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<p>单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,“肝的化学”重点内容,肝的生物转化 概念、特点,、,反应类型,胆汁酸代谢,胆汁酸种类,胆汁酸的肠肝循环（概念、生理意义）,胆汁酸的生理功能,胆色素代谢,胆素原的肠肝循环,直接胆红素与间接胆红素的区别,溶血性、阻塞性、肝细胞性黄疸的区别,人体最大的腺体,1.双重血供与双重排泄构成特殊的肠肝循环,血供：门静脉与肝动脉，排泄：肝静脉与胆汁胆管,其中，门静脉通过肠道静脉与胆道物质吸收相通，肝脏起到肠道外来物质的首次过滤（首过）作用；胆汁胆管又与肠道再次相遇，将肝脏胆汁等排泄入肠道，后者有可能通过门静脉再次到肝脏。这种肠-门静脉-肝-胆管-肠的联通关系称为肠肝循环（entero-hepatic cycle）。,2.肝细胞内丰富的亚细胞结构和各种酶类为肝生物转化提供可能,线粒体，,能量代谢；,滑面内质网、高尔基体、溶酶体,，,合成、生物转化和分泌。,肝解剖结构特点,第一节 肝在物质代谢中的作用The Liver Roles in Metabolism,一、在糖代谢中的作用,二、在脂类代谢中的作用,三、在蛋白质代谢中的作用,四、在维生素代谢中的作用,五、在激素代谢中的作用,六、在外来物质代谢中的作用,一、肝在糖代谢中的作用,3在糖的转化中占主要作用。,1是糖异生的主要场所。,2通过糖原的合成与分解维持血糖,恒定。,肝脏损伤时血糖变动不稳,二、肝在脂类代谢中的作用,3.分解：,合成酮体,，脂肪酸-氧化活跃,1.消化吸收：,合成胆汁酸，帮助脂类、,脂溶性维生素消化吸收,2.合成：,脂肪酸，脂肪；胆固醇；磷脂,4.运输：,合成脂蛋白运输脂类,肝脏损伤时脂肪吸收不良,三、肝在蛋白质代谢中的作用,1.合成与分泌血浆蛋白质：,几乎所有血浆蛋白均来自肝，如清(白)蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原以及多种载脂蛋白和血浆部分球蛋白,2.维持血浆胶体渗透压,合成血浆清蛋白,3.清除血氨的主要器官：,氨在肝通过鸟氨酸循环合成尿素解氨毒,肝脏损伤时血氨增加、清球比下降和易出血等,四、肝在维生素代谢中的作用,1.维生素吸收,胆汁酸盐有利于脂溶性维生素吸收,2.维生素储存,是A、E、K和B12的主要储存场所，,含维生素A、K、B1、B2、B6、B12、,泛酸和叶酸最多的器官。,3.维生素运输和代谢,维生素D转化为25-羟维生素,D，合成维生素D结合蛋白。,4.维生素转化,其他维生素在肝中转变成辅酶的成分：,维生素PP NAD,+,、NADP,+,泛酸 辅酶A,维生素B,1,TPP,K是肝合成凝血因子不可缺少的物质,将胡萝卜素转变为为维生素A,肝脏损伤时会出现凝血障碍、低血钙和骨质疏松等,五、肝在激素代谢中的作用,激素发挥其调节作用后在肝脏中最后被转化、降解或失去活性的过程称为,激素的灭活,。多种激素主要在肝中灭活。,肝病严重时，由于激素的灭活功能降低，体内的雌激素、醛固酮、抗利尿激素等水平升高，可出现男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝掌体征。,第二节 肝的生物转化作用,Biotransformation in the Liver,一、生物转化的概念,二、生物转化的对象：非营养物质,五、生物转化的生理意义,四、生物转化反应的主要类型,六、生物转化的影响因素,三、生物转化反应的器官,一、生物转化与外来物质的概念,机体将一些,非营养物质,（外来物质，xenobiotics）,转变成容易排泄形式的作用,是机体处理非营养物质的过程。,人体内经常存在一些非营养物质（外来物质，xenobiotics，如药物、食物中成分等）,这些物质既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能，其中一些对人体有一定生物学效应或毒性作用，而且常常不容易排泄，机体在排出这些物质以前常将其进行各种代谢转变，使其容易排出体外。,非营养物 质,内源性,：,激素、神经递质、胺类、胆红素、胆,汁酸等,外源性,：,药物、食品添加剂、色素和毒物等,肝,主要器官；,肺、肾、小肠、皮肤次之。,二、生物转化的对象,三、生物转化反应的器官,四、生物转化反应的主要类型,第一相反应（phase I）：,增加水溶性,氧化(oxidation),还原(reduction),水解(hydrolysis),第二相反应（phase II）：,结合(conjugation),与葡糖醛酸、硫酸等极性物质结合,第三相反应（phase III）：,转运(transport),肾细胞滤膜上载体蛋白，ATP耗能,肝参与生物转化的酶类,酶 类 辅酶或结合物 细胞定位,第一相反应,氧化酶类,细胞色素P,450,NADPH、O,2,内质网,胺氧化酶 黄素辅酶 线粒体,脱氢酶类 NAD,+,线粒体或胞液,还原酶类,NADH或NADPH 内质网,水解酶类,胞液或内质网,第二相反应,转葡糖醛酸酶 UDPGA 内质网,转硫酸酶 PAPS 细胞液,谷胱甘肽转移酶 GSH 胞液与内质网,乙酰转移酶 乙酰辅酶A 细胞液,酰基转移酶 甘氨酸 线粒体,甲基转移酶 S-腺苷甲硫氨酸 胞液与线粒体,（一）氧化反应(oxidation reaction),1,加单氧酶系(monooxygenase)与细胞色素P450,催化反应可表示为：,RH+,O,2,+,NADPH+H,+,R,OH,+,NADP,+,+H,2,O,分子氧中一个氧原子参与使作用物氧化生成羟基或环氧化合物，另一个,氧原子,参与生成水,又称,混合功能氧化酶，微粒体依赖细胞色素P,450,加单氧酶系。,微粒体加单氧酶系组成,加单氧酶系催化许多脂溶性物质生成羟基或环氧化合物，是肝内最重要的氧化酶类。,使,药物、毒物等,增加水溶性利于排泄；,维生素D,3,类固醇激素,羟化,活化与合成,胆汁酸,微粒体加单氧酶系反应步骤,终点,起点,2、单胺氧化酶系,monoamine oxidase,MAO,在线粒体,含黄素蛋白,使胺类氧化脱氨基生成醛，醛再经胞液中脱氢酶氧化成酸：,RCH,2,NH,2,+O,2,+H,2,O,2,R,CHO,+NH,3,+H,2,O,R,CHO,+NAD+H,2,O R,COOH,+NADH,是腐败产物组胺、酪胺、色胺、尸胺、腐胺等在肠道、肝内的处理方式。,3、脱氢酶系dehydrogenase,肝内存在多种氧化乙醇的酶，主要是:,醇脱氢酶,（alcohol dehydrogenase，,ADH,）,醛脱氢酶,（aldehyde dehydrogenase，,ALDH,）,两种酶可转化多种非营养物质，ALDH氧化LDH产物乙醛。,醇脱氢酶与醛脱氢酶的酶促反应,醇脱氢酶 醛脱氢酶 氧化脱羧,CH,3,CH,2,OH CH,3,CHO CH,3,COOH CO,2,H,2,O,乙醇 乙醛 乙酸,饮酒（乙醇饮料、调味剂）的代谢：,大量饮酒(乙醇),醇脱氢酶氧化处理,诱导微粒体乙醇氧化系统,乙醛,（有毒）,进一步氧化解毒,微粒体乙醇氧化系统,ethan,ol dehydrogenase,ADH,微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system,MEOS,)在大量饮酒时活性可增加50%,100%，可代谢掉乙醇总量的50%。,乙醇诱导MEOS使得乙醇不能氧化产生ATP，同时还可增加肝脏对氧和NADPH的消耗,肝能量代谢,肝细胞损害。,醇脱氢酶,alcohol dehydrogenase,醇脱氢酶(,alcohol dehydrogenase,ADH),催化醇氧化成醛，后者再经醛脱氢酶催化生成酸，酸再通过结合反应等处理排出体外。,醛脱氢酶系,aldehyde dehydrogenase，ALDH,ALDH酶表达有+/+,+/,和,/,3种基因型，东方人三,基因型,的分布比例是45：10：45。无活性纯合子,/,型完全缺ALDH活性；杂合子,+/,型部分缺乏。饮入少量乙醇（0.1g/kg体重）,无活性纯合子血乙醛浓度明显升高（杂合子不明显）；当中等量乙醇饮入（0.8g/kg体重）,无活性纯合子、杂合子血乙醛浓度明显升高（纯合子不明显）,面部潮红、脉搏加快。,ALDH缺乏也能引起肝损害。,（二）还原反应(reduction reaction),主要是,醛、硝基还原酶类,(nitroreductase),和,偶氮还原酶,(azoreductase),，,催化硝基化合物与偶氮化合物从NADPH接受氢，还原成相应的胺类。,CCl,3,CHO,CCl,3,CH,2,OH,三氯乙醛,三氯乙醇,NO,2,NO,NHOH,NH,2,2H,H,2,O,硝基苯,亚硝基苯,羟氨苯,苯胺,2H,H,2,O,2H,H,2,O,（三）水解反应(hydrolysis reaction),可将脂类、酰胺类和糖苷类化合物水解，以减低或消除其生物活性。水解产物常常需要进一步反应才能排出体外。,乙酰水杨酸,水杨酸,乙酰水杨酸的水解反应,乙酰水杨酸,水杨酸,乙酸,（四）结合反应 conjugation reaction,凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素均可在肝内与葡糖醛酸、硫酸、谷胱苷肽、甘氨酸等物质发生结合反应，或进行酰基化和甲基化等反应，使其容易排泄，其中与葡糖醛酸结合最普遍。,生物转化的反应有连续性，即经过第一相反应后还要立即进行第二相反应。,结合反应种类,活性供体形式,转移酶名称,供体前体,葡萄糖醛酸,UDPGA,UGT,葡萄糖,硫酸,PAPS,ST,含硫氨酸,谷胱甘肽,GSH,GST,谷、半胱、甘,乙酰基,CH,3,CoA,AT,丙酮酸、脂肪酸、酮体等,甲基,SAM,MT,甲硫氨酸,甘氨酸,甘氨酸,甘氨酸,几种主要结合成分及其转移反应,1葡糖醛酸结合反应,部 位：,肝微粒体,被结合物：,酚、醇、胺、羧基化合物等,酶：,葡萄糖醛酸基转移酶(,UDP-,glucuronyl transferases，,UGT),活性供体：,UDPGA,反应产物：,葡糖醛酸结合物,葡萄糖醛酸结合反应,葡萄糖醛酸胆红素的生成与结构,2硫酸结合反应,部 位：,肝细胞液,被结合物：,酚、醇、芳香胺等化合物,酶：,转硫酸酶,（,sulfate transferase，ST）,活性供体：,PAPS,反应产物：,硫酸酯化合物,雌酮的硫酸结合反应,+,PAPS,+,PAP,雌 酮,转硫酸酶,硫酸雌酮,O,HO,HO,3,SO,O,3谷胱甘肽结合反应,部 位：,肝细胞液,被结合物：,卤代化合物、环氧化合物等,酶：,谷胱甘肽转移酶,glutathione S-transferase，GST,活性供体：,GSH,反应产物：,GSH结合物,黄曲霉素B,1,谷胱甘肽结合反应,GST,黄曲霉素B,1,谷胱甘肽 谷胱甘肽结合产物,4乙酰基结合反应,部 位：,肝细胞液,被结合物：,抗结核药物异烟肼、大部分,磺胺药等,酶：,乙酰转移酶,（,acetylase，AT）,活性供体：,乙酰辅酶A,反应产物：,乙酰化衍生物,异烟肼的乙酰基结合反应,辅酶A,CH,3,CCoA,O,乙酰辅酶A,N,OCNHNH,COCH,3,乙酰异烟肼,乙酰基转移酶,OCNHNH,2,异烟肼,N,5甲基化反应,部 位：,肝微粒体、细胞液,被结合物：,胺类、药物等,酶：,甲基转移酶（MT）,活性供体：,SAM,反应产物：,甲基化合物,尼克酰胺的甲基结合反应,6甘氨酸结合反应,部 位：,肝微粒体,被结合物：,含羧基化合物、游离胆汁酸等,酶：,酰基转移酶,活性供体：,乙酰辅酶A、甘氨酸,反应产物：,酰基结合在甘氨酸的羧基上,苯甲酸与甘氨酸的结合反应,苯甲酸,苯甲酰辅酶A,马尿酸,生物转化反应的特点,1连续性：,一种物质经过连续反应转化,2多样性：,一种物质可以多种方式转化,3解毒与致毒性：,多数解毒，少数致毒,生物转化的致毒性,有些物质经过生物转化的氧化反应从无毒转变成有毒物质，需进一步生物转化解毒：,多环芳烃,环氧化物,（致癌）,加单氧酶系,二氢二醇,衍生物,酚类,GA或H,2,SO,4,结合,谷胱甘肽,结合物,谷胱甘肽-S-环,氧化物转移酶,分子重排,水化酶,对体内的非营养物质进行转化，使其生物,学活性降低或消除(灭活作用),使有毒物质的毒性减低或消除(解毒作用）,使不易排泄的物质转变为容易排泄形式,目的是排除非营养物质。,五、生物转化的生理意义,六、影响生物转化作用的主要因素,1.年 龄：,儿童、老人比青壮年弱；,2.性 别：,少数情况女大于男；,3.疾 病：,肝功能破坏、肾疾病；,4.诱导物：,苯巴比妥等多种药物；,抑制物：,几种药物同时用可产生药物之,间对生物转化酶竞争性抑制；,5.食物、营养状态等体内外因素,第三节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acid,胆汁：,肝脏每天利用胆固醇作为原料合成,胆汁酸（0.40.6克/日），再合成胆汁,胆汁,肝胆汁：,金黄色或桔黄色，比重1.013，,正常人平均300700ml/d,胆囊胆汁：,暗褐或棕绿色，比重1.032,胆汁的主要成分是胆汁酸、胆红素、胆固醇等,bile,胆汁的主要成分是胆汁酸，约占固体总量的50%70%,。在胆汁中胆汁酸以胆汁酸钠盐或钾盐的形式存在。,胆汁酸,一、胆汁酸的化学,是,24碳的类固醇化合物,，肝利用胆固醇在微粒体经复杂的羟化、加氢、侧链氧化断链等反应形成。,成人每天合成胆汁酸0.40.6克（约胆固醇总量的一半）。,二、胆汁酸的分类,游离胆汁酸,胆酸,鹅脱氧胆酸,结合胆汁酸,甘氨胆酸,牛磺胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,甘氨鹅脱氧胆酸,初 级胆汁酸,（肝）,胆汁酸,次级胆汁酸,（肠道）,鹅脱氧胆酸,石胆酸,游离胆汁酸,成人胆汁中甘氨胆酸与牛磺胆酸的比例为3：1,free bile acid,conjugated,bile acid,primary,bile acid,secondary,bile acid,三、胆汁酸代谢,1胆汁酸合成,原料：,胆固醇,关键酶：,7-羟化酶,初级胆汁酸：,胆酸和鹅脱氧胆酸,甘氨胆酸的立体构象式,胆汁酸的羟基、羧基、磺酸基构成亲水面，烃核和甲基构成疏水面。,OH,OH,OH,COOH,次级胆汁酸：,肠道细菌作用下,7位脱氧,变成,胆酸脱氧胆酸,鹅脱氧胆酸石胆酸,可结合,次级胆汁酸的生成,结合胆汁酸的生成,结合胆汁酸：,24位结合甘氨酸或牛磺酸,2胆汁酸肠肝循环,肝胆汁酸,肠道,吸收入血,肝,肠道,肝循环。,人体每天,需要,胆汁酸,1632克,，每天,合成,仅0.40.6克，体内胆汁酸代谢池约,35克,，供需矛盾很大。每餐后胆汁酸肠肝循环24次，使发挥最大限度的乳化作用。,胆汁酸,肠肝循环,重吸收的次级、游离胆汁酸，在肝中可再结合成结合胆汁酸。,胆汁酸肠肝循环,四、胆汁酸的生理意义,1双极性分子，促进脂类,消化,吸收,2抑制胆固醇结石的形成,3动态调节胆固醇水平,胆汁酸对HMG-CoA还原酶和7-羟化酶都有负反馈抑制作用，调节胆固醇的来源与去路之间的平衡。,第四节 胆色素代谢与黄疸,Metabolism of Bile Pigments and Jaundice,胆色素概念,一、胆红素的来源与生成,二、胆红素在血中的运输,三、胆红素在肝内的结合,四、胆红素在肠道的转化,五、血清胆红素与黄疸,胆色素概念,(bile pigment),是体内铁卟啉化合物分解代谢的最终产物,胆红素,(bilirubin),胆绿素,(biliverdin),胆素原(,bilinogen，,尿胆素原、粪胆素原),胆素（,bilin，,尿胆素、粪胆素）,除胆素原无色外都有颜色而得名，正常情况下随胆汁排泄，赋予胆汁、粪便颜色。,一、胆红素的来源与生成,体内含铁卟啉化合物有：血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶等。正常成人每天大约生成250350mg胆红素，其中80%来自血红蛋白衰老产生。,血红蛋白,血红素,珠蛋白,网状内皮系统,血红素加氧酶,胆绿素,O,2,+,NADPH,CO+Fe,2+,+NADP,胆绿素还原酶,NADPH,NADP,胆红素,胆红素,的空间结构,胆红素的生成,游离胆红素,脂溶性，,有毒，,分子内有氢键,重氮试剂直接反应阳性,游离胆红素（free bilirubin）,未结合胆红素由于分子内有氢键，不能与重氮试剂直接反应，必须先加入酒精或尿素破坏氢键后才能生成紫红色偶氮化合物，即与重氮试剂反应间接阳性，所以又称为间接反应胆红素或间接胆红素。,二、胆红素在血中的运输,在血液中胆红素与清蛋白结合以,胆红素-清蛋白,形式运输，转运到肝脏中进一步被转变成为其他形式的胆色素。正常人血中胆红素含量仅0.20.9 mg/dl（3.417.1mol/L），而每100ml血浆中清蛋白可以结合2025mg胆红素。,游离的胆红素是,脂溶性的有毒物质,，易透过生物膜和血脑屏障，与神经核结合，干扰脑细胞正常代谢及功能，引起“核黄疸”。,许多外来物（磺胺、镇痛药、抗炎药、利尿剂等）可竞争游离的胆红素结合部位或改变清蛋白的构象，干扰胆红素与清蛋白结合，游离胆红素与巩膜等结合形成黄疸和核黄疸，因此儿童应慎用以上药物，以防止发生胆红素脑病。,三、胆红素在肝内转变为结合型,1摄取,通过Y-蛋白、Z-蛋白将血液中胆红,素纳入肝细胞。,2结合,在葡萄糖醛酸转移酶催化下将游离,的胆红素转变成,结合胆红素,葡萄糖,醛酸胆红素,（单、双70%80%）,3排泄,肝脏排泄胆汁酸把结合胆红素排入,肠道，随粪便排出体外。,结合胆红素（conjugated bilirubin）,葡萄糖醛酸胆红素（bilirubin glucuronide）分子内不再有氢键，能迅速、直接与重氮试剂反应产生红色偶氮化合物，故又称为直接反应胆红素、或直接胆红素。,葡萄糖醛酸胆红素的生成与结构,游离胆红素与结合胆红素的性质区别,别名 间接胆红素 直接胆红素,血胆红素 肝胆红素,与GA结合 未结合 结合,与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速、直接反应,水中溶解度 小 大,肾排泄 不能 能,透过细胞膜,对脑毒性 大 无,游离胆红素 结合胆红素,四、胆红素在肠道的进一步转变,在肠道胆红素经过细菌作用发生一系列变化转变为胆素原、胆素，再排出体外。,胆红素胆素原,胆素,胆素原肠-,肝循环,(bilinogen enterohepatic circulation),肝,胆红素,肠道,重吸收入血,门静脉,肝,肠道,重吸收入血,肝循环。,胆红素在肠道中的变化,胆红素生成与胆素原肠肝循环,五、血清胆红素的种类与来源,按其性质和结构不同分两类：,1.凡未经肝细胞结合转化、没有结合葡萄糖醛酸的胆红素称为,未结合胆红素,；网状内皮系统产生的胆红素是脂溶性，有毒物质,2.凡经过肝细胞转化、与葡萄糖醛酸或其他物质结合的胆红素统称为,结合胆红素,。,六、三类型黄疸（jaundice）的鉴别诊断,1溶血性黄疸=肝前性黄疸,胆红素生成,血中游离胆红素,2肝细胞性黄疸,肝功能障碍胆红素处理障碍血液中结合、,游离胆红素,3肝后性黄疸=阻塞性黄疸,胆道阻塞胆红素排泄障碍血液结合胆红素,三种黄疸时血、尿、粪的改变,血清胆红素,总量,1,mg/dl,1,mg/dl,1,mg/dl,1,mg/dl,结合胆红素 00.8mg/dl ,游离胆红素,1,mg/dl ,尿三胆,尿胆红素 +,尿胆素原 少量 不一定 ,尿胆素 少量 不一定 ,粪便颜色,正常 深 变浅或正常,全阻为陶土色,指 标 正 常 溶血性 肝细胞性 阻塞性,</p>