晚期NSCLC治疗新进展.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2011,晚期,NSCLC,治疗新进展,2011,晚期,NSCLC,治疗进展解答了哪些问题,一线治疗：化疗还是,EGFR-TKI,？,维持治疗：,吉非替尼维持治疗有无,OS,获益？,二线治疗：,索拉非尼联合化疗的疗效如何？,新药研发,nab-,紫杉醇,/,卡铂是否显著延长,PFS,和,OS,？,新的药物探索？,INNOVATIONS,研究设计,主要终点：PFS,(,预期两组的,PFS,相似,),次要终点：,RR,、,6周DCR,OS,EGFR突变型与野生型,亚组,患者的OS,和,PFS,初治,IIIB/IV,期,非鳞癌,ECOG PS 0-1,可接受顺铂治疗,化疗,*/,贝伐单抗,(PGB),厄洛替尼,/,贝伐单抗,(EB),R,PD,或不可,耐受的毒性,PD,或不可,耐受的毒性,Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504 Oral presentation.,GP:,顺铂：,80mg/m,2,d1 qd22,健择：,1.25g/m,2,d1+8 qd22,最多,6,周期,贝伐单抗：,15mg/kg d1 qd22,厄洛替尼：,150mg/d,基线特征,化疗,/B(n=113),EB(n=111),年龄,(,岁,),范围,59.9 35.7-83.0,62.5 39.5-84.6,性别：男性,(%),56,57,ECOG PS 0/1/2(%),47/50/4,43/55/2,吸烟状态：正,/,曾,/,曾轻度,/,不,(%),33/39/7/17,29/45/5/19,分期：,IIIB/IV(%),19/81,14/86,LDH,升高,(240 U/l)(%),30,29,组织学类型：腺癌,/,大细胞癌,/,未明确,(%),93/3/4,86/4/9,曾吸烟：随机前戒烟超过,1,月且不适曾轻度吸烟者,曾轻度吸烟：戒烟至少,15,年并且吸烟,10,包年,Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504 Oral presentation.,与厄洛替尼,/,贝伐单抗组相比，化疗,/,贝伐单抗组的,OS,有显著延长的趋势,Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504 Oral presentation.,化疗,/,贝伐单抗组的,RR,和,6,周,DCR,显著优于厄洛替尼,/,贝伐单抗组,化疗,/B(n=110),EB(n=108),RR(%),全组,37,13,EGFR,突变型亚组,25,25,EGFR,野生型亚组,41,8,6,周,DCR(%),全组,71,56,EGFR,突变型亚组,83,65,EGFR,野生型亚组,70,56,两组中各,3,例未开始接受研究的治疗,P0.0001,P=0.0267,Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504 Oral presentation.,对,EGFR,野生型患者，化疗,/,贝伐单抗组的,PFS,和,OS,显著优于厄洛替尼,/,贝伐单抗组,Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504 Oral presentation.,研究结论,(1),在未经选择的晚期非鳞癌,NSCLC,患者中，化疗联合贝伐单抗显著优于厄洛替尼,/,贝伐单抗,RR(P0.001),、,PFS(P0.001),、,OS(P=0.0691),化疗联合贝伐单抗获得的,PFS(7.7,个月,),、,OS(16.1,个月、,1,年生存率,60%),数据好于厄洛替尼联合贝伐单抗,(PFS,：,3.5,个月、,OS,：,12.6,个月、,1,年生存率：,54%),在,EGFR,野生型患者中，,化疗联合贝伐单抗组的,PFS(p=0.001),和,OS(p=0.03),显著优于厄洛替尼联合贝伐单抗组,在,EGFR,突变型患者中，厄洛替尼联合贝伐单抗组的,PFS,与化疗联合贝伐单抗组相似,(p=0.87),，,OS,有更好的趋势,(p=0.057),Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504 Oral presentation.,研究结论,(2),由于,EGFR,突变患者数少，因此在得到进一步结论时应谨慎,贝伐单抗联合厄洛替尼后似乎减轻了,EGFR-TKI,在,EGFR,突变患者中的疗效，总生存期有改善趋势，但这很可能是疾病进展后的后续治疗的效果,治疗相关死亡率分别为,6%,和,5%,消化道穿孔、肺栓塞、肺出血、脓毒症、心源性猝死,两组均有,56%,的患者接受后续姑息性全身治疗，其中化疗联合贝伐单抗组与厄洛替尼联合贝伐单抗组分别有,44%,和,54%,的患者接受化疗,这项研究不支持,EGFR-TKI,与抗,VEGF,药物的联合应用,Thomas M,et al.2011 ASCO Abstract#7504 Oral presentation.,基线特征,中期分析,(2010,年,8,月,2,日,),厄洛替尼,(n=77),化疗,(n=76),年龄,(,岁,),范围,64 24-82,64 29-82,性别：男性,(%),32,21,ECOG PS 0/1/2(%),30/57/13,34/54/12,吸烟状态：正,/,曾,/,不,(%),4/2870,13/13/74,EGFR,突变：外显子,19,缺失,/L858,突变,(%),64/36,63/37,更新分析,(2011,年,1,月,26,日,),厄洛替尼,(n=86),化疗,(n=87),年龄,(,岁,),范围,65 24-82,65 29-82,性别：男性,(%),33,22,ECOG PS 0/1/2(%),31/55/14,34/52/14,吸烟状态：正,/,曾,/,不,(%),8/26/66,14/14/72,EGFR,突变：外显子,19,缺失,/L858,突变,(%),66/34,67/33,Rosell R,et al.2011 ASCO Abstract#7503 Oral presentation.,PFS,的亚组分析,厄洛替尼更好,HR,化疗更好,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.1,1.5,2.0,4.0,全组,65,岁,65,岁,男性,女性,PS 0,PS 1,PS 2,正吸烟,曾吸烟,不吸烟,外显子,19,缺失,L858R,突变,0.37(0.25-0.54),0.44(0.25-0.76),0.28(0.16-0.51),0.37(0.17-0.84),0.35(0.22-0.55),0.26(0.12-0.59),0.37(0.22-0.62),0.48(0.15-1.48),0.56(0.15-2.15),1.05(0.40-2.74),0.24(0.15-0.39),0.30(0.18-0.50),0.55(0.29-1.02),173,85,88,47,126,57,90,24,19,34,120,115,58,HR(95%CI),n,Rosell R,et al.2011 ASCO Abstract#7503 Oral presentation.,两组的,OS(,中期分析，,ITT),无差异,化疗组中,59,例患者发生,PFS,事件，其中,51,例接受二线治疗,(,接受,EGFR-TKI,治疗的有,49,例,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,27,30,33,39,时间,(,月,),OS,概率,厄洛替尼,(n=77),化疗,(n=76),HR=0.80(0.47-1.37),Log-rank p=0.4170,36,24,Rosell R,et al.2011 ASCO Abstract#7503 Oral presentation.,NEJ 002,研究设计,IIIB/IV,期,EGFR,敏感性突变,既往未化疗,ECOG PS 0-1,20-75,岁,吉非替尼,250mg/d,(n=114),卡铂,/,紫杉醇,(n=114),R,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,、缓解率,副反应、,QOL,随机入组均衡：,中心、性别、分期,Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract#7519.,PFS(2009 vs.2011),2009,吉非替尼,卡铂,/,紫杉醇,中位,PFS(,月,),10.8,5.4,1,年,PFS(%),42.1,3.2,2011,吉非替尼,卡铂,/,紫杉醇,中位,PFS(,月,),10.8,5.4,1,年,PFS(%),43.8,4.2,HR=0.296;P0.001,95%CI=0.215-0.408,HR=0.322;P0.001,95%CI=0.236-0.438,Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract#7519.,更新后的,OS(2009 vs.2011),显示两组仍无差异,2009,吉非替尼,卡铂,/,紫杉醇,中位,OS(,月,),30.5,23.6,1,年,OS(%),84.7,86.4,2,年,OS(%),61.4,46.7,2011,吉非替尼,卡铂,/,紫杉醇,中位,OS(,月,),27.7,26.6,1,年,OS(%),85.0,86.8,2,年,OS(%),57.9,53.7,HR=0.798;P=0.307,95%CI=0.517-1.232,HR=0.887;P=0.483,95%CI=0.634-1.241,Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract#7519.,NEJ002,：整个治疗过程中的方案,一线化疗组后续接受,TKI,的比例显著高于一线,TKI,组后续接受化疗的比例,吉非替尼,卡铂,/,紫杉醇,EGFR-TKI,100%,98.2%,吉非替尼,100%,98.2%,厄洛替尼,27.2%,28.9%,BIBW2992,0,1.8%,化疗,64.9%,100%,含铂,64.9%,100%,卡铂,/,紫杉醇,50.0%,100%,力比泰,28.9%,15.8%,多西他赛,24.6%,19.3%,其他,23.7%,22.8%,从,EGFR-TKI,用于一线治疗的临床研究中我们得到什么？来自,ASCO,会议,Rebecca,Heist,教授的评论,应根据,EGFR,突变状态，而不是患者的临床特征来选择使用,EGFR-TKI,对于,EGFR,突变患者，先用化疗还是先用,TKI,目前仍不明确,对于,EGFR,突变的患者，,EGFR-TKI,用于后续治疗亦可获益,一线,14m,二线,13m,P=0.62,一线,28m,二线,27m,P=0.67,Rosell,et al.N Engl J Med 2009;361(3):958-67.,基线特征,(ITT),随机因素,吉非替尼,(n=148),安慰剂,(n=148),年龄,65,岁,(%),87.2,87.9,中位年龄,范围,(,岁,),54 31-79,54 20-75,性别,：,女性,(%),43.9,37.8,亚裔,(%),100,100,WHO PS,：,0/1/2(%),46.6/51.4/2.0,48.6/48.6/2.7,吸烟状态,：是,/,否,(%),46.6/53.4,45.3/54.7,组织学,：腺癌,/,鳞癌,(%),70.9/18.2,70.3/20.3,疾病分期：,IIIB/IV(%),28.4/71.6,21.6/77.7,一线含紫杉类化疗,(%),40.5,44.6,一线治疗疗效,(CR/PR,SD)(%),39.2/60.8,34.5/65.5,Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA 7511.,PFS(ITT),HR,(95%CI)=,0.42,(0.33,0.55);p0.0001,吉非替尼,(n=148),安慰剂,(n=148),中位,PFS,月,6-,个月,PFS,%,12-,个月,PFS,%,4.847.333.2,2.615.02.9,0,16,40,56,72,96,112,PFS,概率,(%),0,10,40,60,80,100,20,30,50,70,90,8,24,32,48,64,80,88,104,自随机时间,(,周,),Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA 7511.,吉非替尼维持治疗未能显著延长,OS,(ITT),0,16,40,56,72,96,112,总生存,(%),0,10,40,60,80,100,20,30,50,70,90,8,24,32,48,64,80,88,104,120,128,时间,(,周,),HR(95%CI)=,0.8,4(0.62,1.14);p=0.2608,吉非替尼,(n=148),安慰剂,(n=148),中位,OS,月,6,个月生存率,%12,个月生存率,%,18.782.268.8,16.984.966.0,Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA 7511.,EGFR,突变状态与无进展生存期,0,20,40,60,80,100,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,PFS(%),时间,(,周,),0,20,40,60,80,100,0,8,16,24,32,40,48,56,64,72,80,88,96,104,112,PFS(%),时间,(,周,),HR(95%CI)=,0.1,7(0.07,0.42),吉非替尼,(n=15),中位,PFS,16.6,个月,安慰剂,(n=15),中位,PFS,2.8,个月,EGFR,突变阳性,HR(95%CI)=,0.,86(0.48,1.51),吉非替尼,(n=25),中位,PFS,2.7,个月,安慰剂,(n=24),中位,PFS,1.5,个月,EGFR,突变阴性,Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA 7511.,研究结论,INFORM,研究是首个在亚裔晚期,NSCLC,患者中开展的维持治疗研究,研究达到主要终点，证明吉非替尼维持治疗晚期,NSCLC,患者较安慰剂显著延长无进展生存期,(PFS),ORR,及,DCR,结果与,PFS,结果一致,EGFR,突变阳性肿瘤中,PFS,、,ORR,与,DCR,的获益最大,两组总生存期无统计学显著性差异,吉非替尼维持治疗的耐受性良好,Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA 7511.,NCCTG N0626,研究设计,力比泰,+,索拉非尼,800 mg/d,q21d,N=49,力比泰,500 mg/m2 d1,q21d,N=51,R,非鳞癌,IIIB/IV,期,NSCLC,既往接受一线化疗,ECOG PS 0/1,主要终点,：,PFS,次要终点,OS,缓解率,不良反应,Molina J R,et al.2011 ASCO Abstract#7513.,基线特征,Molina J R,et al.2011 ASCO Abstract#7513.,力比泰,+,索拉非尼,(n=49),力比泰,(n=51),P,值,年龄,(,岁,),范围,62 43-79,62 49-83,0.37,性别：女性,/,男性,(%),42.9/57.1,54.9/45.1,0.24,ECOG PS,：,0/1(%),46.9/53.1,47.1/52.9,1.00,分期：,IIIB/IV(%),16.3/83.7,11.8/88.2,0.57,既往是否使用贝伐单抗：是,/,否,(%),42.9/57.1,58.8/41.2,0.16,研究结果,索拉非尼联合力比泰二线治疗与单用力比泰相比，未能显著延长晚期,NSCLC,患者的,PFS,和,OS,Molina J R,et al.2011 ASCO Abstract#7513.,nab-,紫杉醇,/,卡铂,vs.,紫杉醇,/,卡铂研究设计,IIIB/IV,期,NSCLC,既往未治疗,ECOG PS 0-1,足够器官功能,Nab-,紫杉醇,100mg/m,2,+,卡铂,AUC 6 q3w,紫杉醇,200mg/m,2,+,卡铂,AUC 6 q3w,R,主要终点：,ORR,次要终点：,PFS,OS,DCR,安全性,两组基线特征分布均衡,Socinski MA,et al.2011 ASCO Abstract#7551.,研究结果,nab-,紫杉醇,/,卡铂与紫杉醇,/,卡铂相比，,OS,无差异,Socinski MA,et al.2011 ASCO Abstract#7551.,研究结果,nab-,紫杉醇,/,卡铂与紫杉醇,/,卡铂相比，,PFS,无差异,Socinski MA,et al.2011 ASCO Abstract#7551.,研究结果及结论,研究结论：,与紫杉醇,/,卡铂相比，,nab-,紫杉醇,/,卡铂一线治疗可提高晚期,NSCLC,患者的,ORR,，但,不能显著延长,PFS,和,OS,Nab-P+,卡铂,C/P,P,OS(,月,),12.1,11.2,0.271,PFS(,月,),6.3,5.8,0.214,ORR(%),33,25,0.005,俄罗斯,/,乌克兰裔,34,26,亚太裔,35,27,北美,/,澳大利亚裔,25,20,Socinski MA,et al.2011 ASCO Abstract#7551.,卡铂/紫杉醇ASA404,研究设计,全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、,III,期研究,(N=1299),IIIB/IV,期,NSCLC,既往未化疗,ECOG PS 0-1,足够器官功能,ASA404 1800mg/m,2,+,卡铂,/,紫杉醇,(AC/P),q3w6,安慰剂,+,卡铂,/,紫杉醇,(PC/P)q3w6,R,主要终点：,OS,次要终点：,RR,PFS,分层因素：性别、组织学类型,中位年龄：,61,岁；男性：,62%,；,ECOG PS 0,：,40%,独立数据安全监测委员会中期分析发现研究无益而终止了研究,Lara P,et al.2011 ASCO Abstract#7502.,研究结果,ASA404+C/P,安慰剂,+C/P,中位,OS(,月,),13.4,12.7,HR=1.01;95%CI=0.85-1.19;P=0.535,在不同组织学类型与性别亚组中，,OS,均无差异,中位,PFS(,月,),5,5,HR=1.04;P=0.7,ORR(%),25,25,不良事件,4,级中性粒细胞减少,(%),27,19,输注部位疼痛,(%),10,0.5,Lara P,et al.2011 ASCO Abstract#7502.,研究结论,ASA404,联合,CP,尽管耐受性良好，但未能证明提高晚期,NSCLC,患者的疗效,Lara P,et al.2011 ASCO Abstract#7502.,其他药物的探索,靶点,药物,研究结果,Monoclonal antibody to IGF-1R,R1507,阴性,anti-angiogenic agent,Motesanib,阴性,1.Ramalingam,SS,et al.2011 ASCO Abstract#7527.,2.,Scagliotti G,et al.2011 ASCO Abstract#LBA 7512.,2011,晚期,NSCLC,进展带来的启示,一线治疗：化疗仍是基石,对未经选择的晚期,NSCLC,患者，一线治疗首选化疗,对,EGFR,突变的患者，一线治疗化疗和,EGFR-TKI,均可,维持治疗：,吉非替尼维持治疗不能取得,OS,获益，力比泰仍是维持治疗非鳞癌患者的优先选择,二线治疗：,索拉非尼联合力比泰与力比泰单药相比，未能显著延长晚期,NSCLC,的,PFS,和,OS,新药研发：道路艰难,与紫杉醇,/,卡铂相比，,nab-,紫杉醇,/,卡铂不能显著延长,PFS,和,OS,ASA 004,联合,CP,未能证明提高晚期,NSCLC,患者的疗效,谢 谢！,