中国药典微生物限记录.pptx
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1、20152015版中国药典微生物学版中国药典微生物学检验技术实施指导与修订解读检验技术实施指导与修订解读内容简介内容简介一、一、20152015年版中国药典微生物学检验的发展和修订年版中国药典微生物学检验的发展和修订二、非无菌产品微生物检查:微生物计数法二、非无菌产品微生物检查:微生物计数法.修修订订依依据据 .格格式式变变化化 .适适用用范范围围 .环环境境要要求求 .微微生生物物技技术术方方法法的的修修订订内内容容(a.a.方方法法适适用用性性试试验验修修订订 b.b.试试验方法的修订验方法的修订 c.c.培养基体系的修订)培养基体系的修订)三、非无菌产品微生物检查:控制菌检查法三、非无菌
2、产品微生物检查:控制菌检查法四、四、20152015版药典制药用水检查法修订内容版药典制药用水检查法修订内容五、微生物检验超标结果(五、微生物检验超标结果(OOSOOS)情况的调查和处理)情况的调查和处理六、六、20152015版中国药典无菌检查法版中国药典无菌检查法七、生物安全实验室要素七、生物安全实验室要素一、20152015年版中国药典微生物学检验的发展和修订ICHICH:人用药物注册技术国际协调会:人用药物注册技术国际协调会协协调调各各国国对对药药品品注注册册所所需需的的质质量量、安安全全性性和和疗疗效效的的技技术术要要求求建建立立统统一一规规范范的的质质量量技技术术要要求求,减减少少
3、国国际间贸易的障碍。际间贸易的障碍。PDGPDG:药典讨论组:药典讨论组19891989年年,由由欧欧洲洲药药品品质质量量管管理理局局、美美国国药药典典委委员员会会和日本药局方的三方代表组成了和日本药局方的三方代表组成了PDGPDG。(一)修订后微生物限度检查法的特点修修订订后后的的微微生生物物限限度度检检查查法法概概念念更更明明确确、体体例例更更合合理理修订前:一个通则:微生物限度检查法修订前:一个通则:微生物限度检查法修订后:三个通则:修订后:三个通则:非无菌产品微生物检查:微生物计数法非无菌产品微生物检查:微生物计数法非无菌产品微生物检查:控制菌检查法非无菌产品微生物检查:控制菌检查法非
4、无菌药品微生物限度标准非无菌药品微生物限度标准修订后的特点概念明确,体例合理与国际接轨,兼顾了国情概念明确,体例合理与国际接轨,兼顾了国情1.1.试验环境的要求试验环境的要求2.2.菌种采用菌种采用CMCCCMCC3.3.检检验验量量依依照照中中国国药药典典20102010年年版版,主主要要工工艺艺剂剂型限制型限制4.4.微生物限度标准微生物限度标准5.5.控制菌检查:保留部分生化试验控制菌检查:保留部分生化试验6.6.修修订订后后,控控制制指指标标更更合合理理,计计数数方方法法及及标标准准合合理理、准确,反映真实污染情况准确,反映真实污染情况20152015版药典微生物检查法修订内容环境要求
5、目目前前我我国国药药品品微微生生物物检检测测对对环环境境的的要要求求与与国国际际标标准准分级不一致。分级不一致。国际要求:只要洁净环境分为国际要求:只要洁净环境分为A A级、级、B B级、级、C C级、级、D D级。级。A A(百级)、(百级)、B B(千级)、(千级)、C C(万级)、(万级)、D D(十万级)。(十万级)。协协调调案案要要求求:试试验验在在经经过过设设计计的的可可避避免免外外来来微微生生物物污染供试品的环境下进行。污染供试品的环境下进行。我国修订后药品微生物限度检查对检测环境的要求:我国修订后药品微生物限度检查对检测环境的要求:无无菌菌环环境境下下符符合合微微生生物物技技术
6、术检检验验要要求求,单单向向流流空空气气区域内进行。区域内进行。(二)20152015版药典微生物检查法修订内容环境要求1.1.强强调调了了“微微生生物物实实验验的的各各项项工工作作应应在在专专属属的的区区域域进进行行,以以降降低低交交叉叉污污染染、假假阳阳性性结结果果和和假假阴阴性性结结果的风险果的风险”。2.2.无菌检查无菌检查修订前修订前 万级(万级(C C级)下局部百级(级)下局部百级(A A)或隔离器)或隔离器修订后修订后 B+A B+A级或建议级或建议D D级背景下隔离器级背景下隔离器3.3.微生物限度检查微生物限度检查修订前修订前 万级(万级(C C)下局部百级()下局部百级(A
7、)A)修修订订后后 不不低低于于D D级级背背景景下下的的B B级级单单向向流流空空气气区区域域内内进行。进行。20152015版药典微生物检查法修订内容版药典微生物检查法修订内容环境要求环境要求既既要要最最大大可可能能防防止止微微生生物物污污染染,又又要要防防止止检检验验过过程程对环境和人员造成伤害。对环境和人员造成伤害。活活动动区区域域的的合合理理规规划划及及区区分分将将提提高高微微生生物物实实验验室室操操作的可靠性。作的可靠性。洁净环境检测洁净环境检测修订前修订前单单向向流流空空间间区区域域。工工作作台台面面及及环环境境应应定定期期按按医医药药工工业业洁洁净净室室(区区)悬悬浮浮粒粒子子
8、、浮浮游游菌菌和和沉沉降降菌菌的的测试方法的现行国家标准进行检测。测试方法的现行国家标准进行检测。(三)20152015版药典微生物检查法修订内容计数法修订前修订前细菌数细菌数营养琼脂营养琼脂霉菌及酵母菌数霉菌及酵母菌数玫瑰红钠琼脂玫瑰红钠琼脂修订后修订后需氧菌总数需氧菌总数胰酪大豆胨琼脂(胰酪大豆胨琼脂(TSATSA)霉菌及酵母菌总数霉菌及酵母菌总数沙式葡萄糖琼脂(沙式葡萄糖琼脂(TSBTSB)20152015版药典微生物检查法修订内容控制菌检查法修订前修订前大大肠肠菌菌群群、大大肠肠埃埃希希菌菌、沙沙门门菌菌、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌、金黄色葡萄球菌、梭菌、白色念珠菌金黄色葡萄球菌、梭菌、
9、白色念珠菌修订后修订后耐耐胆胆盐盐革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌、大大肠肠埃埃希希菌菌、沙沙门门菌菌、铜铜绿绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、梭菌、白色念珠菌假单胞菌、金黄色葡萄球菌、梭菌、白色念珠菌20152015版药典微生物检查法修订内容结果判断微生物计数法和控制菌检查法结果判断微生物计数法和控制菌检查法结果判断不不再再规规定定复复试试,通通过过实实验验室室调调查查、回回顾顾、分分析析结结果果的准确性。的准确性。限度标准以指数方式表示:限度标准以指数方式表示:1010的一次方的一次方cfucfu:可接受的最大限度为:可接受的最大限度为2020;1010的的二二次次方方cfucfu,可可接接受受的的最最
10、大大限限度度为为200200;以以此此类类推。推。20152015版药典通则非无菌产品微生物限度标准增订内容1.1.除除中中药药、化化学学药药和和生生物物制制品品的的限限度度标标准准外外,增增订订了了原原料料、敷敷料料、中中药药提提取取物物及及饮饮片片的的微微生生物物限限度度标准。标准。2.2.菌数计数结果以菌数计数结果以1010的的n n 次方表示。次方表示。3.3.以以需需氧氧菌菌总总数数取取代代细细菌菌数数,以以耐耐胆胆盐盐革革兰兰阴阴性性菌菌取代大肠菌群。取代大肠菌群。微生物限度标准解释菌数限度标准以菌数限度标准以1010的的n n次方表示次方表示1.1.不不应应理理解解为为限限速速标
11、标准准是是放放宽宽,而而是是因因微微生生物物计计数数不不同同于于化化学学成成分分的的定定量量测测定定,微微生生物物在在供供试试液液中中的的分分布布及及取取样样时时的的不不均均匀匀性性都都将将带带来来结结果果的的不不准准确确性性,这这关关系系到到微微生生物物计计数数实验结果的精密度。实验结果的精密度。2.2.药药品品微微生生物物限限度度标标准准中中,药药用用原原料料、辅辅料料及及中中药药提提取取物物仅仅规定检查需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数。规定检查需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数。因因此此,在在制制定定其其微微生生物物限限度度标标准准时时,应应根根据据原原辅辅料料的的微微生生物物污污染染特特性性、用
12、用途途、相相应应制制剂剂的的生生产产工工艺艺及及特特性性等等因因素素,还还应控制具有潜在危害的致病菌。应控制具有潜在危害的致病菌。20152015版药典抑菌效力检查法修订内容抑菌剂:是指抑制微生物生长的化学物质,有时也称防腐剂。抑菌剂:是指抑制微生物生长的化学物质,有时也称防腐剂。1.1.抑抑菌菌效效力力检检查查法法系系用用于于测测定定无无菌菌及及非非无无菌菌制制剂剂的的抑抑菌菌活活性性,以评价最终产品的抑菌效力。以评价最终产品的抑菌效力。2.2.用用于于指指导导生生产产企企业业在在研研发发阶阶段段制制剂剂中中抑抑菌菌剂剂浓浓度度的的确确定定,以以防防止止制制剂剂在在正正常常贮贮藏藏或或使使用
13、用过过程程中中可可能能发发生生的的微微生生物物污污染染和和繁繁殖殖是是药药物物变变质质而而对对使使用用者者造造成成危危害害,尤尤其其是是多多剂剂量量包装的制剂。包装的制剂。3.3.抑抑菌菌剂剂不不能能替替代代药药品品生生产产的的GMPGMP管管理理,不不能能作作为为非非无无菌菌制制剂剂降低微生物污染的唯一途径。降低微生物污染的唯一途径。4.4.所所有有抑抑菌菌剂剂都都具具有有一一定定的的毒毒性性,制制剂剂中中抑抑菌菌剂剂的的量量应应为为最最低有效量。低有效量。修订内容修订内容1.1.培培养养基基、培培养养基基适适用用性性检检查查、检检查查方方法法所所用用菌菌种种名名称称、菌菌液液制制备备均均与
14、与非非无无菌菌产产品品微微生生物物限限度度检检查查:微生物计数法中一致。微生物计数法中一致。2.2.方方法法的的适适用用性性试试验验中中各各试试验验菌菌的的回回收收率率:平平均均数数不不少少于于对对照照培培养养基基上上菌菌落落平平均均数数的的70%70%,且且菌菌落落形形态态、大大小小与与对对照照培培养养基基上上的的一一致致,判判该该培培养养基基的的适用性检查符合规定。适用性检查符合规定。3.3.结果判断中的初始值定为所加菌数值。结果判断中的初始值定为所加菌数值。二、中国药典非无菌产品微生物检查:微生物计数法微生物计数微生物计数供供试试液液制制备备方方法法、抑抑菌菌成成分分的的消消除除方方法法
15、及及需需氧氧菌菌总总数、霉菌和酵母菌总数计数方法数、霉菌和酵母菌总数计数方法;1.1.应选择操作简便、快速的方法。应选择操作简便、快速的方法。2.2.应避免损伤污染的微生物。应避免损伤污染的微生物。3.3.抑抑制制作作用用较较强强的的供供试试品品,在在供供试试品品溶溶液液性性状状允允许许的情况下,应选薄膜过滤法。的情况下,应选薄膜过滤法。试验菌液的制备和使用 应应来来自自认认可可的的国国内内外外菌菌种种保保藏藏机机构构的的标标准准菌菌株株,或或使使用与标准菌株所有相关特性等效的商业派生菌株。用与标准菌株所有相关特性等效的商业派生菌株。试试验验用用菌菌株株的的传传代代次次数数不不得得超超过过5
16、5代代(从从菌菌种种保保藏藏中中心心获得的冷冻干燥菌种为第获得的冷冻干燥菌种为第0 0代)代)保藏方法v冷冷冻冻保保藏藏长长期期储储藏藏方方法法,一一般般在在低低于于-30-30或或-70-70冰箱内保藏,需要加入保护剂,如:甘油。冰箱内保藏,需要加入保护剂,如:甘油。v冻干法保藏冻干法保藏长期保藏法,例如冻干菌种。长期保藏法,例如冻干菌种。v冷藏冷藏短期储藏法,在短期储藏法,在2 288的冰箱保藏。的冰箱保藏。新鲜培养物制备用培养基修订前修订前营养琼脂培养基营养琼脂培养基营养肉汤培养基营养肉汤培养基改良马丁琼脂培养基改良马丁琼脂培养基改良马丁培养基改良马丁培养基修订后修订后胰酪大豆胨琼脂胰酪
17、大豆胨琼脂(TSA)胰酪大豆胨肉汤培养基胰酪大豆胨肉汤培养基(TSB)沙式葡萄糖琼脂沙式葡萄糖琼脂(SDA)沙式葡萄糖肉汤培养基沙式葡萄糖肉汤培养基(SDB)菌液制备枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌枯草芽孢杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌 胰酪大豆胨琼脂、胰酪大豆胨肉汤胰酪大豆胨琼脂、胰酪大豆胨肉汤 30 303535培养培养181824h24h白色念珠菌白色念珠菌 沙式葡萄糖琼脂、沙式葡萄糖液体培养沙式葡萄糖琼脂、沙式葡萄糖液体培养 20 202525培养培养2-32-3天天黑曲霉黑曲霉 沙式葡萄糖琼脂沙式葡萄糖琼脂 20 202525培养培养5-75-7天,或直到获得丰富的孢子
18、。天,或直到获得丰富的孢子。稀释液稀释液 0.9%0.9%氯化钠溶液氯化钠溶液 PH7.0 PH7.0无菌氯化钠无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液蛋白胨缓冲液培养基修订前修订前细菌计数:营养琼脂细菌计数:营养琼脂霉菌和酵母菌计数:玫瑰红钠琼脂霉菌和酵母菌计数:玫瑰红钠琼脂酵母菌计数:酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂酵母菌计数:酵母浸出粉胨葡萄糖琼脂试试验验菌菌株株:大大肠肠埃埃希希菌菌、金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、枯枯草草芽芽孢孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉杆菌、白色念珠菌、黑曲霉修订后修订后需氧菌总数需氧菌总数测定:胰酪大豆胨琼脂和胰酪大豆胨肉汤测定:胰酪大豆胨琼脂和胰酪大豆胨肉汤霉菌和酵母菌总数测定:沙式葡萄糖
19、琼脂霉菌和酵母菌总数测定:沙式葡萄糖琼脂试试验验菌菌株株:铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌、金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌、枯枯草草芽芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉修订前修订前适用于固体培养基,加菌量适用于固体培养基,加菌量50-100cfu50-100cfu营养琼脂、营养肉汤营养琼脂、营养肉汤 30-35 30-35,48h48h玫瑰红钠琼脂玫瑰红钠琼脂 23-28 23-28,真菌,真菌72h72h修订后修订后适用于液体、固体培养基,加菌量不大于适用于液体、固体培养基,加菌量不大于100cfu100cfu胰酪大豆胨琼脂、胰酪大豆胨肉汤、沙式葡萄糖琼脂胰酪大豆胨琼脂、胰酪大豆胨
20、肉汤、沙式葡萄糖琼脂20-2520-25,好氧菌不超过,好氧菌不超过3 3天,真菌不超过天,真菌不超过5 5天。天。固固体体培培养养基基:与与对对照照培培养养基基比比较较,菌菌数数比比值值在在0.5-20.5-2(50%-50%-200%)200%)范围。范围。液体培养基:生长良好。液体培养基:生长良好。计数方法的增修订内容修订前修订前1.1.平皿法:倾注法平皿法:倾注法 2.2.薄膜过滤法薄膜过滤法修订后修订后1.1.平皿法:平皿法:(1 1)倾注法)倾注法 (2 2)涂布法:接种约)涂布法:接种约0.1-0.2ml0.1-0.2ml供试液,涂布均匀,培养。供试液,涂布均匀,培养。2.2.薄
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