美国FDA审计检查培训与案例-.ppt
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1、美国FDA审计检查培训20102010年年2 2月月2424日日1 1 US Generic Case Study 2005.5.2 2005.5.2 US FDA Started InspectionUS FDA Started Inspection2005.5.16 2005.5.16 CEO Fast Growth vs QualityCEO Fast Growth vs Quality2005.5.182005.5.18Stock drop USD26.49 to USD6.26Stock drop USD26.49 to USD6.262005.5.19 2005.5.19 Prod
2、uct RecallProduct Recall2005.5.23 2005.5.23 Stop Operation/DistributionStop Operation/DistributionCEO resigns,COO stepped inCEO resigns,COO stepped in2005.6.302005.6.30Layoff,No date for resuming OpsLayoff,No date for resuming Ops2005.7.1 2005.7.1 FDA completed InspectionFDA completed Inspection2005
3、.7.6 2005.7.6 FDA issued 483FDA issued 4832005.7.72005.7.7Acting CEO resignsActing CEO resigns2005.7.8 2005.7.8 CSO replied to FDACSO replied to FDA2005.7.182005.7.18File Chapter 11File Chapter 11,Propose a planPropose a plan2005.7.222005.7.22NASDAQ excluded the companyNASDAQ excluded the company200
4、5.8.15 FDA refused reform plan2005.8.15 FDA refused reform plan2005.8.162005.8.16Company was for sale,stock 0.31 USDCompany was for sale,stock 0.31 USD2 2美国仿制美国仿制美国仿制美国仿制药药案列案列案列案列1 12005.5.2 2005.5.2 US FDAUS FDA 第一天开始第一天开始第一天开始第一天开始检查检查2005.5.16 2005.5.16 发现问题发现问题,CEOCEO说发说发展大快造成展大快造成展大快造成展大快造成质质量
5、量量量问题问题2005.5.182005.5.18股票从股票从股票从股票从 USD 26.49USD 26.49 掉至掉至掉至掉至 USD 6.26USD 6.262005.5.192005.5.19 招回部分招回部分招回部分招回部分产产品,并停品,并停品,并停品,并停发发所有所有所有所有产产品品品品CEOCEO辞辞辞辞职职,COOCOO成成成成为为CEOCEO2005.5.232005.5.23 停止生停止生停止生停止生产产,招回所有,招回所有,招回所有,招回所有产产品,撤回品,撤回品,撤回品,撤回7ANDA7ANDA2005.6.302005.6.30继续继续裁裁裁裁员员,不保不保不保不保
6、证证何何何何时时恢复生恢复生恢复生恢复生产产2005.7.12005.7.1 FDAFDA 结结束束束束检查检查2005.7.6 2005.7.6 FDA FDA 公布公布公布公布 483483报报告告告告2005.7.72005.7.7二个月的二个月的二个月的二个月的 CEO CEO 辞辞辞辞职职2005.7.82005.7.8 首席科学家回复首席科学家回复首席科学家回复首席科学家回复 FDAFDA,强调强调自愿停自愿停自愿停自愿停产产2005.7.182005.7.18申申申申请请破破破破产产2005.7.222005.7.22NASDAQNASDAQ 不在用其不在用其不在用其不在用其计计
7、算指数,公司提出整改算指数,公司提出整改算指数,公司提出整改算指数,公司提出整改2005.8.15 FDA2005.8.15 FDA 拒拒拒拒绝绝了整改了整改了整改了整改计计划,公司宣布出售划,公司宣布出售划,公司宣布出售划,公司宣布出售2005.8.162005.8.16股票掉至股票掉至股票掉至股票掉至 0.31 USD0.31 USD3 3US FDA 发现的问题质量控制部门没有为分析人员提供足足够的培训对OOS产品没有经常常重新取样,进样,数据处理没有适当适当记录,调查,解释为何要重新SAMPLE实验室记录和结果,样品进样,数据无核无核实审阅QA、QC职责,程序无适当适当记录,没遵守。实
8、验室的记录本的分发及控制没被遵守,找不到找不到在原始电子数据中发现OOS的结果被做假做假了。4 4案例2(2007)没有没有经过经过工工艺验证艺验证的一个的一个6 6 步化学反步化学反应应的的3 3次次APIAPI批批记录记录每一个反每一个反每一个反每一个反应应,没有中控,没有中控,没有中控,没有中控质质量量量量(In Process Control)In Process Control)数据数据数据数据每一步反每一步反每一步反每一步反应结应结束后,没有束后,没有束后,没有束后,没有质质量分析数据量分析数据量分析数据量分析数据生生生生产产SOPSOP指令指令指令指令简单简单,承,承,承,承认认
9、第二人无法按指令重复生第二人无法按指令重复生第二人无法按指令重复生第二人无法按指令重复生产产三批第四步反三批第四步反三批第四步反三批第四步反应应的得率都被改的得率都被改的得率都被改的得率都被改动动5050(一次有更改(一次有更改(一次有更改(一次有更改记录记录)三批第五步反三批第五步反三批第五步反三批第五步反应应的起始原料都被改的起始原料都被改的起始原料都被改的起始原料都被改动动5050这这三批是在多功能的三批是在多功能的三批是在多功能的三批是在多功能的APIAPI设备设备中中中中进进行,但无清洗行,但无清洗行,但无清洗行,但无清洗验证验证另一另一另一另一验证过验证过的工的工的工的工艺艺在更改
10、后没有重新在更改后没有重新在更改后没有重新在更改后没有重新验证验证。5 5案例3(2007)SFDASFDA检查检查零缺陷,零缺陷,零缺陷,零缺陷,颁发颁发了了了了GMPGMP认证认证经过经过多个跨国制多个跨国制多个跨国制多个跨国制药药公司的公司的公司的公司的cGMPcGMP审计审计验证验证主主主主计计划的划的划的划的审阅审阅批准批准批准批准时间时间置后于置后于置后于置后于IQOQPQIQOQPQ的的的的执执行行行行时间时间IQIQ只有只有只有只有对设备对设备型号,材型号,材型号,材型号,材质质,尺寸的确,尺寸的确,尺寸的确,尺寸的确认认内容内容内容内容OQOQ部分确部分确部分确部分确认认无法
11、无法无法无法进进行行行行多功能生多功能生多功能生多功能生产设备产设备没有清洗没有清洗没有清洗没有清洗验证验证纯纯化水系化水系化水系化水系统统重新重新重新重新验证过验证过期期期期无工无工无工无工艺验证艺验证,无分析方法,无分析方法,无分析方法,无分析方法验证验证,无,无,无,无电脑验证电脑验证无无无无APIAPI稳稳定性定性定性定性试验试验的的的的实实施,无施,无施,无施,无杂质杂质分析的分析的分析的分析的实实施施施施半年无半年无半年无半年无QA Director QA Director 总监总监,质质量文件没人量文件没人量文件没人量文件没人签签字字字字6 6案例 4(2007)QA,QC QA
12、,QC 管理人管理人管理人管理人员员的无履的无履的无履的无履历记录历记录无无无无质质量手册量手册量手册量手册重新重新重新重新测试测试的的的的产产品没有品没有品没有品没有调查报调查报告告告告没有没有没有没有cGMPcGMP内内内内审审质质量年量年量年量年审审无无无无签签字及完成字及完成字及完成字及完成时间时间多功能生多功能生多功能生多功能生产设备产设备没有清洗没有清洗没有清洗没有清洗验证验证管道管道管道管道标识标识脱落脱落脱落脱落无无无无验证验证主主主主计计划划划划无无无无CAPACAPA纠纠正正正正预预防防防防SOPSOP无系无系无系无系统统合适性合适性合适性合适性 SYSYTEM SUITA
13、BILITY SOPSYSYTEM SUITABILITY SOP7 7案例 5(2007)无无QAQA经经理,由理,由理,由理,由R&DR&D经经理兼任理兼任理兼任理兼任无无无无cGMPcGMP培培培培训训SOPSOPcGMPcGMP质质量体系量体系量体系量体系SOPSOP内容基于内容基于内容基于内容基于ISO9000ISO9000没有供没有供没有供没有供应应商商商商cGMPcGMP外部外部外部外部审计审计及其及其及其及其SOPSOP所有的所有的所有的所有的SOPSOP没有起草人,及批准人没有起草人,及批准人没有起草人,及批准人没有起草人,及批准人无无无无实验实验室人室人室人室人员员技技技技
14、术术培培培培训记录训记录租用第三者厂房租用第三者厂房租用第三者厂房租用第三者厂房设备设备生生生生产产交叉使用,没有清洗交接交叉使用,没有清洗交接交叉使用,没有清洗交接交叉使用,没有清洗交接记录记录培培培培训记录训记录的的的的时间时间在培在培在培在培训计训计划划划划时间时间之前(先培之前(先培之前(先培之前(先培训训,后,后,后,后计计划划划划?)无无无无CAPACAPA纠纠正正正正预预防措施防措施防措施防措施SOPSOP压压力表,温度力表,温度力表,温度力表,温度计计,流量表无效准,流量表无效准,流量表无效准,流量表无效准记录记录8 8日本案例 6(2006)无无无无对对供供供供应应商商商商进
15、进行行行行cGMPcGMP审计审计的的的的SOPSOP及及及及记录记录无工无工无工无工艺验证艺验证无无无无验证验证主主主主计计划划划划SOPSOP起草,起草,起草,起草,审阅审阅,批准均,批准均,批准均,批准均为为一人一人一人一人设备设备控制器控制器控制器控制器误报误报警没有消除警没有消除警没有消除警没有消除控制控制控制控制设备设备及及及及实验实验室的室的室的室的计计算机没有算机没有算机没有算机没有验证验证无管理无管理无管理无管理MSDS(MSDS(物料安全数据物料安全数据物料安全数据物料安全数据资资料)的料)的料)的料)的SOPSOP无无无无TSE/BSE TSE/BSE(动动植物性原料来源
16、)植物性原料来源)植物性原料来源)植物性原料来源)SOPSOP无无无无药药物不良反物不良反物不良反物不良反应报应报告告告告处处理的理的理的理的(ADVERSE EFFECTADVERSE EFFECT)SOPSOP9 9美国国内FDA检查:1/2004 thru 3/2005785 Inspections Top 30 Observations(1974)Quality:937Quality:937Laboratory:371Laboratory:371Facilities/Equipment:347 Facilities/Equipment:347 Production:210 Produc
17、tion:210 Materials:109Materials:109Packaging/Labeling:0Packaging/Labeling:010102005 US FDA 483的缺陷分布的缺陷分布分析方法分析方法 4%SOPs的不足8水系水系统4 实验记录8洁净区区4 OOS(不合格)(不合格)10设备确确认4 实验室控制室控制 13设备清洗清洗 6 工工艺验证 4生生产记录6 其它其它 20生生产工工艺控制控制 71111案例 7(美国先灵保雅2001)一(一(一(一(IPCIPC)在工)在工)在工)在工艺验证时艺验证时超超超超标标,没有停止,没有停止,没有停止,没有停止验证验证
18、,理由是,理由是,理由是,理由是IPCIPC不是放行(不是放行(不是放行(不是放行(RELEASERELEASE)数据。)数据。)数据。)数据。当工当工当工当工艺验证艺验证出出出出问题时问题时,又加了一个批次,但没有按照,又加了一个批次,但没有按照,又加了一个批次,但没有按照,又加了一个批次,但没有按照验证验证方案方案方案方案进进行所有行所有行所有行所有项项目的确目的确目的确目的确认认。一个一个一个一个药药品没有完成品没有完成品没有完成品没有完成3 3批的工批的工批的工批的工艺验证艺验证。后。后。后。后续续批次批次批次批次产产品已投放品已投放品已投放品已投放市市市市场场实际实际运行的工运行的工
19、运行的工运行的工艺艺与所与所与所与所谓验证过谓验证过的工的工的工的工艺艺不是一回事不是一回事不是一回事不是一回事在一个在一个在一个在一个药药品上品上品上品上发现发现被被被被标签标签渗透渗透渗透渗透污污染,但染,但染,但染,但对对同同同同类类型型型型标签产标签产品品品品没有没有没有没有进进行行行行调查调查跟踪跟踪跟踪跟踪在一在一在一在一TLCTLC上又上又上又上又发现发现了一个点,然后在另一批次中也了一个点,然后在另一批次中也了一个点,然后在另一批次中也了一个点,然后在另一批次中也发现发现了了了了这这一点,公司推一点,公司推一点,公司推一点,公司推论论可能是可能是可能是可能是产产品的特征点。品的
20、特征点。品的特征点。品的特征点。1212案例 7a(美国先灵保雅2001)4242个供个供个供个供应应商,商,商,商,1616个从未去个从未去个从未去个从未去审计过审计过,4 4个两年内无个两年内无个两年内无个两年内无审计审计一个一个一个一个测试测试不合格(不合格(不合格(不合格(OOSOOS),公司),公司),公司),公司发发出了一个全球更改出了一个全球更改出了一个全球更改出了一个全球更改(CHANGE CONTROLCHANGE CONTROL)通知取消此)通知取消此)通知取消此)通知取消此测试测试。事后因更改通知。事后因更改通知。事后因更改通知。事后因更改通知为为依据,声明那个依据,声明
21、那个依据,声明那个依据,声明那个OOSOOS无效。无效。无效。无效。对对5 5个个个个APIAPI没有没有没有没有杂质杂质分析分析分析分析其中一个其中一个其中一个其中一个APIAPI的的的的COACOA也没有也没有也没有也没有杂质杂质含量含量含量含量9 9批次中有批次中有批次中有批次中有7 7批批批批杂质杂质超超超超标标,但,但,但,但产产品品品品还还是投放了市是投放了市是投放了市是投放了市场场。之后公。之后公。之后公。之后公司干脆取消了司干脆取消了司干脆取消了司干脆取消了杂质测试杂质测试及及及及杂质杂质数据的收集数据的收集数据的收集数据的收集一个一个一个一个产产品在品在品在品在9 9个月中客
22、个月中客个月中客个月中客户户投投投投诉诉275275次,公司没有次,公司没有次,公司没有次,公司没有执执行行行行CAPACAPA,公司也没有公司也没有公司也没有公司也没有对对投述的投述的投述的投述的问题进问题进行有效的行有效的行有效的行有效的调查调查分解分解分解分解产产物的物的物的物的杂质杂质,新,新,新,新测试测试方法方法方法方法认为认为此此此此杂质杂质在已批准的在已批准的在已批准的在已批准的NDANDA的的的的样样品中也有品中也有品中也有品中也有1313案例 8(美国ANDREX 2006)质质量控制部量控制部量控制部量控制部门门缺乏足缺乏足缺乏足缺乏足够够的的的的权权利来利来利来利来检查
23、检查生生生生产记录产记录以防止差以防止差以防止差以防止差 错错,并,并,并,并对发对发生的差生的差生的差生的差错进错进行充分的行充分的行充分的行充分的调查调查质质量控制部量控制部量控制部量控制部门门没有有效的没有有效的没有有效的没有有效的检查验证结检查验证结果。在果。在果。在果。在验证验证出出出出现现重大重大重大重大 偏差的情况下,偏差的情况下,偏差的情况下,偏差的情况下,产产品品品品还还是放行了是放行了是放行了是放行了测试仪测试仪器及器及器及器及设备设备没有达到可使用的没有达到可使用的没有达到可使用的没有达到可使用的标标准准准准对对出出出出现现OOSOOS(不合格)(不合格)(不合格)(不合
24、格)产产品,及工品,及工品,及工品,及工艺艺偏差,公司没有从科偏差,公司没有从科偏差,公司没有从科偏差,公司没有从科 学的角度来学的角度来学的角度来学的角度来调查调查根因分析来根因分析来根因分析来根因分析来实实施施施施CAPACAPA。清洗和清洗和清洗和清洗和维护维护程序程序程序程序SOPSOP对对方法,方法,方法,方法,设备设备及物料的描述不及物料的描述不及物料的描述不及物料的描述不够够充分充分充分充分对药对药物接触物接触物接触物接触过过的的的的设备设备,包括,包括,包括,包括简单简单器具的清洗器具的清洗器具的清洗器具的清洗剂维护剂维护SOPSOP,没有完全的没有完全的没有完全的没有完全的执
25、执行。行。行。行。分析方法的分析方法的分析方法的分析方法的验证验证不合适不合适不合适不合适.无法解无法解无法解无法解释释偏差的偏差的偏差的偏差的调查调查无无无无处处理理理理结论结论。1414案例案例 9(美国美国赛诺菲菲 2006)在不同在不同在不同在不同洁净洁净要求的区域要求的区域要求的区域要求的区域进进出,没有按照出,没有按照出,没有按照出,没有按照换换衣服的程序。衣服的程序。衣服的程序。衣服的程序。对对所有无菌操作所有无菌操作所有无菌操作所有无菌操作员员工的培工的培工的培工的培训训及上及上及上及上岗岗能力确能力确能力确能力确认认没有完成没有完成没有完成没有完成流感疫苗生流感疫苗生流感疫苗
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