药剂学包合技术.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 包合技术,一、概述,包合物（Inclusion compound）是一个分子被包藏在另一个分子空穴结构中而形成复合物。,包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一个非键型络合物。,药剂学包合技术专家讲座,第1页,含有包合作用外层分子称为主分子 (host molecule)，被包合到主分子空间中小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。,包合物类型:,管状包合物：,是由一个分子组成管状或筒形空洞骨架，另一个分子填充其中而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。,药剂学包合技术专家讲座,第2页,层状包合物,一些表面活性剂能形成层状胶团，当药品进入胶团时就组成了层状包合物。,比如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。,药剂学包合技术专家讲座,第3页,笼状包合物,是客分子进入由几个主分子组成笼状晶格中而成包合物。,其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物形成主要取决于主分子和客分子大小,。,药剂学包合技术专家讲座,第4页,单分子包合物：,单分子包合物由单一主分子和单一客分子形成包合物。比如环糊精（C D）惯用为单一主分子，它含有管状空洞。,分子筛包合物或高分子包合物：,这类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物,。,药剂学包合技术专家讲座,第5页,二、包合材料,（一）,环糊精,环糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉经酶解环合后得到由612个葡萄糖分子连接而成环状低聚糖化合物。,常见环糊精是有6（或7、8）个葡萄糖分子经过-1，4苷键连接而成，分别称为-CD、-CD、-CD。,药剂学包合技术专家讲座,第6页,-CD环状构型,药剂学包合技术专家讲座,第7页,CD,分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空环筒状，分子中伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH）位于宽边处。,环筒外面是亲水性表面，内部则是一个含有一定尺寸手性疏水管腔，能够依据空腔大小进行分子识别。,CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与一些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在不一样溶剂中溶解度不一样而进行分离。,药剂学包合技术专家讲座,第8页,环糊精包封药品立体结构,伯羟基,仲羟基,药剂学包合技术专家讲座,第9页,-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v），其水溶性比没有环合低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：,-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差；,-CD仲羟基形成份子内氢键，使其与周围水分子形成氢键可能性下降，故水溶性差。,经过对-CD分子进行化学结构修饰，,破坏-CD晶格结构（使晶体变成易溶于水无定形结构）；,降低仲羟基数目（如进行取代反应等），能够大大提升-CD水溶性（比如-CD衍生物水溶性较大）。,药剂学包合技术专家讲座,第10页,各种环糊精普通性质,药剂学包合技术专家讲座,第11页,-CD在不一样温度水中溶解度,温度（）,20,40,60,80,100,溶解度,（g/L）,18,37,80,183,256,药剂学包合技术专家讲座,第12页,（二）环糊精衍生物,因为在-CD 圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子内（或分子间）氢键阻止水分子水化，使-CD水溶性较小。,假如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到-CD分子中与羟基进行烷基化反应（比如形成羟丙基-CD），能够破坏分子内氢键形成，使-CD理化性质尤其是水溶性发生显著改变。,药剂学包合技术专家讲座,第13页,-环糊精衍生物,药剂学包合技术专家讲座,第14页,衍生化反应类型,烷基化：如-CD与硫酸二甲酯（或溴甲烷）在40,O,C条件下生成甲基化衍生物：二甲基-CD或三甲基-CD；,羟烷基化：在碱性条件下，-CD 与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形、水溶性2-,羟丙基-CD,。,分支化支链-CD 衍生化：在异淀粉酶作用下，-CD 与麦芽糖作用可生成6-O-麦芽糖基-CD。,药剂学包合技术专家讲座,第15页,三、包合作用影响原因,（一）药品极性影响,（二）药品与环糊精百分比,（三）包合作用竞争性,药剂学包合技术专家讲座,第16页,（一）药品极性影响,在环糊精空洞内，非极性客分子更轻易与疏水性空洞相互作用，所以疏水性药品、非解离型药品易被包合。,药剂学包合技术专家讲座,第17页,（二）药品与环糊精百分比,包合物不但在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。,包合物以溶液态存在时，客分子在主分子空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也能够在晶格空隙中。,普通情况下，当主、客分子摩尔比为1:1时，会形成较稳定单分子化合物。,药剂学包合技术专家讲座,第18页,（三）、包合作用竞争性,包合物在水溶液中（或含有少许乙醇水溶液中）与客分子药品处于一个动态平衡状态：,CD+G CD,G,K,R,K,D,式中：,K,R,为结合速度常数，,K,D,为解离速度常数。,从式中可知：环糊精,CD,浓度越高，包合物,CDG,生成量越大，最终客分子,G几乎被完全,包合（到达饱和状态）。,在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合（或将原包合物中药品置换出来），影响包合效果。,药剂学包合技术专家讲座,第19页,四、惯用包合技术（方法）,饱和水溶液法,研磨法,超声波法,冷冻干燥法,喷雾干燥法,液-液或气-液法,（最惯用方法为前三者）,药剂学包合技术专家讲座,第20页,（1）饱和水溶液法,将环糊精饱和水溶液与药品或挥发油按一定百分比混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥，即得环糊精包合物。,制备条件：影响包合率主要原因有投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；客分子为油时，普通认为投料比为-CD:油=6:1时，包合效果比较理想;包合时间30分钟以上,。,药剂学包合技术专家讲座,第21页,（2）研磨法,环糊精中加入2-5倍量水研匀，加入客分子药品量，在研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥，即得包合物。在工业化大生产中，当前采取胶体磨研磨制备包合物。,药剂学包合技术专家讲座,第22页,（3）超声波法,将环糊精饱和水溶液中加入客分子药品，混合后用超声波处理，将析出沉淀溶剂洗涤、干燥，即得稳定包合物。,药剂学包合技术专家讲座,第23页,（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法,对受热干燥过程中易分解且易溶于水药品，能够采取冷冻干燥方法制备包合物。,喷雾干燥法适合用于遇热较稳定、难溶性或疏水性药品。,药剂学包合技术专家讲座,第24页,五、包合物验证方法,（一）X-射线衍射法,（二）,红外光谱法,（三）核磁共振谱法,（四）,荧光光谱法,（五）,圆二色谱法,（六）热分析法,（七）薄层色谱法,（八）紫外分光光度法,药剂学包合技术专家讲座,第25页,（一）X-射线衍射法,X-射线衍射法是一个判定晶体化合物惯用技术，各晶体物质在相同角度处含有不一样晶面间距，从而显示衍射峰。,比如，在萘普生（NAP）包合物判定中，机械混合物显示了萘普生和-CD衍射谱重合，而,包合物衍射峰极少、强度小且很宽，从而表明：该包合物是无定形状态，包合物已经形成（如图18-11所表示）。,药剂学包合技术专家讲座,第26页,图18-11,NAP及其-CD包合物等X-射线谱,1.NAP 2.-CD 3.机械混合物 4.包合物,药剂学包合技术专家讲座,第27页,（二）红外光谱法,红外光谱法是比较药品包合前后在红外区吸收特征，依据吸收峰改变情况（吸收峰降低、位移或消失），证实药品与环糊精产生包合作用，并可确定包合物结构。,能够分别做药品、环糊精、二者机械混合物和包合物红外吸收光谱并进行比较。该法主要用于含羰基药品包合物检测。,药剂学包合技术专家讲座,第28页,（三）核磁共振谱法,核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳原子化学位移大小，推断包合物形成。,可依据药品化学结构，有选择性地采取碳谱和氢谱。普通是：,对含有芳香环药品，可采取,1,HNMR；,对不含有芳香环药品可采取,13,CNMR。,药剂学包合技术专家讲座,第29页,（四）荧光光谱法,是比较药品与包合物荧光光谱，从荧光曲线、吸收峰强度和位置改变来判断是否形成包合物。,比如盐酸氯丙咪嗪与-CD和DM-CD包合物荧光光谱如图18-12所表示。,盐酸氯丙咪嗪与环糊精形成包合物后，在350nm附近荧光强度显著增加。,药剂学包合技术专家讲座,第30页,图18-12 CIP-CD体系荧光光谱,1.CIP 2.CIP+-CD 3.CIP+DM-CD,药剂学包合技术专家讲座,第31页,（四）圆二色谱法,平面偏振光经过光学活性物质时，将发生偏振光被吸收现象，造成左旋转圆偏振光和右旋转圆偏振光能量（即振幅）不一样，此现象称为圆二色性。因为左、右旋转圆偏振光振幅不一样，合成后偏振光为椭圆形轨迹。,对于圆二色性物质，可在不一样波长下，测定其椭圆率Q，并以Q为纵坐标，波长为横坐标作图，即可得到含有峰尖和峰谷曲线（称为cotton效应曲线）。,若某药品含有光学活性，可分别作药品与包合物（CD为对称性分子，无圆二色性）Cotton效应曲线（即圆二色谱图），从曲线形状即可判断包合形成是否。如维生素A酸溶于二甲亚砜后有显著圆二色性，而形成包合物后无圆二色性。,药剂学包合技术专家讲座,第32页,（六）热分析法,热分析法中包含差热分析法,（differential thermal analysis，DTA）,和差示扫描量热法（differential scarnning calorimetry，DSC）是判定是否形成了包合物惯用检测方法。,判定时测定客分子药品、环糊精、包合物、物理混合物各自DTA曲线，由DTA曲线上吸收峰及温差改变可显示包合物是否形成。,药剂学包合技术专家讲座,第33页,（七）薄层色谱法,选择适当溶剂系统，对药品和包合物在一样条件下进行展开，若药品与-CD完全形成包合物，则包合物将不含有纯药品展开斑点。,药剂学包合技术专家讲座,第34页,（八）紫外分光光度法,能够从两方面证实有没有包合物生成：,从吸收峰位置和高度来判断；,从紫外-可见吸收曲线有没有等吸收点来判断。,药剂学包合技术专家讲座,第35页,图18-15 对硝基酚-CD包合物紫,外吸收曲线(pH11,20),-CD浓度（ab）:,0,110,-4,510,-4,110,-3,510,-3,，110,-2,mol/L.,等吸收点,药剂学包合技术专家讲座,第36页,（九）溶出度法,溶出度法不但用于包合物生成，也能够证实或评价形成包合物增溶效果，其方法是经过绘制溶解度曲线进行判断。,经过测定药品在不一样浓度环糊精溶液中溶解度，绘制溶解度曲线。以药品浓度为纵坐标，环糊精浓度为横坐标作相溶解度图。从曲线上判断是否生成包合物。,药剂学包合技术专家讲座,第37页,