9基因与疾病.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第 九 章,基因与疾病,Genes and Deseasis,基因（gene）,从遗传学角度看,基因代表一个遗传的基本功能单位;从分子生物学角度讲,基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列。,基因变异致病类型,内源基因的变异:,基因结构异常,基因表达异常,外源基因的入侵,以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有的遗传病，都是,由于基因结构异常或基因表达异常所引起的,；有些疾病则是环境因素与遗传因素综合作用的结果，如吸烟引起肺癌。因此有基因病之称。根据这个概念，人类疾病大致分为以下三类：,基因病,1单基因病,在一个基因位点上存在缺陷.如镰刀红细胞贫血。,2多基因病：,涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等。,3获得性基因病：,这类疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变。如爱滋病、鼻咽癌等。,基因变异与疾病,第一节,（一）DNA的变异类型,错义突变,（missense mutation）,改变氨基酸的密码子。例如人血红蛋白链的基因中第6 位氨基酸的密码子由GAA变为GUA。,无义突变,（nonsense mutation）,编码氨基酸的密码子变成一个终止密码子。如UAU变为UAA,同义突变,（samesense mutation）,突变不影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，如CUU变为CUC,一、基因结构变异与疾病,移码突变,（frameshift mutation）,突变引起三联体密码阅读框发生改变，产生一种异常的多肽链,致死突变,（lethal mutation）,突变导致表型的变化，而且该基因是必需基因，,动态突变,（dynamic mutation）,又称三核苷酸重复序列多态性突变。,二、,基因表达异常与疾病,1癌基因表达异常与疾病的关系,癌基因的激活导致癌基因产物增多而致癌。,2抑癌基因的表达异常与疾病的关系,抑癌基因的失活、缺失导致抑癌基因的产物表达下降或缺失，则失去其抑制细胞生长的作用，可能使癌基因充分发挥作用而致癌。,3,人类HLA基因的表达异常疾病的关系,HLA-类抗原表达缺失或密度降低可引起肿瘤。HLA-类抗原的表达异常可引起某些器官特异性自身免疫病。某些免疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者的APC表面HLA-抗原表达可发生改变，如AIDS患者的单核细胞表面HLA-抗原表达减少。,4 酶基因的表达异常与新陈代谢的关系,癌基因(,oncogene),：,细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。,三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤,1,癌基因的定义,(一)癌基因的激活与肿瘤的发生,病毒癌基因,(virus oncogene,v-onc),存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。,病毒癌基因,调节和,启动转录,LTR,gag,pol,env,src,LTR,长末端,重复序列,癌基因,正常的病毒基因,产生病毒,核心蛋白,产生逆转录,酶和整合酶,产生病毒,外膜蛋白,产生,酪氨酸,激酶,*逆转录病毒基因组结构,细胞癌基因,细胞癌基因,(,cellular-oncogene,c-onc,),存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称,原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)。,细胞癌基因的特点,:,广泛存在于生物界中；,基因序列高度保守；,作用通过其产物蛋白质来体现；,被激活后，形成癌性的细胞转化基因。,细胞癌基因的分类及其产物,:,根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：,1.,src,家族 酪氨酸蛋白激酶,2.,ras,家族 P21,3.,myc,家族 核内DNA结合蛋白,4.,sis,家族 P28(类人血小板源生长因子),5.,myb,家族 核内转录因子,癌基因不表达表达,受控制不受控制,不致癌致癌,称癌基因激活（恶性激活）,（maligant activation）,机理如下：,2,癌基因的激活与肿瘤发生,（一）获得启动子与增强子,（二）基因易位,（三）原癌基因扩增,（四）点突变,出现新的表达产物,出现过量的正常表达产物,出现异常、截短的表达产物,癌基因活化的机制,癌基因被激活的结果：,抑癌基因,(,cancer suppressive gene,anti-oncogene,)：,抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。,1、抑癌基因的基本概念,（二）抑癌基因与肿瘤的发生,细胞杂交试验：,正常细胞,肿瘤细胞,非肿瘤型杂交细胞,杂交融合,肿瘤细胞1,肿瘤细胞2,杂交融合,非肿瘤型杂交细胞,正常细胞,失去某些基因,肿瘤细胞,2、常见的抑癌基因,（1）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）,G,0,G,1,期,Rb,蛋白,E-2F,S,期,E-2F,DNA,mRNA,DNA,3、抑癌基因的作用机制,P,Rb,蛋白,（2）P53蛋白基因卫士,P53,蛋白,解链酶,复制因子A,P21,蛋白,细胞停滞于G,1,期,细胞自杀,酸性区,核心区,碱性区,P53,蛋白,DNA,损伤,P21,基因,P53,蛋白,抑 制,P53,蛋白,成功修复,修复失败,AT(毛细血管扩散失调症),（三）DNA修复基因异常与癌症的发生,修复能力的降低,DNA对损伤高度敏感,肿瘤发病率大大提高,XP(着色性干皮病),四、外源基因的入侵与疾病,DNA肿瘤病毒,含癌基因(绝大多数),属立早基因,转化型逆转录病毒,编码的蛋白主要参与细胞分裂信号传递和细胞生长周期的调控,朊病毒,在人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病,含有癌基因,是一种蛋白质感染颗粒，不含核酸,五、线粒体DNA突变与疾病的关系,线粒体DNA突变引起的遗传病，可累及脑、心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官和组织；并且线粒体DNA的突变可随时间而积累，导致衰老及老年退化性疾病的发生，,如Alzheimer病或帕金森病。,六、动态突变相关的疾病,静态突变：,单个碱基的转换或颠换而引起的点突变，保持相对稳定的突变频率,动态突变：,脱氧核糖核苷酸串联重复序列的拷贝数的增加所导致的，随着世代的传递而呈现递加效应，如脆性X综合征的FMR-1基因5,不翻译区有一个不稳定的（CGG）n重复序列，正常人其拷贝数为660，而病人可高达60 200。,基因变异导致的常见疾病,第 二 节,一、遗传性疾病,二、肿瘤,三、心血管疾病,四、神经系统疾病,五、病原微生物感染导致的疾病,由于基因突变所引起的疾病。,蛋白质分子结构或合成量的异常，直接引起机体功能障碍。,（一）单基因遗传病,由单基因变异导致的遗传病。,如-地贫是因珠蛋白链的合成明显减少或完全不能合成所致。,珠蛋白基因的突变型约有100余种，主要由于点突变或移码突变所致。,一、遗传性疾病,突变对基因表达的影响,转录水平降低,RNA剪接异常,翻译缺陷,RNA修饰缺陷,生成不稳定的珠蛋白,基因缺失引起的地贫,1转录水平降低,突变主要集中在基因的调控序列。,2RNA剪接异常,（1）点突变发生于剪接点上：使剪接点失活，突变有112种,（2）点突变发生于共有序列上：激活内含子或外显子中的隐蔽剪接位点，突变有11种,（3）在内含子中发生碱基取代，形成新的裂解信号，突变有5种,（4）编码区单碱基突变，使邻近裂解信号活化，,突变对基因表达的影响,3翻译缺陷,又可分为3种类型：,（1）无义突变 由于编码区的单碱基突变形成终止密码（TAG，TGA或TAA,（2）移码突变 由于外显子中插入或缺失1、2、4或7个核苷酸所致。有27种突变。,（3）起始密码突变 如ATGAGG。,4RNA修饰缺陷,AATAAA序列发生突变时，可引起-地贫，已知5种；转录起始位点的突变，可引起-地贫。,5生成不稳定的珠蛋白,6基因缺失引起的地贫,原发型糖尿病：,胰岛素依赖性糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus,IDDM）,非胰岛素依赖性糖尿病（non insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM）。,由于多基因变异导致的遗传病,（二）多基因遗传病,NIDDM受累基因：,胰岛素基因,胰岛素受体基因,葡萄糖激酶基因,线粒体tRNA基因,1胰岛素基因,胰岛素基因共有5个位点的改变可导致糖尿病。,2胰岛素受体基因,胰岛素受体,2,2,与胰岛素特异性结合,具有酪氨酸蛋白激酶活性,胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生不同形式的突变,3葡萄糖激酶基因,在少年起病成年型（maturity onset of diabetes in young，MODY）病人发病的分子机制是由葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）基因的改变以及该酶的活性下降引起。,GCK基因突变大多数为错义突变,，常致GCK分子氨基酸顺序的改变，从而降低酶的催化活性，,4糖原合酶基因,突变可引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴有高血压和明显的家族遗传倾向。,5线粒体tRNA基因,如NIDDM伴耳聋，本病的基因突变有三大特点：,mtDNA的3243位点A-G点突变是线粒体tRNA,Leu,基因的致糖尿病基因；,已在种族内及种族间NIDDM者中反复发现此类突变；,此位点突变导致出现限制性内切酶ApaI、Hae等酶切位点,二、肿瘤,癌基因,抑癌基因,肿瘤,激活,丢失或失活,（一）癌基因激活与肿瘤的发生,1,ras,基因变异与肿瘤发生,ras,基因,K-ras,N-ras,H-ras,P21,激活跨膜受体传递,激活蛋白激酶,降低自身内源性GTP酶的活性,降低了它们与GTP酶活化蛋白的结合能力,Ras蛋白与GTP的持续结合并促进细胞的生长,突变,2,myc,基因变异与肿瘤发生,myc,基因,易位,(8号染色体,),与14号染色体的免疫球蛋白重链基因融合而被活化,（二）抑癌基因失活与肿瘤发生,p16基因,p16,调控细胞周期,抑制肿瘤细胞生长,与细胞周期素D（cyclinD）竞争性地与CDK4结合，能特异地抑制CDK4的活性,RB+E-2F,RB-E-2F,RB-p+E-2F,CDK4,(+),(-),G1,S,(+),细胞生长,复制与分裂,（三）肿瘤发生中的多基因协同作用,细胞癌变是多步骤、多重影响的复杂过程，在肿瘤发生发展的各阶段，至少,需要两个或更多个不同的癌相关基因的异常激活或失活,，才有可能引起细胞的癌变。,这种基因之间协同效应的产生并非是两种癌基因之间的随机组合，而是符合一定的规律。,核内癌基因产物最易与胞浆癌基因产物发生协同作用。,核内癌蛋白可以使细胞永生。胞浆癌蛋白改变细胞的形态，降低细胞对生长因子和贴壁的要求，但不能使细胞永生。,在肿瘤的发生、发展过程中,癌基因激活和抑癌基因的失活必须是同时存在,。,1.原发性高血压,：,2.动脉粥样硬化：,3.心肌肥厚：,（三）心血管疾病,与基因的变异相关心血管疾病,4.,肥厚性心肌病,与原发性高血压有关的基因,：,1肾素血管紧张素系统,：,ACE活性与基因型的关系,：,DDDIII,ACE活性升高,，,血管紧张素含量增加,易患高血压心肌肥厚,血管紧张素原 突变与高血压的关系,：,TT型TM型MM型,易患高血压,血管紧张素水平升高,易患心肌肥厚和心肌梗塞,2心钠素基因家族,：,ANP,BNP,CNP,I-2 Hpa酶切位点突变,易发高血压,E-2 Sca酶切位点突变,易患盐敏性高血压,NPRA,NPRB,NPRC,利钠、利尿和血管舒张,GC,GC,-55位核苷酸变异,CC,AC,AA,ANP水平最高血压最高,3内皮素系统,：,ET-1,ET-2,ET-3,C19BT突变型,体重过重性高血压,A985G突变型,与高血压严重度紧密相关,4一氧化氮合成酶和激肽释放酶的基因,：,NOS,E-7G298T变异体,与高血压相关,四、神经系统疾病,导致早发性AD发病的基因,：,（一）淀粉样前体蛋白（APP）基因,APP,可溶性A,正常,易于沉淀的A,异常,导致神经元的退行性病变,APP基因共有6种错义突变,（二）早老素基因（presenilin gene，PS基因）,PS基因,错义突变,早发AD,剪切位点突变,E-9,E8,E3错误剪接,大多数AD的病因为PS基因的突变,（三）载脂蛋白E（ApoE）基因,ApoE4,是散发AD与晚发FAD重要的危险因子,ApoE4-A,A沉淀,A,五、病原微生物感染导致的疾病,（一）乙型肝炎病毒与疾病,基因组结构,致病机制：,HBV,感染,肝细胞,HBsAg,HBsAb,复合物,沉着于血管壁及关节腔,引起发热、皮疹和关节痛,产生抗肝细胞膜自身抗体,形成免疫复合物,肝细胞损伤,NK,T,（二）HIV和艾滋病,HIV的基因组结构,HIV,env基因,p160,gp120,gp41,gag-pol基因,p51,p66,gag基因,p18基质蛋白,p24衣壳蛋白,p7核衣壳蛋白,CD4,结合,诱导CD4,CTL,导致细胞融合,HIV可通过多种机制诱导CD4,T细胞凋亡,CD8,CTL也可针对HIV感染细胞产生应答和胞毒效应,（三）亚病毒感染因子朊病毒与疾病,1朊病毒的结构和PrP基因,PrP,PrP,C,3335,(正常脑组织),完全水解,蛋白酶K,PrP,Sc,3335,(感染动物脑组织),蛋白酶K,PrP2730,2朊病毒的复制,模板依赖形式（template-directed model）,PrP,C,PrP*-,蛋白X,PrP,Sc,/PrP*-蛋白X,(PrP,Sc,),2,+,蛋白X,蛋白X,PrP,Sc,3朊病毒病,传染型,指朊病毒在人群中水平传播，如库鲁病,遗传型,CJD（Creuzfeldt-Jacob disease，传染性病毒痴呆病或克-雅病）,FFI（fatal familial insomnia，致死性家族性失眠症）,GSS（Gerstmann-Straussler syndrome，吉斯特曼-斯召斯列综合征）,散发型,包括大多数CJD和部分GSS，与体细胞突变或朊病毒蛋白（prion protein，PrP）的自发性构象改变有关,