他汀降脂治疗的安全性评价.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,他汀降脂治疗的安全性评价,血脂基础知识,脂蛋白的结构,血浆脂蛋白分类（超速离心法）,血脂化验单的含义,TC=,总胆固醇：血浆中所有,脂蛋白,所含胆固醇之总和。,TG=,甘油三酯：血浆中所有,脂蛋白,所含甘油三酯之总和。,HDL-C：,血浆中,高密度脂蛋白,所含的胆固醇量。,LDL-C：,血浆中,低密度脂蛋白,所含的胆固醇量。,应该明确,HDL-CHDL,HDL-C,只是,HDL,的一部分，但,HDL-C,的高低可反映血中,HDL,的多少！,LDL-CLDL,LDL-C,只是,LDL,的一部分，但,LDL-C,的高低可反映血中,LDL,的多少！,HDL-C=,好胆固醇？（,HDL=,好脂蛋白）,LDL-C=,坏胆固醇？（,LDL=,坏脂蛋白）,apo A 1,正常范围：,1.2,1.6 g/L(,女性略高于男性,),HDL,颗粒的蛋白质成分,(,载脂蛋白,),约占,50%,蛋白质中,apo A1,约占,65%,70%,，其他脂蛋白极少，所以血清,apo A1,可以反映,HDL,水平，与,HDL,呈明显正相关,Lp(a),血清,Lp(a),浓度主要与遗传有关，基本不受性别、年龄、体重、适度体育锻炼和大多数降胆固醇药物的影响。,通常以,300 mg/L,为重要分界，高于此水平者患冠心病的危险性明显增高,sLDL,sLDL,具有很强的致动脉粥样硬化作用,已证明血浆,TG,水平与,LDL,颗粒结构有关,临床尚无简便有效方法检测,当,TG,1.70 mmol/L(150 mg/dl),时，大而轻的,LDL,较多，血浆电泳时,LDL,谱呈,”A”,型；当,TG,1.70 mmol/L,时，,sLDL,水平升高，,LDL,谱呈“,B”,型，并伴随血浆,apo B,水平升高，,HDL-C,及,apo A1,水平降低,调脂治疗的策略,我给你带来了一些坏消息。虽然你的胆固醇与过去一样，但是近年血脂目标值与以往不同。,“降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物和起始剂量”,中国,成人血脂异常防治指南制订联合委员会,中华心血管病杂志,2007;35:390-413.,调脂治疗的策略,安全,疗效,积 极,谨 慎,安全,临床试验缺乏安全性的数据高风险患者被列入试验排除标准,排除标准,PROVE IT,TNT,IDEAL,生命预期少于,2,年,合并抑制,CYP3A4,药物,影响他汀代谢的药物,近期接受,PCI,或,CABG,有,QT,间期延长因素或心功能衰竭,梗阻性肝病或严重肝病,不能解释的,CK,升高,3-6 X ULN,血肌酐,2.0 mg/dl,活动性肝病或,AST/ALT,1.5-2 ULN,肾病综合症,未控制的糖尿病,长期使用免疫抑制剂,甲状腺功能减退,酗酒,Cannon CP,et al:N Eng J Med 2004;350,Waters DD et al.Am J Cardiol 2004;93:154-158,Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445,个体化调脂,-,血脂异常的治疗原则,心血管危险因素,血脂水平,危险评估,治疗决定,研究未能观测到具有统计学意义的,总死亡率,差异,阿托伐他汀,80mg,治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加,31,例,第一死亡原因是癌症（,1.5%,vs,1.7%),John C.LaRosa,et al.New Eng J Med.2005;Early release,10 mg,阿托伐他汀,80 mg,阿托伐他汀,P,值,主要心血管事件,10.9%,（,155,）,8.7%,（,121,）,0.0002,冠心病死亡,2.5%,（,127,）,2.0%,（,101,）,0.09,总死亡,5.6%,（,127,）,5.5%,（,158,）,0.92,TNT,（治疗达新目标）,:,主要研究结果,强化降脂不能带来更多临床获益,p0.001,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg,阿托伐他汀,10mg,阿托伐他汀,p0.001,p0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,高剂量阿托伐他汀（,80mg,）组的肝酶异常增加了,6,倍,不良事件和停药的发生率也明显增加。,TNT,研究的安全性结果,John C.LaRosa,et al.New Eng J Med.2005;Early release,IDEAL,试验,:,严重不良反应,虽然两组严重不良反应发生率无差异，但阿托伐他汀组因副反应而永久停药的发生率更高。,和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。,%,p=0.42,p5,倍或,ALT 3,倍,.,#,STATT,中,3,个退出研究中的,1,个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出,+,病人辛伐他汀治疗,36,天后维高甘油三脂血症,1(1),+,1(1),#,因严重实验室检查异常退出研究,0(0),0(0),严重的实验室检查异常,7(4),18(14)*,与药物相关的实验室检查异常,15(8),21(16),实验室检查异常,n(%),n(%),GOALLS,Non-Asian,(N=183),STATT,All Asian,(N=133),Cur Med Res and Opin.20(8)1235-1243,肝脏疾病直接导致药物相互作用风险增加,我国肝炎患病率高,5-10%,，乙型肝炎病毒携带者总数达,1.2,亿多,脂肪肝,：,中国人中的检出率为,20.8%,。上海，成人脂肪肝患病率为,17.3%,肝脏疾病直接影响肝酶,P450,系统，出现药物相互作用风险增加，药物不良作用风险增加,他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高,发生率,1%,到2,%,多发生于开始用药,3,个月之内,剂量依赖性,降低剂量或停药后可恢复,肝毒性：肝酶升高超过正常上限,3,倍,无肝衰竭的报道,肝酶升高呈剂量依赖性：阿托伐他汀的试验数据,Newman et al.,Am J Cardiol,.2003;92:670.,Waters.,Am J Cardiol,.2005;96(suppl):69F.,0.28,0.13,0.12,0.4,0.89,患者比例,%,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,80 mg,(N=3131),40 mg,(N=1983),20 mg,(N=2542),10 mg,(N=6093),安慰剂,(N=1789),p0.001,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80,mg,阿托伐他汀,10,mg,阿托伐他汀,p0.001,p0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,阿托伐他汀（80,mg）,组的肝酶异常增加了6倍，,不良事件和停药的发生率也明显增加。,TNT,研究的安全性结果,John C.LaRosa,et al.New Eng J Med.2005;Early release,IDEAL:,不良反应-,肌痛和肝酶升高情况(%),和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。,%,p3x,正常值上限,p5,倍或,ALT 3,倍.,#,STATT,中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出,+,病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症,1(1),+,1(1),#,因严重实验室检查异常退出研究,0(0),0(0),严重的实验室检查异常,7(4),18(14)*,与药物相关的实验室检查异常,15(8),21(16),实验室检查异常,n(%),n(%),GOALLS,Non-Asian,(N=183),STATT,All Asian,(N=133),他汀类药物的肌毒性,案例报道,某患者，女，因服用辛伐他汀,10mg,qn,合用吉非贝齐而致右肾部阵发痉孪性进行性肿痛性包块，压痛明显，病理诊断为横纹肌溶解症。,某患者，女，因服用普伐他汀,10mg,qn,致全身肌肉触痛，以四肢为著，考虑为横纹肌溶解症。,某患者，女，因高血脂服用阿托伐他汀进行对症治疗。出现肌肉酸痛，并抽搐，乏力，肌酸激酶（,CK,）最高达,2695u/L,。,某患者，男，在服用阿托伐他汀,2,天后即出现肌痛，,CK,升高,10,倍以上，并有,CK-MB,的明显升高，疑为心肌梗死，而心电图不支持心肌梗死，符合横纹肌溶解的诊断。,定义,肌痛（,Myalgia,）,:,肌肉疼痛，压痛和或无力。,CK,正常或轻度,升高,肌炎（,Myositis,）,:,肌肉炎症，表现为肌肉无力和,/,或,CK,升高,肌病（,Myopathy,）,:,肌肉疼痛，压痛和无力，伴有,CK,升高,(10 xULN),横纹肌溶解（,Rhabdomyolysis,）,:,急性严重和广泛的骨骼肌损伤，肌,肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，出现肌红蛋白血,症，肌红蛋白尿和,CK,升高至少,10 x ULN,以上。,并发症包括,:,高钾血症，高尿酸血症,DIC,代谢性酸中毒,心肌病和呼吸衰竭和,/,或肾衰竭,他汀类药物的肌毒性,他汀类药物,最严重,的不良反应是,肌病,表现：为,肌痛或肌无力,，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的,10倍以上,，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度,发生率：大约是0.1%，,与剂量相关,危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致,横纹肌溶解,和,急性肾功能衰竭,横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年,4,例,Prediction of Muscular Risk in Observational conditions,PRIMO,背景：在临床上接受,大剂量他汀治疗,的高胆固醇血症患者出现严重肌肉症状的发生率3ULN,(%),4.3,0.2,CK,升高,(%),0,0.2,阿托伐他汀,80mg,组肝酶升高明显高于美百乐镇,40mg,组,PROVE-IT,普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估与抗炎治疗,主要目的,:,本研究为了证明：对于急性冠脉综合征新近入院的病人,予,普伐他汀标准剂量,40mg,将,LDL-C,降至,100mg/dL,或,阿托伐他汀高剂量,80mg,将,LDL-C,降至,70mg/dL,，在降低主要心血管事件方面是否具有临床等效性。,由于阿托伐他汀的代谢特点，出于安全性的考虑，本研究,已事先将相关的,CYP450 3A4,强抑制剂剔,在实际临床应用中难以做到这一点。,肝脏和肌肉反应,阿托伐他汀 80,mg,普伐他汀 40,mg,P-,值,ALT,3,正常上限,3.3%1.1%5,年,),能轻微降低乳癌的发生风险,。,Cancer 2004;100:2308-2316.,LIPID,：,12,年延长随访,总死亡,CHD,死亡,非,CHD,死亡,血管性死亡,非心血管疾病死亡,心血管疾病死亡,P0.001,P,0.01,P0.004,P,0.017,P,0.01,P0.05,12,年延长随访证实,长期使用美百乐镇,40 mg,是安全的,，因肿瘤和其他原因的死亡率，普伐他汀和安慰剂组之间没有统计学差异。,The LIPID Study Group:N Engl J Med 339(19):1349,1998,EUROASPIRE II:,单独使用调脂药物只有,51%,胆固醇达标,*,*,总胆固醇,5 mmol/L,(190 mg/dl),EUROASPIRE II Study Group,Eur Heart J,2001;22:554572.,中心,100,%,患者,39,31,70,44,41,42,48,55,49,66,49,41,52,65,54,51,BEL/GHE,CZE/PP,FIN/KUO,FRA/LLRT,GER/MUNS,GRE/ATCI,HUN/BUD,IRE/DUB,ITA/TV,NET/ROT,POL/CRA,SLO/LJU,SPA/BAR,SWE/MAL,UK/HL,All,0,20,40,60,80,调脂药物联合应用,-,治疗趋势,为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。,由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种降脂药组成。,他汀和依折麦布联合调脂方案,协同作用于胆固醇的,吸收和生成,提高降脂治疗的达标率,耐受性好，不增加肝脏,毒性，肌病和横纹肌,溶解的发生,对甘油三酯和,HDL,影响,不大,肝脏功能不全禁忌,依折麦布和小剂量他汀联合应用，比单独增加他汀剂量可以更好地改善血脂紊乱,FDA,批准,依折麦布和他汀类药物的协同作用,HDLC,LDLC,TG,附加,-14,到,18%,附加,l-10%,附加,5%,40%,6%,20%,TG,联合用药新途径：他汀,+,依折麦布,依折麦布,抑制胆固醇吸收，降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇清除。本品不抑制胆固醇在肝脏中的合成,(,如他汀,),LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇降幅,他汀类药物,10mg,加上依折麦布,10mg,相当于他汀类,3,次增量的效果,The Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial,ENHANCE,试验,John J.P.Kastelein,Fatima Akdim,Erik S.G.Stroes,et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43.,研究背景,在使用他汀的同时，加用依折麦布,(,胆固醇吸收抑制剂,),可降低,LDL,水平，然而依折麦布对动脉粥样硬化的进展有何影响尚不明确,.,“,我们中的大部分人认为，（联合用药）可能会有微弱的益处,”,（,Dr.Roger Blumenthal,约翰霍普金斯大学心血管专家）,研究影响深远,研究用药：辛伐他汀与,Vytorin,（辛伐他汀加用依折麦布）,大约,70%,的人服用,Zetia,（依折麦布）是以,Vytorin,的方式,在美国市场上已经开出了超过,10,亿份处方，每周处方量达到,100,万美元,“,我们中的大部分人认为，（联合用药）可能会有微弱的益处,”,（,Dr.Roger Blumenthal,约翰霍普金斯大学心血管专家）,基线和,24,个月时的,LDL,胆固醇水平,LDL,胆固醇,(mg/dL),辛伐他汀,(n=363),辛伐他汀,+,依折麦布,(n=357),P,基线,317.8,319.0,0.85,24,个月时,192.7,141.3,0.01,与基线相比的变化情况,(%),-39.1,-55.6,3x ULN,CK,升高,肌炎,/,肌痛,研究,普伐他汀,安慰剂,普伐他汀,安慰剂,普伐他汀,安慰剂,WOSCOPS,(n=6595),5,年,0.48%,0.36%,0.09%,0.03%,0.61%,0.58%,CARE,(n=4159),5,年,3.2%,3.5%,0.58%,0.34%,0.0%,0.19%,LIPID,(n=9014),6,年,2.1%,1.9%,NS,NS,0.18%,0.22%,PROSPER,(n=5804),3.2,年,0.0%,0.0%,0.0%,0.0%,1.1%,1.2%,临床研究中普伐他汀（美百乐镇）的安全性,联合用药安全性,在大规模临床试验中，普伐他汀,（美百乐镇）,与下列药品合用时未见明显相互作用：,ACE-I -,受体阻滞剂,利尿剂 硝酸甘油,洋地黄类 钙拮抗剂,阿斯匹林 雌激素,小 结,他汀的肝，肌毒性总体发生率低,与他汀剂量相关,不同他汀对肝，肌肉副作用有差异,（共用药）,关注亚洲人,他汀,肝，肌毒性的发生率较高,关注轻中度肌毒性的发生率较高,尽量选择临床研究中已经证实的安全配伍,其实在好医生的眼里，没有,”,毒”药,;,正如武功高手，,不需名贵宝剑，摘花飞叶即可伤敌，关键看如何运用。,谢谢！,E-mail:,