第四十一章-抗结核药药理.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药 理 学,第四十一章,抗结核病药与抗麻风病药,第一节 抗结核病药,结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可累及全身各个器官和组织，如肺、肾、脑及其他结核感染，其中以肺结核最多见。由于对多种药物具耐药性致病菌的出现及AIDS全球流行。结核分枝杆菌、鸟-胞内分枝杆菌引起的感染明显增加。分枝杆菌感染的治疗显得更为重要和迫切。,抗结核病药分类,抗结核病药(antituberculosis agents)常用于临床的可分为两大类:第一线药物:疗效高，不良反应少，患者较易接受。它们包括:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺。大多数结核病人用一线药物可以治愈。第二线药物:如对氨基水杨酸、乙硫异烟胺等，抗菌作用弱或毒性较大，主要用于对第一线抗结核药产生耐药性时的替换治疗。,【药动学】,口服吸收快而完全，12h后血药浓度达高峰。吸收后广泛分布于各种体液及细胞内，脑脊液中药物浓度与血浆中相似，容易渗入纤维化或干酪化的结核病灶中。药物经较长时间积累，可使病变组织中含量高于抑菌所需的量。,【药动学】,异烟肼大部分在肝中代谢为乙酰化异烟肼和异烟酸等，代谢物及小量原形药最终由肾排泄。异烟肼乙酰化的速率受患者遗传因素的影响随人种及个体而有所不同，分为快代谢型和慢代谢型，中国人中快代谢型者占50%，而慢代谢型者占26%，白种人中慢代谢型占50%60%。,【药动学】,慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟肼血药浓度较高，尿中游离异烟肼亦较多，t 1/2约25h。而快代谢型者 t 1/2约70min。由于异烟肼相对毒性较低，对快代谢型者给予足量药物达到的治疗效果与慢代谢型者相等。肝功能不全者血浆药物 可延长。,异烟肼抗菌机制,异烟肼是前体药，被分枝杆菌的过氧化氢-过氧化酶激活，成为活性型异烟肼。活性型异烟肼通过共价键与细胞的-酮脂酰载体蛋白合成酶形成复合体，抑制细菌分枝杆菌酸的合成。分枝菌酸为分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。只存在于分枝杆菌中，故异烟肼对结核杆菌具高度选择性，而对其他细菌无作用。,【临床应用】,除作为预防用药可单独使用外，对治疗各种类型结核病均与其他第一线药物联合应用。,【不良反应】,发生的原理系由于异烟肼与维生素B6结构相似，能竞争同一酶系或两者相结合从尿排泄增多，导致维生素B6缺乏。预防性地给予维生素B6不仅可以防止此种反应，而且可以大大减少其他神经系统副作用如兴奋、精神失常、或惊厥等的发生。,利福平,利福平 rifampicin(甲哌力复霉素rifampin),为利福霉素的半合成衍生物、是桔红色结晶粉末。和异烟肼一样，都是目前治疗结核病最有效的药物。,【药动学】,口服吸收迅速而完全，24h血药浓度达峰值，吸收后广泛分布于全身，包括脑脊液，并可渗入细胞内，结核空洞，痰液及胎儿体内。主要经肝代谢为脱乙酰基的利福平，此种代谢物仍保留全部抗菌活性。重复口服利福平可诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢。主要从胆汁排泄可形成肝肠循环。30%从尿中排泄，60%65%经粪排泄。,【抗菌作用】,为广谱抗生素。对结核杆菌、麻风杆菌、大多数革兰氏阳性细菌，特别是金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌均有强大抗菌作用。对某些革兰氏阴性细菌亦有抑菌作用。其易透入细胞内，对静止期、繁殖期结核杆菌均有作用，为杀菌剂。其抗结核作用与异烟肼相近，而较链霉素强。在体外，利福平能增强链霉素及异烟肼的抗结核杆菌活性。,【作用机制及耐药性】,利福平与敏感细菌的DNA依赖性RNA多聚酶的-亚单位结合，抑制细菌的RNA合成起始阶段。阻断mRNA的合成.,单用利福平结核杆菌很易产生耐药性，故需与其它药合用，既可增强疗效，又可延缓耐药性产生。利福平与其他抗结核药无交叉耐药性。,【临床应用】,主要与其他抗结核病药合用，治疗各种结核病。,亦可用于预防脑膜炎双球菌病及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎。,还用于治疗麻风病及用于耐药性金葡菌感染。,【不良反应】,不良反应虽多，但其发生率并不高，很少因之中断治疗。较常见的为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道刺激症状。少数病人可见肝毒性而出现黄疸，在慢性肝病患者、酒精成瘾者、或与肝毒性药物如异烟肼合用易致严重肝损害。过敏反应如皮疹、药热等。流感样综合征常见于大剂量间断给药(每周2次以下)或每日剂量超过1.2g时，因此应避免此种给药方式.,【不良反应】,利福平为肝药酶诱导剂，可提高其他药物的代谢，如与抗凝血药、避孕药、地高辛、普萘洛尔、酮康唑、维拉帕米、氟康唑、磺酰脲、皮质激素等合用，可使它们的t,1/2,缩短，药效明显减弱。孕妇及肝功能不良者慎用。,【抗菌作用及应用】,对各型结核杆菌具高度抗菌作用，对大多数耐异烟肼和链霉素的结核杆菌仍具抗菌活性。单用也可产生耐药性，但较缓慢。,现认为,乙胺丁醇是分枝杆菌菌体内的阿拉伯糖基转移酶抑制剂,此酶与细菌细胞壁合成有关.具有杀菌作用.此外,由于乙胺丁醇破坏了细菌细胞壁的屏障功能,尚可增强亲脂性抗结核药如利福平等的抗菌作用.与利福平、异烟肼等合用。治疗各种类型的结核病。,由于毒性低，病人容易接受，基本上取代了对氨基水杨酸。,【不良反应】,一般不良反应很少。最重要的副作用为视神经炎，表现为视力下降，视野缩小，红绿色盲，为剂量依赖性及可逆性改变。及早发现、停药后即可恢复正常。此外，还可发生外周神经炎，降低肾分泌尿酸能力，出现血中尿酸盐浓度升高等。,链霉素 streptomycin,是第一个用于临床的抗结核病药，体外杀菌，但在体内为抑菌作用。对快速繁殖菌有效，药物极性高，不易穿透血-脑脊液屏障和细胞膜，故作用较异烟肼，利福平弱。单用可迅速产生耐药性，再加上本身毒性较大，需与其他药物合用，既避免产生耐药性，又提高疗效。一般联合应用三种药物(其中之一为链霉素)治疗最严重的结核病如播散性结核及结核性脑膜炎。,吡嗪酰胺,口服迅速吸收，广泛分布于全身，主要由肝脏代谢并经肾脏排泄，t1/2为811h在抗结核治疗方案中，吡嗪酰胺已成为多种药物短期(6个月)联合治疗结核病的重要药物。其对细胞内残余菌有效，防止停药后复发。过去多采用高剂量、长疗程用药，不良反应多，主要为肝损害，其他还可见高尿酸血症、关节痛、厌食、恶心、呕吐、排尿困难、不适、发热等。,肝功不良者禁用。,二、其他抗结核病药,乙硫异烟胺 ethionamide,为异烟酸衍生物，化学结构与作用机制均与异烟肼类似，但抗菌活性较低。某些对异烟肼、链霉素和对氨基水杨酸耐药的菌株仍可对本品敏感。口服吸收好，体内分布广，脑脊液中可达有效浓度。不良反应较多，主要有胃肠遁反应，周围神经炎及肝损害，偶见精神障碍。为二线抗结核药，只有在一线药物无效或有禁忌证时，才可与其他药物合并应用。,对氨基水杨酸,其钠盐和钙盐口服吸收快而完全，体内分布广，但不易透入脑脊液及细胞内。主要由肝脏代谢，原形药及乙酰化代谢产物随尿液快速排泄，t1/2约1h。,不良反应较多，发生率为10%30%，主要为胃肠道反应，如厌食、恶心、呕吐、腹痛及腹泻，病人依从性差。其次为皮疹、发热、关节痛等过敏反应。也可见白细胞减少、血小板减少症，偶见溶血性贫血。属二线药物，其重要性已大大降低。,三、抗结核病药的应用原则,1早期用药 早期病灶部位血液循环无明显障碍、有利于药物渗入病灶内、达到高浓度。病变初期结核菌生长旺盛，处于繁殖期，对药物敏感，疗效较好。,2联合用药 联合用药目的在于提高治愈率、降低复发率、降低毒性、防止耐药性发生。,3足量、规律和全程用药（2HRZ/4HR）,