恶性肿瘤综合治疗.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,恶性肿瘤综合治疗,优选恶性肿瘤综合治疗,肿瘤外科治疗原则的确立,1894,年,Halsted,发明乳腺癌根治手术，使乳腺癌手术复发率由,58%,85%,降至,6%,，形成外科治疗恶性肿瘤的原则。,Halsted,原则,:,在手术治疗恶性肿瘤时，要广泛整块切除肿瘤，包括周围软组织、筋膜及肌肉，同时完整切除区域性淋巴结。,应用这一原则，在,20,世纪上半期发展了各部位肿瘤的切除术,1905,年,Wertheim,宫颈癌根治术,1906,年,Grile ,颈淋巴结根治性切除术,1908,年,Miles ,直肠癌腹会阴联合根治术,1933,年,Graham ,支气管肺癌全肺切除术,1935,年,Whipple ,胰腺癌根治术,根治术的结果,提高了恶性肿瘤的生存率,产生了错觉,肿瘤外科治疗就是患肿瘤的器官切除术,强调根治，忽视器官功能,60,年代出现超根治术，创伤很大，但,没有提高生存率,单一手术不能解决问题,综合治疗兴起,介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高,联合化疗方案组成的原则,肿瘤内科治疗药物的发展（三）,DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（Ara-C）等,有些抗肿瘤药物的效果受其它类药物的影响,对肿瘤细胞的选择性抑制作用,作用机制新颖的新药进入临床,小细胞肺癌,DI的基础：剂量效应曲线为线性关系,进入90年代以后肿瘤内科的新进展,胸苷酸合成酶抑制剂：5-氟脲嘧啶（5-Fu），呋喃氟脲嘧啶,抗HER2单抗：Herceptin,1905年 Wertheim宫颈癌根治术,某些肿瘤的疗效与单位时间内的化疗效量相关，以每周每平方米体表面积的给药剂量计算（mgm2w1），而不计较给药途径。,布与所需治疗的病灶区（靶区）完,肿瘤放射治疗的发展,1895,年,Roentgen,发现,X,线,1896,年,Becquerel,发现放射性,1898,年,Curios,发现镭,1920,年,200,千伏,X,线治疗机问世,开始深部,X,线治疗,20,世纪,40,年代前,放疗设备简陋，性能低下，对放射线作用机理缺乏认识，使放疗效果未能充分显示。,20,世纪,50,年代后,接触治疗机,深部,X,线治疗机,60,Co,远距离治疗机,各类加速器,后装近距离治疗 适用于任何部位的各种肿瘤,近年来放疗的新发展,计算机模拟的三维适形放疗,使放射线高剂量区在体内的分,布与所需治疗的病灶区（靶区）完,全一致。,放射生物的研究对放射线的作用机制有了深入认识,改变放射治疗模式,放射增敏剂的应用,减少放疗对正常组织的损伤,放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，所有肿瘤患者的,70%,左右需放疗。,放疗的局限性,放射敏感性和肿瘤细胞负荷成反比,肿瘤病灶内如果血供差，肿瘤细胞乏氧，对放疗敏感性差,肿瘤内科治疗的发展,肿瘤内科的 :,1946,年,Gilman,和,Philips,用氮芥治疗恶性淋巴瘤,近代肿瘤化疗的开端,1957,年,Arnold,合成环磷酰胺,Duschinshy,合成,5-,氟脲嘧啶,取得明显的临床疗效，肿瘤化疗受到重视,70,年代 顺铂和阿霉素进入临床,肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血,病已取得根治性效果,肿瘤内科追求的目标,由姑息到根治,进入,90,年代以后肿瘤内科的新进展,作用机制新颖的新药进入临床,抑制微管蛋白的解聚：紫杉类,(,紫杉醇、泰素帝,),拓扑异构酶,抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康）,分子靶点药物：,EGFR,酪氨酸激酶受体抑制剂,（,STI-571,、,Iressa,）,单克隆抗体：抗,CD20,单抗（美罗华）,抗,HER2,单抗（,Herceptin,）,进入,90,年代以后肿瘤内科的新进展,高剂量化疗和自体造血干细胞移植在实体瘤治疗中的应用,多药耐药基因的发现、生物和基因治疗的临床应用,对肿瘤宿主的认识逐渐深入：肿瘤细胞免疫和抑癌基因,进入,90,年代以后肿瘤内科的新进展,支持治疗加强,造血刺激因子（,rhG-CSF,、,rhGM-CSF,、,EPO,）,5-HT,3,受体拮抗剂,肿瘤内科治疗药物的发展（一）,肿瘤内科治疗药物的发展,(,二,),肿瘤内科治疗药物的发展（三）,肿瘤内科治疗的水平,1.,可根治的肿瘤（治愈率,30%,）,3.,姑息疗效,滋养细胞肿瘤 肾癌,睾丸生殖细胞肿瘤 黑色素瘤,霍奇金病 子宫内膜癌,Burkitt,淋巴瘤 前列腺癌,大细胞淋巴瘤 慢性白血病,儿童急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤,儿童神经母细胞瘤 头颈部癌,Wilms,瘤 胃肠道癌,2.,少数病人可能根治的肿瘤（治愈率,30%)4.,配合手术,/,放疗可提高治愈率,急性粒细胞白血病 乳腺癌,成人急性淋巴细胞白血病 大肠癌,骨肉瘤 骨肉瘤,小细胞肺癌 软组织肉瘤,乳腺癌 部分卵巢癌,非小细胞肺癌,肝癌（动脉化疗）视网膜母细胞瘤,神经母细胞瘤,肿瘤内科治疗的疗效分级,较好：有效率,50%,一般：有效率,20%,50%,较差：有效率,20%,介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高,Herceptin 与ADM 合用：提高乳腺癌疗效，,实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。,2、术前化疗可降低肿瘤负荷和及早控制远处转移。,负担,放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，所有肿瘤患者的70%左右需放疗。,肿瘤内科的几个重要概念,某些肿瘤已可根治,较差：有效率 20%,周期非特异性药物和作用于不同时相的周期特异性药物配合,进入90年代以后肿瘤内科的新进展,放射生物的研究对放射线的作用机制有了深入认识,美罗华、Herceptin,4、有丝分裂（M）：对长春新碱、秋水仙碱类、,一般：有效率 20%50%,化疗的适应证,1.,造血系统恶性疾病 白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。,2.,化疗效果较好的实体瘤 皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎,睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。,3.,实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。,4.,局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先,化疗，以后争取手术。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高,治愈机会。,5.,实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者。,6.,实体瘤手术或放疗后复发或播散者。,7.,癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。,8.,肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增,高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。,抗肿瘤药物的作用机制和分类,目前常用的抗肿瘤药近百种,传统分类：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素、杂类,新 分 类：干扰核酸合成的药物 干扰蛋白质合成的药物 直接与,DNA,结合，影响其结构和功能的药物 改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物近年来新进展：单克隆抗体 分子靶点药物,一、干扰核酸合成的药物,在不同环节阻止,DNA,的合成，抑制细胞分裂增殖，属于抗代谢物,1.,二氢叶酸还原酶抑制剂（抗叶酸制剂）：甲氨喋呤（,MTX,）等,2.,胸苷酸合成酶抑制剂：,5-,氟脲嘧啶（,5-Fu,），呋喃氟脲嘧啶,（,FT-207,）、优福啶（,UFT,）等,3.,嘌呤核苷酸互变抑制剂（抗嘌呤制剂）：巯嘌呤（,6-MP,）、,6-,硫嘌呤（,6-TG,）,4.,核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲（,HU,）,5.DNA,多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（,Ara-C,）等,二、干扰蛋白质合成的药物,1.,影响微管蛋白装配、干扰有丝分裂中纺锤体,形成，使细胞停止于分裂中期：,VCR,、,VLB,、,VP-16,、秋水仙碱和紫杉类,2.,干扰核蛋白体功能阻止蛋白质合成：三尖杉,酯碱,3.,影响氨基酸供应阻止蛋白质合成：,L-,门冬酰,胺酶,三、直接与,DNA,结合，影响其结构和功能的药物,1.,烷化剂：氮芥（,HN2,）、环磷酰胺（,CTX,）、,噻替哌,2.,破坏,DNA,的金属化合物：顺铂（,CDDP,）,3.DNA,嵌入剂：多为抗生素，如柔红霉素、阿霉素、,表阿霉素、米托蒽醌、放线菌素,D,4.,破坏,DNA,的抗生素：丝裂霉素（,MMC,）、,博莱霉素（,BLM,）,5.,拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类,四、改变机体激素平衡从而抑制肿瘤的药物,1.,通过激素治疗和内分泌腺的切除，使肿瘤缩小：,乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、,甲状腺癌和部分卵巢癌,2.,通过竞争肿瘤表面的受体而干扰激素对肿瘤的刺激,三苯氧胺 雌激素受体乳腺癌,抗雄激素药物 雄激素受体前列腺癌,肾上腺皮质激素影响脂肪代谢淋巴细胞溶解,急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤,单克隆抗体和分子靶点药物,单克隆抗体,抗,CD20,单抗：美罗华,抗,HER2,单抗：,Herceptin,同位素标记的单克隆抗体,131,I,标记抗,CD20,单抗：,Bexxar,90,Y,标记抗,CD20,单抗,:Zelvalin,分子靶点药物,EGFR,酪氨酸激酶抑制剂：,STI-571,、,Iressa,肿瘤内科的几个重要概念,细胞增殖动力学,增殖周期,1,、合成前期（,G,1,）,2,、,DNA,合成期（,S,）：对干扰核酸合成的药物敏感,3,、合成后期（,G,2,）：,4,、有丝分裂（,M,）：,对,长春新碱、秋水仙碱类、,鬼臼碱类敏感,所有作用于,DNA,的药物对整个周期中的细胞均有杀伤作用,抗肿瘤药物的分类,细胞周期特异性药物（,CCSC,）,只作用于细胞周期某一时相的药物,细胞周期非特异性药物（,CCNSC,）,作用于细胞周期所有时相的药物,CCNSC,和,CCSC,的区别,肿瘤细胞数量的概念,化疗的效果与肿瘤细胞的数量成反比,一定剂量的有效药物杀伤一定比例的肿瘤细胞,肿瘤细胞数量低时尽早开始化疗,手术、放疗减瘤后可为化疗创造条件,化疗后配合应用,0,级动力学（一定剂量杀灭一,定数量）的免疫治疗提高疗效,肿瘤病人开始治疗时细胞数量约,10,10,12,；,使细胞数量减少,2,3,个数量级，即达完全缓解。,完全缓解时残存的肿瘤细胞仍可达,10,8,10,；,这些亚临床肿瘤是复发、转移的根源。,诱导阶段完全缓解，只是取得根治的第一步。,强化治疗可能使残存细胞降低到,10,6,以下，机 体免疫可能消灭的数量；,正在寻找能促进、加强免疫的方法，使更多病人得到根治。,根治的概念,白血病和恶性淋巴瘤治疗的治疗模式,诱导缓解强化治疗巩固治疗,正被逐渐用于实体瘤，如小细胞肺癌,强化治疗 可用放疗,/,手术,序贯化疗更合理,清除残存肿瘤细胞,睾丸肿瘤或小细胞肺癌化疗后再手术清除耐药细胞,联合化疗方案组成的原则,两种以上作用机制不同的药物组成,周期非特异性药物和作用于不同时相的周期特异性药物配合,各药的毒性不相重复,一般,3,4,个药物最好,剂量强度,（,Dose Intensity,DI,）,某些肿瘤的疗效与单位时间内的化疗效量相关，以每周每平方米体表面积的给药剂量计算（,mgm,2,w,1,），而不计较给药途径。相对剂量强度是实际给药的,DI,与标准,DI,之比。,剂量强度的应用,DI,的基础：剂量,效应曲线为线性关系,剂量越高，疗效越大,必须是敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌、,小细胞肺癌,DI,是高剂量化疗的基础,不敏感肿瘤,DI,与疗效无线性关系,:,软组织肉瘤、,大肠癌、非小细胞肺癌、,黑色素瘤,给药途径和方法（一）,1.,给药途径：提高局部药物浓度、生物利用度和疗效,2.,给药方法：,CCNSC,静脉和动脉内一次推注,CCSC,缓慢滴注、肌注或口服,3.,间断和序贯：间断大剂量给药最大限度杀伤肿瘤细胞，,机体正常组织得到充分恢复,小剂量每日一次或隔日给药的方法已被抛,弃，但对,CCSC,治疗白血病小剂量给药好序贯应用,合理，,CCNSC,可使,G,0,期进入增殖期，再用,CCSC,给药途径和方法（二）,4.,治疗周期长短的设计,至少应包括几个细胞增殖周期,增殖周期时间短的肿瘤和一些增殖肿瘤相对较短,的肿瘤，在,6,8,周内给药,3,4,次比较合理，在,一个增殖周期内给药,2,3,次疗效明显,5.,治疗的时限,实体瘤的治疗模式：诱导缓慢清除残存巩固,治疗，不做维持治疗,药物合用,有些抗肿瘤药物的效果受其它类药物的影响,CTX,：之前给予苯巴比妥 降低疗效,之前给予氢化可的松 提高疗效,Herceptin,与,ADM,合用：提高乳腺癌疗效，,加重心脏毒性,给药个体化,病人的机体状况不同及肿瘤的不均一性，个别对待成为临床治疗的基本原则之一。,耐 药,天然性耐药,获得性耐药,多药耐药,克服耐药的方法,1.,抑制,p-gp,泵出作用的药物：异搏定、利血平、酚噻嗪,2.TNF,、免疫毒素、抗,p-gp,抗体等,3.,交替应用互不交叉耐药的化疗方案,4.,最大限度消除巨大肿块，降低负荷是肿瘤治疗的原则,5.,新作用机制的药物,克服耐药的方法,与生物反应调节剂并用或序贯应用,与单克隆抗体治疗联合应用：,美罗华、,Herceptin,化疗时的注意事项,1.,治疗前明确病理或细胞学诊断，,一般不做诊断性化疗或安慰性化疗,2.,主要脏器功能正常,3.,化疗前要有详细的治疗计划,4.,长期随访,5.,疗中观察毒副反应，及时调整剂量或停药,化疗的护理,1.,防止组织坏死和栓塞性静脉炎,2.,减轻胃肠道反应,3.,预防感染、出血,4.,注意粘膜、皮肤反应,5.,防止肾损伤,肿瘤综合治疗的原则和实践,辅助化疗（adjuvant chemotherapy）,不敏感肿瘤DI与疗效无线性关系:软组织肉瘤、,高剂量化疗和自体造血干细胞移植在实体瘤治疗中的应用,拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康）,一般：有效率 20%50%,4、有丝分裂（M）：对长春新碱、秋水仙碱类、,1896年 Becquerel 发现放射性,（FT-207）、优福啶（UFT）等,Wilms瘤 胃肠道癌,局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先,肝癌（动脉化疗）视网膜母细胞瘤,手术，也能使很多病人取得较好效果。,防止组织坏死和栓塞性静脉炎,如果手术合并化疗/放疗，即使姑息性,肿瘤病人开始治疗时细胞数量约101012；,肿瘤综合治疗的定义,根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大限度地提高治愈率，改善病人的生活质量。,肿瘤内科在综合治疗中的地位,1,、术后应用消灭可能的微小转移，提高外科治愈率。,辅助化疗（,adjuvant chemotherapy,）,2,、术前化疗可降低肿瘤负荷和及早控制远处转移。,新辅助化疗（,neo-adjuvant chemotherapy,）,3,、不能手术或不宜手术的病人，在化疗后变为可以手,术。对于不能完全切除的病人，对残余肿瘤进行化疗,或 放疗,4,、不宜外科治疗如多发或广泛播散的病人，以内科治疗,为主。,临床肿瘤医生的责任,如何掌握和安排各种有效的治疗手段，提高疗效，治愈更多的病人。,“合理、有计划地”就是要事先多商量，充分估计病人最大危险是局部复发还是远处转移，最大限度地做到合理安排。,外科治疗的局限性,1.,某些局限性肿瘤，单一手术即可治愈,2.,很多病人单靠手术不能防止复发和转移,3.,有些肿瘤即使使用了超根治，也不可能,取得根治性效果,4.,如果手术合并化疗,/,放疗，即使姑息性,手术，也能使很多病人取得较好效果。,放疗的局限性,放疗已能根治很多肿瘤,配合其它疗法可以提高疗效,化疗的局限性,在多数肿瘤仍是姑息性治疗，,某些肿瘤已可根治,对肿瘤细胞的选择性抑制作用,不强,全身毒性较大,中医的位置,调整机体抗病能力，减轻其它,治疗的副作用,对肿瘤的局部控制作用较差,综合治疗的原则,一、明确目的,安排的顺序符合肿瘤细胞生物学规律,1.,病人的机体状况，特别是免疫和骨髓功能,2.,局部与播散哪一个是主要威胁或首先需要,解决的问题,3.,治疗给病人带来的益处和负担,二、合理安排,综合治疗的基础,正确处理三方面的问题,1,、病人和肿瘤,2,、局限和播散,合理安排的前提,3,、充分衡量治疗给病人带来的益处和,负担,充分了解每位病人的机体情况（各器官、内分泌、免疫功能）、肿瘤的各种特点（包括分子生物学、受体和功能）及侵犯范围，从而使治疗充分合理和个体化，是较大幅度提高治愈率的关键。,