),Kras,状态与一线化疗,wt Kras,Folfiri,Folfiri cetux,Folfox,Folfox Cetux,Folfox,Folfox Pani,RR%,43,57,p=0.0001,34,57,0.002,48,57*,PFS m,8.4,9.9,HR 0.70,*,7.2,8.3,HR 0.56,*,8,10,HR 0.80,*,OS m,20,23.5,HR 0.80,*,18.5,22.8,HR 0.85,*,19.7,23.9,HR 0.83,*,mt Kras,RR%,36,31,52,34,0.02,40,40,PFS m,7.7,7.4,HR 1.17,*,8.6,5.5,HR 1.72*,8.8,7.3,HR 1.29,*,OS m,16.7,16.2,HR 1.03,*,17.5,13.4,HR 1.29*,19.3,15.5,HR 1.24,*,CRYSTAL,OPUS,PRIME,*,显著性,p,值 *非显著性,p,值,mCRC,中的,KRAS,Kras,是抗,EGFR MoAB,疗效的重要预测因,子,只有,非,Kras,突变的患者可从,EGFR MoAb,治疗中获益,在,Kras,突变型中，抗,EGFR,联合奥沙利铂是有害的,联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益,抗,EGFR,单克隆抗体联合化疗,所有的,联合,化疗,方案,都一样吗,?,COIN,的问题,Nordic VII,的问题,AIO,研究中的,Xeliri-Xelox,抗,EGFR MoAb,联合静脉化疗一线治疗,KRAS,野生型人群的获益,1.Douillard JY,et al.,J Clin Onc,2010,;27:,4697-4705,2.Van Cutsem E,et al.,N Engl J Med,2009;360:1408-17,3.Maughan T,et al.EJC 2009;7(suppl):a6LBA,4.Bokemeyer C,et al.,Ann Onc,2011;doi:10.1093/annonc/mdq632,0.10,1.00,2.00,HR,n,HR(95%CI),无进展生存期,中位差异,(,月,),OPUS,4,-FOLFOX,西妥昔单抗,179,0.57(0.38-0.86),1.1,CRYSTAL,2,-FOLFIRI,西妥昔单抗,348,0.68(0.50-0.94),1.2,COIN,3,-m FOLFOX,西妥昔单抗,243,0.72(0.53-0.98),NR,总生存,OPUS,4,-FOLFOX,西妥昔单抗,0.86(0.60-1.22),4.3,COIN,3,-m FOLFOX,西妥昔单抗,0.93(0.69-1.25),NR,CRYSTAL,2,-FOLFIRI,西妥昔单抗,0.84(0.64-1.11),3.9,靶向药物更好,单纯化疗更好,20050203,1,-FOLFOX,帕尼单抗,656,0.80(0.66-0.97),1.6,0.83(0.67-1.02),4.2,20050203,1,-FOLFOX,帕尼单抗,*,ITT,人群,抗,EGFR,抗体,:,联合含奥沙利铂化疗对,PFS,的影响,1.Bokemeyer C,et al.Ann Oncol 2011;22:1535-46;2.Douillard JY,et al.J Clin Oncol 2011;29(Suppl):3510;,3.Maughan TS,et al.Lancet 2011;377:2103-14;4.Tveit K,et al.Ann Oncol 2010;21(S8):LBA 20.,由于并非头对头研究，因此为非正式比较,;*,KRAS,wt,人群,;,#,OxMdG,奥沙利铂,+,修改的,de Gramont,方案,HR(95%CI),0.10,1.00,2.00,n,奥沙利铂,+,静脉氟尿嘧啶,其他含奥沙利铂化疗,0.80(0.67,0.95),656,PRIME,2,-FOLFOX,帕尼单抗*,0.77(0.59,1.01,),244,COIN,3,-mFOLFOX,#,西妥昔单抗*,0.57(0.38,0.86),179,OPUS,1,-FOLFOX,西妥昔单抗*,1.02(0.86,1.26),485,COIN,3,-XELOX,西妥昔单抗,*,1.07(0.79,1.45),194,NORDIC VII,4,-FLOX,西妥昔单抗*,HR,靶向药物更好,单纯化疗更好,1,AIO CRC,研究组,:KRK-0104,研究设计,卡培他滨 西妥昔单抗,+,伊立替康,n=185,R,1,卡培他滨 西妥昔单抗,+,奥沙利铂,一线治疗,mCRC,主要终点,:,缓解率,(ORR),次要终点,无进展生存期,(PFS),疾病控制率,(DCR),3/4,度,(NCI CTC),毒性,Moosmann N et al.JCO 2011;29:1050-1058,卡培他滨,/,伊立替康,(CAPIRI),联合西妥昔单抗与卡培他滨,/,奥沙利铂,(CAPOX),联合西妥昔单抗,治疗,KRAS,野生型与突变型患者,(wt),与突变型患者的总生存,(A,B),与无进展生存期,(C,D),Moosmann N et al.JCO 2011;29:1050-1058,2011 by American Society of Clinical Oncology,mCRC,治疗,中的化疗,方案,基石,FOLFOX,或,FOLFIRI,FOLFIRI,耐受性特点允许更长期的使用,基于,UGT1A1,的剂量强度效应,贝伐珠单抗,可改善治疗结果,(,剂量强度效应,?),联合西妥昔单抗一线治疗与联合帕尼单抗二线治疗可提高疗效,FOLFOX,神经毒性,为剂量限制性,没有剂量强度效应,贝伐珠单抗,的贡献不明确,联合帕尼单抗一线治疗可提高疗效,晚期结直肠癌治疗方案的生存与疾病进展获益,:,一项荟萃分析,Vassilis Golfinopoulos,MD,Georgia Salanti,PhD,Nicholas Pavlidis,MD and John PA Ioannidis,MD,The Lancet Oncology,Volume 8,Issue 10,Pages 898-911,(October 2007),DOI:10.1016/S1470-2045(07)70281-4,Copyright 2007 Elsevier Ltd,Terms and Conditions,The Lancet Oncology,2007;8:898-911,OS HR,Folfiri vs Folfox,优化转移性结直肠癌的化疗,-,生物靶向联合治疗,mCRC,的治疗有多,种,药物,可供选择,必须根据希望达到的目标来选择,应当由多学科团队建立,诊疗,策略,Folfox,与,Folfiri,是优选的化疗基石,Folfiri,的治疗结果更好，且联合靶向药物后,较,Folfox,联合靶向药物治疗,可得,到更多获益,卡培他滨,可替代,IV 5FU,但不应与西妥昔单抗或帕尼单抗联合,联合治疗可改善缓解率，使得转化型手术成为更常见的治疗选择,大部分患者,可以,接受多线治疗,根据临床表现的分组,2011ESMO,共识会议,(Ann Oncol in press),分组,临床标准,第,0,组,起始可切除转移灶,目标,:,治愈、降低复发率,第,1,组,潜在可切除转移灶,目标,:,客观缓解、肿瘤缩小,第,2,组,多发性转移灶、快速进展、相关症状,甚至在没有重大伴发疾病的患者中,目标,:,疾病控制、症状改善,第,3,组,多发性转移灶或器官侵犯，明确为不可切除，轻度症状相关，伴发疾病,目标,:,疾病控制、保持生活质量并改善生存，优选毒性轻微方案,