环孢素与他克莫司对比.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,环孢素及他克莫司的区别,药学部临床药学,内容提要,药理学,药代动力学,不良反应（肾毒性）,血药浓度监测,药理作用,环孢素A（A，）,他克莫司506（）,环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。,他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。,环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(，)抑制剂。,环孢素作用机制,环孢素选择性、可逆性抑制2介导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。,抗原提呈细胞,T辅助细胞,4,供体,1,IL-2,T辅助细胞,4,T,辅助细胞,CD8,2受体,2受体,4,5,6受体,IL-4,5,6,CD4,CD8,B 细胞,B,细胞,CD4,CD8,B,细胞,补体激活,肾 脏,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,IL-2,1),环孢素抑制辅助,T,淋巴细胞产生和释放,IL-2,2),环孢素抑制细胞毒性,T,细胞增殖,3),环孢素抑制辅助,T,淋巴细胞,/,细胞毒性,T,细胞,表面,IL-2,受体的表达，从而抑制两种,T,淋巴细胞活性,.J.1986;136:4035-4039,.:,.:.3 1988:285-317,他克莫司的免疫作用机制,T细胞受体,细胞外,细胞内,T细胞,细胞核,离子通道,信号,2基因,脱磷酸作用,他克莫司免疫作用机制：,50612复合物通过抑,制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶,抑制活化T细胞核因子(),活性，从而降低2的转录水平，,抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用,1997;349:330,2003;63:1247-1297,506能抑制B细胞（抑制10、8）,免疫抑制作用：,抑制强度 ,2抑制作用 ,对4的作用 ,对8的作用 ,对10的作用 -,对的作用:,提高 -,抑制受体 -,10免疫增强作用,*活化2非依赖性T细胞的活性;,*提高B细胞的功能,使抗体产生增加;,*增加8+T细胞和细胞的活性。,10在急性排异反应中的作用,*急性排异肾组织中10表达增加。,*给予外源性10可以加重移植物排异反应，而用10抗体,则能明显延长移植物的存活时间。,10在狼疮性肾炎中的作用,*患者外周血10分泌细胞数明显较正常人多;,*活动时，血清中10水平明显增高;,*动物实验发现给予外源性10能诱发;,*小鼠给予抗10抗体能预防的发生。,在肾脏纤维化中的作用,*增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。,基底膜成分（型胶原、硫酸肝素）,间质基质成分（型胶原、纤连蛋白）,*促进积聚通过激活基质降解抑制酶(、),抑制基质降解酶的活性（、）。,*抑制上皮细胞、内皮细胞生长。,对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，具有双重作用，,高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。,*诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量的肌,成纤维细胞。,他克莫斯,*506能更有效地抑制10的产生。,*刺激的产生506抑制的产生。,*506免疫抑制作用是的100倍。,循证医学证据,他克莫司抗优于,纳入研究的质量等级均较高,药物代谢动力学,药代动力学,吸收,脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收；,用药,1-3,小时血药浓度达峰值。,生物利用度：儿童,7-55%,；成人,7-32%,；平均口服生物利用度,20-25%,服用方法：宜空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。,他克莫司,脂溶性，其口服生物利用度约为30，可随治疗时间的延长和药物剂量的增加而增加。,口服后达峰时间约为 2.5h。,由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹服用，最好饭后吃。,他克莫司,分布,在血液中，,3347%,于血浆、,4158%,于红细胞；,在血浆中，,90%,及,血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。,在血液中，,及,红细胞高度结合，全血,/,血浆浓度分布比,20:1;,在血浆中，,98.8%,与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和,-1-,酸糖蛋白）,;,低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高,环孢素在血液中的分布,红细胞,4158%,粒细胞,5-12%,29.742.3%,血浆中,及,脂蛋白结合,淋巴细胞,4-9%,血浆中游离的环孢素,3.3-4.7%,他克莫司在血液中的分布,红细胞,8595%,白细胞,血浆蛋白,及 游离他克莫司,各占0.14%,分布对他克莫司不良反应的影响,他克莫司 常见(1/100；1/10)不良反应,血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常；神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调。,检测指标异常对血药浓度的影响,代谢,主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。,消除半衰期为1027小时左右,他克莫司,主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶3A4。,半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h。,成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h；成人肾移植患者：15.6h,肝功能不全者需调整剂量。,排 泄,环孢素 他克莫司,药物过量时，透析不能清除!,不良反应,及,506的异同,多毛、齿龈增生 ,高血压 ,高胆固醇血症 ,肾毒性 ,高血糖 ,神经系统 ,肾毒性无明显差异,两者肾毒性发生机制,血管损伤（内皮细胞损伤）,血栓性微血管病,血管收缩（入球小动脉收缩为主）,系统性高血压,肾内血管收缩,肾小球低灌注、低滤过，下降,慢性肾间质纤维化,及增加表达有关。,急性肾毒性,定义,肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性,原因,强效收缩入球小动脉,激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(）,临床特征,开始治疗后早起出现,一过性血清肌酐升高,高血压,减低剂量或停药后迅速恢复正常,由下列因素介导,内皮素活性增强,血管紧张素水平升高,内皮合成、分泌的减少,2004;36(2S):135138S,2004;36(2S):220223S,慢性肾毒性,血流动力学改变导致结构改变,非剂量依赖性,不可逆,可以导致肾功能异常和,由下列细胞因子介导,转化生长因子(),血小板生长因子(),成纤维细胞生长因子(),肿瘤坏死因子(),2004;36(2S):135138S,2004;36(2S):220223S,减轻肾毒性的各种药物（1）,钙拮抗剂（）：,通过扩张入球小动脉，减低肾血管阻力，提高肾血流，增加肾有效滤过压，使升高。,具有防护的有三类：（1）二氢吡啶类，包括硝苯地平、氨氯地平等。（2）苯烷胺类，异搏定。（3）苯硫氮卓类，地尔硫卓。,二氢吡啶类不影响血浓度，且抑制心肌收缩和传导等副作用小，为首选。,减轻肾毒性的各种药物（2）,乙酮可可碱：一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，阻断转变为，能改善血流流变学、降低血小板因子的活性，刺激血管内皮释放前列环素。,镁：镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂，有扩血管和维持细胞膜稳定的作用。使用时患者常出现低镁血症，而低镁血症的程度及的发生和发展有显著的相关性。适当补镁对防治有一定意义。,减轻肾毒性的各种药物（3）,血管紧张素转换酶抑制剂（）和血管紧张素受体拮抗剂（）,精氨酸（）：是合成的基本原料，可明显加快的化学合成。,抗氧化剂：如维生素E等,心钠素（）：为一种强的利钠利尿因子，能扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，从而增加。还能抑制肾素-血管紧张素系统活性。,按照肾功能监测结果调整剂量（以肾功能异常时为例）,肌酐水平较基础值升高30%（两次检查，间隔一周）,减量25-50%,肌酐升高值 30%,继续治疗,肌酐升高值30%，或者肌酐值大于200,一个月内停药,肌酐升高值15%,重新考虑是否继续治疗,血药浓度监测及剂量调整,环孢素血药浓度监测,谷浓度,峰浓度,谷浓度,峰浓度,C0,及,移植排斥和药物中毒相关性较差，不能有效减少发生药物中毒的可能性,提高药物疗效，,降低毒性反应,和不良反应有,重要的临床意义。,C2,及,相关性高于C0，在预测、判断是否发生排斥反应、尤其是有无肝肾毒性的发生明显优于C0,100400,6001000,他克莫司治疗不同疾病血药浓度不同,疾病名称,起始剂量(),目标浓度(),移植,75300,20,肾小球疾病,5080/100,2.164.2,类风湿性关节炎,1.53,炎性肠病,10,重症肌无力,100,78,*2013;91:259-266,*J.2010;39(4):271-8,*J.2008;43(10):774-9,不同的血药浓度会出现不同的不良反应,J.2014;33(3):219-25,受累系统,血药浓度,常见的临床表现,总的不良反应发生的血药浓度：7 7.9,神经系统,58,震颤，头痛，感觉异常，失眠,心血管系统,高血压,消化系统,恶心，腹泻,泌尿系统,811,肾功能受损（血肌酐升高）,内分泌系统,无相关性,糖尿病,血液系统,相关,贫血，白细胞减少症和血小板减少症,水电解质平衡,高钾血症,脂质代谢,相关,高胆固醇血症、高甘油三酯血症,.2014;19:494-8,.2012;57(1):204-9,参考文献,36,2015;:113,2013;91:259-266,J.2014;33(3):219-25,.2014;19:494-8,王超，肾移植后环孢素A浓度监测及其影响因素J.中国组织工程研究，2012,16（18）:3387-3390.,环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识J.中华肾脏病杂志，2005，21（9）：556-557.,徐定平，环孢素A超说明书适应证使用情况分析J.中国现代应用药学，2015，32（2）：210-213.,王艳，同时监测肾移植患者的环孢素A峰谷血药峰浓度（C02）的意义J.中国现代应用药学，2015，32（2）：210-213.,L,.2010;42(1):361-362.,E,C0 C2 .2009;41(6):2328-2331.,王羽.联合用药对环孢素A血浓度影响的研究进展.J.医药导报,2012,31(7):904-906.,赵一鸣.儿童肾内科使用环孢素A的注意事项.J.中国药房,2012,23(22):2095-2096.,谢谢！,