第四章 缩合反应4.2.ppt

Haga clic para modificar el estilo de ttulo del patrn,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,*,*,思考题,药物中间体合成题,1/28/2026,1,药物合成基础,第四章,缩合反应,4.1,羟烷基、卤烷基、胺烷基化反应,4.1.2,-卤烷基化反应(,Blanc,反应,),-卤烷基化反应中最常见的是,芳烃的氯甲基化反应,。,Blanc,反应:,芳烃在甲醛、氯化氢及无水,ZnCl,2,(,或,AlCl,3,、SnCl,4,),或质子酸(,H,2,SO,4,、H,3,PO,4,、,HOAc,),等缩合剂存在下，在芳环上引入氯甲基(-,CH,2,Cl),的反应,其它氯甲基化试剂还有：,多聚甲醛/氯化氢 (,CH,2,O),n,/,HCl,二甲氧基甲烷/氯化氢,CH,2,(,OMe,),2,/,HCl,氯甲基甲醚/氯化锌,CH,3,OCH,2,Cl/ZnCl,2,双氯甲基醚,O(CH,2,Cl),2,/,路易士酸,1,氯4(氯甲氧基丁烷)/路易士酸,ClCH,2,(CH,2,),2,CH,2,OCH,2,Cl/Lewis acid,如用,溴化氢,、,碘化氢,代替,氯化氢,则发生,溴甲基化,、,碘甲基化,反应,1/28/2026,2,氯甲基化为亲电取代反应：,如用氯甲基甲醚/氯化锌：,1/28/2026,3,no,芳环上的定位规则同样适宜于氯甲基化,，与,FC,反应一样,取代基同样影响氯甲基化的进行与否,如果芳环上存在：,释(给)电子基团(如烷基、烷氧基)有利于反应进行,吸电子基团(如硝基、羧基、,卤素,等)不利于反应进行,如间二硝基苯、对硝基氯苯等则不能发生反应,no,no,考题,1/28/2026,4,活性较小的芳香化合物可用氯甲基甲醚作为氯甲基化试剂：,反应条件不同可以引入不同数目氯甲基,1/28/2026,5,如果用其它醛(乙醛、丙醛等)代替甲醛，则可得到相应的,氯甲基衍生物,：,1/28/2026,6,1/28/2026,7,4.1.3,胺烷基化反应,4.1.3.1,Mannich,反应,Mannich,反应：,具有,活性氢原子的化合物,与,甲醛(或其它醛),及,氨、仲胺或伯胺,进行缩合，结果活性氢化合物中的氢原子被,氨甲基所取代，称为氨甲基化反应，也称为,Mannich,反应,含活性氢原子化合物很多：,诸如酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚类以及一些杂环化合物,反应中胺或氨一般以其盐酸盐参与反应，如与酮反应则得到,-氨基酮类化合物,，,常称为,Mannich,盐或,Mannich,碱,1/28/2026,8,Mannich,反应机理：,一般认为,甲醛首先与亲核性较强的游离胺加成,，,形成,N-,羟甲基胺,，,在,酸,作用下形成亚胺碳正离子,，再与活性氢化合物进行亲电反应,醇溶液中进行,过量胺反应,书上,p195,以酮为例,1/28/2026,9,研究和应用较多的是酮，具有,活性氢的酮，在质子的存在下经烯醇互变异构，亚甲胺碳正离子向该烯醇式作亲电进攻而得产品,Mannich,反应中：,一般使用,亲核性：胺类,R,2,NH,具有活性氢的化合物,R,H,如果,亲核性：胺类,R,2,NH,具有活性氢的化合物,R,H,1/28/2026,10,在这种情况下得预先制备亚甲基二胺(R,2,NCH,2,R,2,),然后在与活性氢化合物反应,芳香胺碱性弱，难以进行,Mannich,反应，可用脂肪胺的,Mannich,碱交换制备,方可得到,Mannich,碱。,否则，发生副反应,1/28/2026,11,一般情况，,Mannich,反应中要求有一定的质子浓度才有利于亚胺碳正离子 的形成，,因此,反应所用的氨或胺为其盐酸盐,酚类化合物本身可以提供质子，一般可以直接用游离胺与甲醛反应,一般情况，,pH,值控制在73之间，必要时可加入少量酸(,HCl,CH,3,COOH),调节。,pH,过小，影响,R,H,的离解，不利于后续反应,问题：为什么用酚类进行,Mannich,反应是常常不需要加质子酸？,1/28/2026,12,此外，质子存在可促进聚甲醛解聚和防止某些,Mannich,碱在加热过程中分解,1/28/2026,13,如果反应物中含有多个活性氢，甲醛、胺过量的情况下可发生多氨甲基化反应,当同一分子中的两个活泼氢原子与伯胺(氨)、甲醛反应时，可得环状,Mannich,产品,1/28/2026,14,除了甲醛(多聚甲醛)外，其它脂肪醛、芳香醛(乙醛、丁醛、糠醛、苯甲醛、丁二醛、戊二醛等)也可进行,Mannich,反应,除了酮以外，,Mannich,反应在酚类及杂环化合物也得到广泛应用：,1/28/2026,15,抗癌、抗菌活性,Synth,.,Commun,.1994,其它合成路线？,1/28/2026,16,抗疟药常咯啉,1/28/2026,17,Mannich,反应:,操作简便、,条件温和、,应用范围广,有些,Mannich,盐或碱本身就是药物或重要中间体。,Mannich,反应不仅在于制备,C,氨甲基化产物，并可作为中间体通过消除和加成、氢化等反应制备一般难以合成的化合物,P198,1/28/2026,18,4.1.3.2,Pictet,-,Spengler,反应,Pictet,-,Spengler,反应：,-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应,1/28/2026,19,4.1.3.3,Strecker,反应,Strecker,反应,：,脂肪族或芳香族醛、酮与氰化氢和过量氨(或胺)作用生成-氨基晴，在经酸或碱水解得到(,dl)-,氨基酸类的反应,该法广泛应用于制备各种,-,氨基酸,，例子见,P213,1/28/2026,20,作用机理？,1/28/2026,21,4.2,羟烷基、羰烷基化反应,4.2.1.1 芳烃的,羟烷基化,4.2.1,羟烷基化反应(,实质是环氧乙烷及其衍生物的反应,),常伴随构型翻转,1/28/2026,22,4.2.1.2 活性亚甲基化合物的,羟烷基化,4.2.1.3 有机金属化合物的,羟烷基化,1/28/2026,23,4.2.2,羰烷基化反应,4.2.2.1,Michael,反应,Michael,反应:,活性亚甲基化合物和,不饱和羰基化合物在碱性催化剂存在下发生加成缩合生成,羰烷基类化合物的反应,Michael,加成的两个反应物分别称为,供电体,和,受电体,：,Michael,供电体,：在碱的催化下能形成碳负例子的,活性亚甲基化合物,如：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、,乙酰丙酮、硝基甲烷等,1/28/2026,24,Michael,受电体,：,-不饱和羰基化合物及其衍生物，是一类,亲电的共轭体系,如：,-烯醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、,-炔酯类、,-烯腈类、,-烯酯类、,-烯酰胺类、杂环,-烯烃类、,-不,饱和硝基化合物以及对醌类等,Michael,加成所用的催化剂：,醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠(钾)、氨基钠、氢化钠、哌啶、吡啶、三乙胺、季铵碱(,C,6,H,5,CH,2,N,(CH,3,),3,OH,商品名为,triton B),1/28/2026,25,Michael,加成是可逆反应，且大多数反应是放热的，低温能获得较好产率，温度升高收率降低，可能温度升高有利于可逆反应,1/28/2026,26,催化剂的选择：,与供电体的活性与反应条件有关,一般情况，供电体的酸度大，易于形成碳负离子，活性越大，因而所用催化剂碱可弱一些,受电体的活性则与,不饱和键上连接的官能团的性质有关，官能团的吸电子能力愈强，能使,碳原子上电子云密度降低得多，其活性越大,催化剂的用量一般为0.1-0.3当量，用量过多，可使加成产物的碳碳键断裂而分解，或发生其它副反应。,使用弱碱即可,1/28/2026,27,对于不饱和酮发生,Michael,加成后，在醇钠过量的情况下能发生分子内的,Claisen,缩合，生成环状二酮化合物,其它一些例子及反应见,Page203-204,1/28/2026,28,4.2.2.1 有机金属化合物的,羰烷基化反应,有机金属试剂与,-不饱和羰基化合物(,R,1,R,2,C=CR,3,CR,4,=O),加成时,如果与共轭体系反应生成1,4-加成产物，即在连有金属部分的碳原子上引入一个,-羰烷基，则称为-羰烷基化反应,羰烷基化反应：,有机金属试剂的加成有选择性：,(1),碱金属试剂,如烃基锂(钠)(甲基锂、苯基钠等),优先进攻羰基,，,生成,1,2-,加成产物,1/28/2026,29,(2),有机铜试剂,反应时，进行,1,4-加成,，收率较高，副产物少，,特别适宜于立体位阻较大的,不饱和羰基化合物,。,1/28/2026,30,有机锌也可发生1,4-加成,有机铜锂是最广泛使用地一类有机铜试剂,1/28/2026,31,因此有机镁试剂常得到1,2-和1,4-加成地混合物。,当有亚铜盐(,CuI,、,CuCl,、,CuCN,),存在时,有机镁试剂(格氏试剂),反应时，优先进行,1,4-加成,，,有关例子见书205206,(3),有机镁试剂(格氏试剂),反应时，情况复杂，可以进行,1,4-,加成,，,也可能1,2-加成,。在1,4加成时，产物从烯醇式转,变为酮式，反应结果象是加到烯键(,C=C),上。,1/28/2026,32,(4),烃基硼试剂,与,不饱和羰基化合物反应时，在光照或,少量自由基引发下发生,1,4-加成,。,例子见书207,1/28/2026,33,