五 组织相容复合体.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第五章,主要组织相容性复合体,第一节 概 述,异体移植物（如肾、皮肤等）能否在接受者体内存活，行使正常生理功能，是临床医学的重大研究课题，也是人们极为关心的问题。,免疫学研究的发展阐明了移植物的排斥，是机体免疫系统的正常功能,排斥异物所造成的。,在输血发应的研究中，发现了在红细胞表面携带有不同的血型物质，由于受、供者之间血型物质的差异，引起了血球凝集，出现了输血反应。,通过众多的免疫学家，特别是,Corer,、,Saell,、,Dausset,、,Benacerraf,等学者的杰出研究，终于发现了主要组织相容性复合体编码的蛋白质,组织相容性抗原,是移植排斥产生的主要决定因素。,具有相同的组织相容性抗原的个体之间，可以相互接受彼此的组织器官，而不相同的个体之间就会出现强烈的排斥，造成移植物坏死、脱落。,组织相容性,（,histocompatibility,）是指在不同个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方相互接受的程度。,若移植物能被受体“容忍”或“相容”，则不被排斥而在受体体内存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，则出现移植物被排斥或移植物抗宿主反应，器官的移植亦告失败。,导致移植物排斥反应的抗原称为移植抗原（,transplantation antigen,）或称,组织相容性抗原,（,histocompatbility,antigen,）。,在哺乳动物中具有复杂的组织相容性抗原，统称,组织相容性抗原系统,。,其中能引起快而强的排斥反应的抗原系统称为,主要组织相容性系统,（,major,histocompatibility,system,MHS,），编码,MHS,的基因群称为,主要组织相容性复合体,（,major,histocompatibility,complex,MHC,）,.,而引起慢而弱的排斥反应的抗原系统称为,次要组织相容性系统,（,minor,histocompatibility,system,mHS,），编码,mHS,的基因群自然群,次要组织相容性复合体,（,minor,histocompatibility,complex,mHC,）,MHC,是移植排斥反应的主要决定性因素，但在机体免疫系统的生理性免疫应答上也有着重要作用。,Baruj,Benacerrat,、,Hugh,McDevitt,等人在,60,年代证明，不同近交系的豚鼠或小鼠用简单的多肽免疫后，能否产生抗体是具有自体支配的特性的，即决定于,MHC,。,到了,70,年代后期，才揭示了,MHC,基因在免疫应答中的重要作用。,1,、抗原特异性,T,淋巴细胞不识别游离状态或溶解状态的抗原，只识别和,MHC,产物非共价结合的抗原的某一部分。,2,、,MHC,分子是结合在自身机体的抗原呈递细胞的膜上，而不是以分泌形式存在。,3,、,MHC,基因有两种不同类型的产物，称为,和,类,MHC,分子。,4,、当抗原某部分与,MHC,结合形成复合物并呈递到该细胞的表面时，,T,细胞才与带有,MHC-,抗原复合物的细胞相互作用，并被激活。,5,、在每个个体中，成熟,T,细胞的膜上抗原受体和自身,MHC,分子复合物是特异的，,MHC,分子是,T,细胞所识别配基的组成部分。,6,、抗原和,类还是,类,MHC,分子结合，决定了被激活的,T,细胞种类，也因此出现不同性质的免疫应答。,7,、,MHC,基因种类很多，就是说有很多等位基因，这些等位基因所表达的,MHC,分子对不同蛋白质抗原决定簇的结合能力不同，,MHC,基因正是通过这种途径控制对蛋白质抗原的免疫应的。,8,、任何机体内成熟的,T,细胞只识别外来抗原，而对自身蛋白无反应。这些都决定于,MHC,是否与蛋白质抗原结合，也因此选择出只对外来抗原产生应的,T,细胞。,20,世纪,40,年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。,各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（,major,histocompatibility,complex,MHC),，,人的,MHC,统称为,HLA,。,MHC,在启动特异性免疫应答中起重要作用。,人类白细胞抗原,(human leukocyte antigen,HLA),：,人类主要组织相容性抗原,。,由于对,HLA,的认识来自对人类白细胞抗原的研究，所以,HLA,常被用作人类白细胞抗原的同义词,1,、,在对移植肾或输血发生排斥反应的患体内，会产生对器官或所输血液中的白细胞上抗原特异的抗体。这类抗体最初被认为是受体的自身抗体,。,2,、,Dausset,等人作了更为深入的研究，发现他们从接受过,7,次输血的患者血清中所获的这种抗体，能凝集大约,60%,的随机人群的白细胞，但不能凝集自身的白细胞，从而证实这种抗体不是自身固有的，而是受献血者白细胞表面刺激诱发产生的。他们称之为同种异型抗体（,alloantibody,）,3,、这一发现说明了供体与受体之间白细胞表面的抗原特异性是不同的，这种差异造成了受全对供体移植物（如肾、皮肤、血液等）的排斥,4,、不久，,Dausset,等人发现了第一个人体白细胞上的异型抗原，它是一种广泛存在于人类的组织相容抗原，即现在名称为,HLA-A2,的蛋白质。,通过混合细胞反应（,MLR,）了解到，不同的,MHC,分子分别由两类,T,细胞识别。,CD4+T,细胞（大多为分泌细胞分裂素的辅助性,T,细胞）识别,类,MHC,分子，即人的,HL-DR,、,HL-DP,、,HL-DQ,；小鼠的,I-A,、,I-E,。,CD8+T,细胞（大多为杀伤性,T,细胞）识别,I,类,MHC,分子，即,HLA-A,、,HLA-B,、,HLA-C,和,HLA-2K,、,H-2K,、,H-2L,。,第二节,HLA,分子结构与功能,MHC,分子的生化研究是比较成功的，特别是,Don Wiley,、,Jack,Strominger,等人制备和检测了人类的,I,类,MHC,两种分子（,HLA-A2,和,HL-W68,）的晶体结构。这对解决,I,类和,类,MHC,分子在结构上有什么特点，,MHC,分子怎样与外源多肽结合，,MHC,分子的基因多型性怎样决定其结合多肽的特异性等问题有极大的价值。,一,.HLA-,类分子的分布、结构和功能,1.,分布,：有核细胞,(,含血小板和网织红细胞,),表面。,存在形式,：,膜结合：不同的组织细胞表达,类分子量不同，,如：淋巴细胞,(,最多,),，肾、肝脏及心脏,(,其次,),，神经组织,(,很少,),。,可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。,2.,结构：,二条多肽链,(,非共价键连接的糖蛋白,Ig,超家族成员,),：,链（重链）：,340,个氨基酸残基，分子量,44kDa,，,MHC-,类基因编码，具有高度多态性。,2-,微球蛋白（,2m,）：,分子量,12kDa,，,由,15,号染色体基因编码。,根据许多,I,类分子的氨基酸序列及,HLA-A2,和,HLA-AW68,的晶体结构分析，可把,I,类分子分为,4,个区：胞氨基端的结合多肽区；胞外免疫球蛋白类似区；跨膜区和胞质区。,A,多肽结合区,I,类,MHC,分子与蛋白抗原的结合部位约由,180,个氨基酸残基组成，这些氨基酸位于,链的,N,端。,整个结合区由两个同源片段,1,、,2,组成，,1,和,2,都由,90,个氨基酸残基组成。,在人类,I,类,MHC,的,1,和,2,连接外，有一个寡糖结合位点，小鼠在靠近,2,的羟基端有两个寡糖结合位点。,2,片段含有一个二硫键，形成一个由,63,个氨基酸组成的环。,I,类,MHC,分子的晶体结构只有一种构象：即,1,和,2,相互作用形成一个,8,条反平行的,折叠片层构成的平台，支撑着两个平行,螺旋，其中有,4,条反平行,片层和一个,螺旋是由,1,的氨基酸折叠形成的。,片层组成抗原结合沟槽的底，,2,个,螺旋是沟槽的壁，沟槽状结构两端呈闭端。沟槽的大小是,2.5nm,（长）,1.0nm,（宽）,1.1nm,（深），可结合约,10,个氨基酸残基组成，并折叠成一个,螺旋或呈伸展松散构象的蛋白质。,这个部位被认为是外源多肽结合和呈递的位点。,由于裂缝很小，所以不能结合完整的球蛋白，这一点与抗体分子不同。,蛋白质抗原必须经过加工成小片段才能与,MHC,结合，并继而被,T,细胞识别。,B,类似免疫球蛋白的区域,重链的,3,片段起始于,2,的羟基端，终止于插入的质膜部分，约由,90,个氨基酸残基组成。在,I,类,MHC,分子中，这个区域的氨基酸组成和序列具有高度的保守性。这一区域的氨基酸序列分析证明与免疫球蛋白分子的恒定区是同源的，,3,片段含有一个与免疫球蛋白类似的二硫键连成的链内环。,T,细胞所表达的,CD8,分子与,I,类,MHC,分子和抗原的多肽结合的特异性密切相关，通过,MHC,分子突变证实，,3,区含有,CD8,的结合位点。,I,类,MHC,分子的,链由一个非,MHC,基因编码，它在所有研究过的,MHCI,类分子中都相同（在小鼠中有两个相同的等位基因），它的电泳迁移率、相对分子质量、溶解性（球状蛋白）都与一种从尿中分离出来的,2,微球蛋白相同，因此认为它和,2,微球蛋白是同一种蛋白。,I,类,MHC,分子的,链通常也就称为,2,微球蛋白。,2,m,和,3,片段相同，,2,m,与免疫球蛋白恒定区结构相似，也含有一个由,SS,键连成的环。,HLA-A2,的晶体结构进一步证实,3,和,2,m,都折叠成免疫球蛋白类似的结构域，所以,I,类,MHC,分子也属于免疫球蛋白超基因家族。,2,m,和,1,、,2,、,3,的相互作用对于稳定,I,类,MHC,分子的构象是关键因素，去掉,2,m,，则重链的构象改变。此外，这种低相对分子质量的蛋白质可能与淋巴细胞转化有关。,C,跨膜区,链从,3,片段延伸出一个短的连接区，随后是一个约,25,个疏水氨基酸组成的片段。这个区域形成一个,螺旋，穿过质膜的双脂层疏水区，使,MHC,的,I,类分子锚定在膜上。和所有已知的跨膜蛋白相同，其疏水序列的羟基末端几个碱性氨基酸，与脂双层内面磷脂基相同。,I,类,MHC,分子的疏水片段不影响分子膜外部分的构象。它也不影响分子的溶解性,D,胞质区,I,类,MHC,分子的,链的最靠羟基端,30,个氨基酸残基存在于胞质中，其序列在全部不同的,I,类,MHC,分子中并不保守。但某些特性却是共同的，例如，所有,I,类,链都含有形成磷酸化的共有的氨基酸序列，所有已知的,I,类,MHC,分子的羟基端都要在第三个保守区进行磷酸化。另外，所有,I,类重链的羟基端都含有一个谷氨酸残基作为谷氨酸转氨酶的底物。这些结构特性重要作用还不清楚，但可能与调节,I,类,MHC,分子与其他膜蛋白或细胞骨架成分之间相互作用有关。,去掉,I,类,MHC,分子的羟基端部位，可抑制,I,类分子的内在化，这说明羟基端区对胞内运输的作用。,二,.HLA-,类分子的分布、结构和功能,1.,分布：,（,1,）,APC-B,细胞、单核,/,巨噬细胞、树突状细,胞；,（,2,）激活的,T,细胞，精子和血管内皮细胞。,2.,结构：,所有,类,MHC,分子都是由两条非共价结合的多肽链组成。两条链的总体结构通常是相似的。,链（相对分子质量,3200034000,）略重于,链（相对分子质量,2900032000,）；两条链均带有寡糖，,链糖基化程度较高；链的,2/3,以上在胞外空间。,类,MHC,分子的两条链是由不同基因编码的，也都是多型性的，只有少数例外,两条异质多肽链,(,非共价键连接的糖蛋白，,Ig,超家族成员,),：,链：,1,和,2,功能区,链：,1,和,2,功能区,1,和,1-,抗原肽结合部位，决定,类分子 的多态性；,2-CD4,分子结合部位。,尚未获得,类,MHC,分子的,X,衍射的三给结构晶全图像。由于它在许多氨基酸序列和核苷酸序列上与,I,类,MHC,分子的相似性以及功能上的相似性，特别是近来的光谱研究证实两类结构的相似性，故根据已知的,I,类结构而得出,类,MHC,分子折叠方式的模型。,与,I,类分子一样，也可把,类,MHC,分子分为：,多肽结合区、免疫球蛋白类似区,、,跨膜区和胞质内区,。,A,多肽结合区,链和,链的胞外部分又可再分成两个,90,个氨基酸残基的片段，分别称为,1,、,2,和,1,、,2,。多肽结合区是由两条链的,1,、,1,相互作用共同组成的。按照,类分子的结构模型,1,、,1,折叠成一个由,8,个,片层组成的平台，支持两上,螺旋。,1,和,1,分别具有,4,个,片层和一个,螺旋。,类的,1,与,I,类,1,相同，没有二硫键连成的环；而,2,与,I,类的,2,相同。,类分子分别由,螺旋和,片层组成原多肽沟槽的壁和底，沟槽结构两端呈现开端结构。与,I,类,MHC,分子一样，沟槽是抗原多肽的结合位点，也是各,MHC,分子多型性集中的部位，录然同样在对抗原多样性和亲和力方面明显的低于抗体和,T,细胞受体。,B,免疫球蛋白类似区,2,和,2,片段都有链内二硫键，从它们的氨基酸序列来看，都属于免疫球蛋白超基因家族。在天然,类,MHC,分子中，这两个片段折叠成类似于免疫球蛋白结构域。,类,MHC,分子的免疫球蛋白类似区是,T,细胞表面,CD4,分子特异结合的部位。,只有在很强的变性条件下才能分开,链和,链，这种非共价相互结合可能有其生物学意义。,另外一个基因座（,DR,）上的,链只与同一基因座的,链配对，很少有与其他基因座（如,DP,、,DQ,）上的,链配对的对象。,C,跨膜区和胞质内区,2,和,2,的羟基端伸出一个短的连接区，接着是,25,个左右的疏水性氨基酸残基，这很可能是跨膜区。两条链的跨膜区的羟基端，有几个碱性氨基酸，随后是一个亲水的短的胞质尾巴。,对于,类,MHC,分子的胞内部分知道的比,I,类少。很可能,类,MHC,分子的跨膜及胞质序列通过其他胞内蛋白质决定胞内分配和运输。,两类,MHC,分子在胞内的运输方式不同，这种差异在,MHC,呈递抗原时可结合来自不同细胞空间的外源蛋白质。,另外，,类,MHC,分子也可能作为信号传递分子，胞内区在跨膜信息传递中起作用。,第三节,MHC,的基因构成,一,.,小鼠,H-2,复合体,定位：第,17,号染色体,构成：,K,、,I,、,S,、,D/L,等位基因,根据编码分子不同分成三类：,类基因：,K,、,D,、,L,位点,-,编码,类分子的,链,类基因：,I,位点,I-A,亚区,-,编码,类分子,A,和,A,链,I-E,亚区,-,编码,类分子,E,和,E,链,III,类基因：,S,区（,I,区与,D,区之间）,-,编码,C4,、,C2,、,B,因子及,TNF,等,Ir,基因（免疫应答基因，,immune response gene,）：,位于,区,Ia,抗原（,I,区相关抗原，,I region associated antigen,）：,Ir,基因编码产物,二,.,人类,HLA,复合体,定位：第,6,号染色体短臂（,6p21,3,）,分成三类基因区：,类基因：,经典：,B,、,C,、,A,位点,非典型：,E,、,F,、,G,位点等,类基因：,经典：,DP,、,DQ,、,DR,位点,非典型：,DN,、,DM,、,DO,位点等,类基因：,C4,、,C2,、,B,因子、,TNF,、,HSP70,等,第四节 主要组织相容性抗原分子的表达,一、,MHC,分子的合成组装,MHC,分子合成后便插入到内质网膜上。信号肽只作为把多肽引导到内质网上的物质，翻译过程中便被切除。在翻译过程中或刚刚转译完时，加入寡糖基。最后这一成熟的糖蛋白通过泡囊运输转移到质膜上。,1,、,I,类,MHC,分子的组装,I,类,MHC,形成完整的分子需要在细胞内存在一种多肽。这种多肽（约有,10,氨基酸残基）与,MHC,分子,链的裂缝结合，并促使,链和,2M,相互作用形成一个正确折叠的、完整的,I,类,MHC,三聚体分子。,这类多肽是由细胞内感染的微生物细胞降解的蛋白质肽段。,链、,2M,和肽链组成的复合物被呈递到细胞膜上，以激活相应的,T,细胞。,2,、,II,类,MHC,分子的组装,类,MHC,分子中的,链和,链必须同时合成，随后在内质网中以非共价键方式连接在一起。只有,和,链的非共价作用才能结合在细胞膜上。,MHC,分子也在内质网内组装，形成异二聚体。在内质网内它须与一辅助分子结合，形成一个,9,链结构，即由,3,个,二聚体和,1,个三聚体的辅助分子组成的复合物。然后在辅助分子的作用下,识别结合外源抗原多肽，呈递到细胞表面，以激活相应的,T,淋巴细胞。,二、,MHC,分子的表达调控,1,、,I,类和,类,MHC,的表达都受分化的调节，是具有细胞或组织物异性的。,在细胞分化过程中，,I,类分子几乎存在于所有核细胞上，而,类分子只存在于,B,细胞、巨噬细胞、树突状细胞（,dendritic,cell,）、内皮细胞（,endothelial,）以及一些其他类型的细胞。在受到免疫原的刺激时，也能引起,MHC,的表达。,2,、,2M,和,链基因与,MHC,基因叶然存在于不同的染色体上，但其产物的转录和表达同时受到调控。如在许多细胞中，,2M,和,I,类的,链，,链和,类的,、,链同时受到调控，其表达及表达量都是一致。,3,、细胞因子（,cytokines,）在许多类型的细胞中都可调节,I,类或,类基因的转录。,例如：,干扰素可明显提高,I,类,MHC,分子的表达水平。此外,、,干扰素、肿瘤坏死因子（,TNF,）及淋巴毒素（,LT,）都可增加,I,类,MHC,的表达。,这些细胞因子的调节作用是在基因转录水平上的，,第五节,I,、,II,类,MHC,分子的生理功能,一、免疫调节功能,病原微生物的侵袭、感染几乎伴随着动物机体的整个过程。对此，它们必须建立一个精细、强大的防御体系来阻止微生物的侵害。机体免疫系统的重要特点和基本措施之一，就是建立起一个精细的识别系统，它既能预知存在的抗原，又表现出与抗原结合的高度特异性。,无论是,T,效应淋巴细胞，还是,B,淋巴细胞分泌的抗体，对胞外空间存在的微生物抗原都能识别、与之结合并将其清除。但对静止的（即非激活型的）,TB,细胞来说，并不能识别这些游离的抗原。此外，对于寻些在细胞内寄生的病原微生物就更难于识别和清除了。,免疫系统并不因此而束手无策，对此便产生了表达在,T,细胞表面的高度抗原特异性的,T,细胞抗原受体（,T cell receptor,TCR,）和体细胞呈递抗原的分子,MHC,系统。,MHC,分子所具有的重要生理功能就是对机体免疫应答的调节作用。,TCR,不能识别完整的抗原分子，只能识别由,MHC,分子呈递的源于微生物蛋白质的分解片段,外来抗原蛋白质被分解成的小片段，由,MHC,分子结合后运送到细胞表面，并且呈递给,T,细胞，激活相应的,T,细胞和继发的对,B,细胞的激活。,T,细胞在对这些外来的并被呈递的抗原识别的同时，还要识别,MHC,分子，说明,TCR,对抗原的识别还依赖于呈递的,MHC,分子，即,MHC,分子具有限制识别的免疫现象，这就是,MHC,具有精细调节免疫应答的重要生理功能。,在,T,细胞各亚类中，细胞毒性,T,细胞（,CD8+,）只识别,类,MHC,分子呈递的内源性抗原；辅助性,T,细胞（,CD4+,）识别的是,类,MHC,分子呈递的外源性抗原。,胞内酶解的肽段可以来自胞内，也可以来自胞外，因此按理说它们既可以与,类,MHC,分子结合，也可与,类,MHC,分子结合。但内源性肽段结合,I,类,MHC,分子，激活,CD8+T,细胞，外源性肽段结合,类,MHC,分子，激活,CD4+T,细胞是确定无疑的，对此有人认为抗原肽段与,MHC,分子的特定结合很可能是由于抗原在细胞内处于不同的区域和不同的运输方式造成的。,1,、,I,类,MHC,分子的抗原呈递,类,MHC,分子广泛分布于有核细胞的膜上，以淋巴细胞上的密度最大、最为完全。此外还分布于血清、尿液和初乳等体液中。,类,MHC,分子呈递的抗原是细胞内源性多肽，它们往往来自于胞浆或核蛋白，如细胞自身蛋白、病毒蛋白、细胞内寄生的细菌蛋白等，均是细胞内合成的蛋白质产物。它们在胞浆中受蛋白酶（,LMP,）的水解作用裂解成小的片段或多肽前体。,当细胞被病毒感染以后，胞浆内的蛋白酶（,LMP,）将其分解为多肽在内质网内与,类,MHC,分子结合成三聚体，并送到细胞膜上。带有,CD8+T,的细胞毒性,T,细胞（,Tc,）的受体与之结合而被激活。激活后，,Tc,细胞释放细胞因子，如淋巴毒素（,lymphotoxin,，,LT,），可直接杀死被感染的自身细胞。在此细胞内寄生的病毒也因此被消灭。机体因此获得了保护。,机体内除有被感染的细胞外，还可能有操作的、衰老的突变的细胞，它们也都是通过上述过程得以清除，使机体始终处于自我稳定的状态。有人估计，,DNA,复制错误的几率约在,10-5,10-7,之间，但复制产生的错误对机体造成的危害并非想像的那样严重，这可能是由于体内各种细胞都存在,类,MHC,分子，它们不失时机地向,T,淋巴细胞提供信息，使这些复制错误的细胞以及操作衰老等不正常细胞的形式得以及时的清除。这种免疫监视功能有效地保护了机体正常的生理功能，也大大地降低了癌症的发生率,2,、,II,类,MHC,分子的抗原呈递,类,MHC,抗原选择性地分布于具有免疫功能的细胞（,B,细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、激活的,T,细胞等）以及精子、血管内皮细胞、皮肤的朗罕细胞等细胞膜上。根据,类,MHC,分子呈递的抗原多肽的分析，呈递的抗原不仅仅是外源性的，也有内源性的。,类,MHC,分子也是在内质网内由,、,和辅助分子,链组成完整三聚体，进入内质体或溶酶体腔室内后，其中的蛋白酶水解,链，抗原多肽与,类,MHC,分子的结合，形成稳定的,MHC-,多肽复合体，再运送至细胞表面，,CD4+,的,TH,细胞膜上有,II,类,MHC,分子的受体，当过路的,TH,细胞遇上这个提呈的,B,细胞时，便与之结合。这种结合包括对抗原肽段和,类,MHC,分子两方面的特异性，缺一不可。,TH,细胞在这种结合的前提下，再受其他因素的影响（如细胞因子的作用）而被激少。激活的,TH,细胞可以产生和分泌各种细胞因子，如白细胞介素等，使,B,细胞分化增殖和成熟，在,TH,的辅助下，最终形成分泌针对这种抗原的抗体的成熟,B,细胞,二,HLA,在医学上的意义,1.,器官移植,移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。,一精一卵的孪生同胞间，由于,HLA,抗原完全相同，故相互移植后，移植器官可以长期存活。,2,.HLA,与疾病的关系,不同物种对不同疾病的抵抗能力是不同的，这是受遗传控制的。,MHC,基因所表达的,、,类抗原对免疫应答起调节作用，所以物种之间遗传的差异表现在,MHC,基因差异时，就可能反映在对各种疾病的免疫应答能力即免疫力上。,在群体调查研究中，发现某些疾病的发生率与一些特殊型别的,HLA,有关。同时还了解到，,HLA,与细菌性、病毒性感染之间有一定的关系，这可能反映出,HLA,与针对这些抗原的免疫应答之间的关系。,例如对于风疹病毒，当人接种风疹疫苗后，通过对抗血清的检测，发现,HLA-A28,型的人是高应答；,HLA-B17,的人是低应答。接受流感疫苗的人，其,HLA-B16,者是低反应。日本报道过接种乙肝疫苗不应答者与,HLA-B54,、,DR4,、,B53,相关。,3,HLA,与法医学鉴定,由于,HLA,的多态性远比红细胞血型大得多，故更能区分个体的特异性。在无血缘关系的自然人群中，,HLA,表型完全相同是极为罕见的，对案犯血渍,HLA,表型的鉴定是很有价值的。另外，根据,HLA,基因单倍型遗传的特点，对亲子关系的鉴定比,A,、,B,、,O,血型的鉴定更为有效和准确。,4.HLA,与肿瘤的关系,恶性肿瘤细胞,-HLA-,类分子表达减少或缺,乏，肿瘤细胞逃逸免疫监视,。,实际应用：,INF-,促进肿瘤细胞,HLA-,类分,子表达,增强,CD8,+,CTL,细胞的特异,性杀伤,。,5.HLA,分型在人类学研究方面的应用,HLA,基因遗传的连锁不平衡，导致不同人种、民族或不同地域的人群的,HLA,单元型基因表达特点不同。,如：中国人和日本人中,A1,极少,;,白种人极多；黑种人独具,AW43,，却无,A11,及,B27,。,本章提要,在组织细胞表面存在引起移植排斥反应的抗原。其中引起较强移植排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原系统,(major,histocompatibility,antigen system,MHS),；,主要组织相容性复合体,(major,histocompatibility,complex,MHC),：,位于脊椎动物某一对染色体的特定区域、紧密连锁的基因群,。,根据,HLA,的分子结构和生物学功能，将,HLA,分为,类和,类分子。,HLA,I,类分子：,HLA,A,、,B,、,C,编码的分子产物，由一条,链和一条,2,m,以非共价键形式结合而成，链有胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成，呈现高度多态性；,广泛分布于体内各种有核细胞表面；,具有提呈内源性抗原的作用；,是,CD8,分子识别的标记；,为诱导同种移植排斥反应的主要抗原。,HLA,II,类分子：,HLA,DR,、,DQ,、,DP,编码的分子产物，由两条非共价键连接的异源多肽链,链和,链组成；,主要表达在抗原提呈细胞以及激活的,T,细胞表面；,参与外来抗原提呈过程；,是,CD4,分子识别的标志；,可诱导同种移植排斥反应，包括宿主抗移植物与移植物抗宿主反应的主要抗原。,