肝病公益科普脂肪性肝病诊疗指南重庆大三阳治疗医院.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肝病公益科普脂肪性肝病诊疗指南重庆大三阳治疗(zhlio)医院,第一页，共51页。,（优选）肝病公益科普脂肪性肝病诊疗(zhnlio)指南重庆大三阳治疗医院,第二页，共51页。,非酒精性脂肪性肝病临床诊断(zhndun)标准,凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者,无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g,除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病,除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征,可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分,血清转氨酶和GGT水平(shupng)可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主,肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准,肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准,第三页，共51页。,非酒精性脂肪性肝病临床(ln chun)分型诊断标准,凡具备(jbi)下列第15项和第6或第7项中任何一项者,无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周80g/d。但应注意(zh y)性别、遗传易感性等因素的影响,临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征,AST、ALT、GGT、总胆红素、PT和MCV等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断,肝脏B超或CT检查有典型表现,排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等,符合第1、2、3项和5项或第1、2、4项和5项可诊断酒精性肝病；仅符合第1、2项和5项可疑诊酒精性肝病,酒精量换算公式为：g=饮酒量（ml）酒精含量（%）0.8,第五页，共51页。,酒精性脂肪性肝病临床分型诊断(zhndun)标准,轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常(ychng)。,酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可轻微异常(ychng)。,酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清总胆红素增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症。,酒精性肝纤维化：症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化指标标志（透明质酸、III型胶原、IV型胶原、层黏粘连素蛋白）、GGT、AST/ALT、胆固醇、Apo载脂蛋白-A1、总胆红素、2巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标并非十分敏感，应联合检测。,酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。,第六页，共51页。,脂肪肝的B超诊断(zhndun),肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减,肝内管道(gundo)结构显示不清,肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝,彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常,肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整,轻度:第1项及第24项中一项者,中度:第1项及第24项中两项者,重度:第1项及第24项中两项和第5项者,第七页，共51页。,脂肪肝的CT诊断(zhndun),弥漫性肝脏密度降低(jingd)，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1,轻度:肝/脾CT,中度:肝/脾CT,重度:肝/脾CT比值0.5者,第八页，共51页。,脂肪(zhfng)变,依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织(zzh)标本量的范围，分为4度（F04）,F0:75%,第九页，共51页。,脂肪(zhfng)性肝炎,依据炎症程度把炎症分为(fn wi)级（G03）,G0:无炎症,G1:腺泡3带呈现少数气球样肝细胞，腺泡内散在个别点灶状坏死,G2:腺泡3带明显气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死增多，门管区轻中度炎症,G3:腺泡3带广泛的气球样肝细胞，腺泡内点灶状坏死明显，门管区轻至中度炎症伴/或门管区周围炎症,第十页，共51页。,纤维化,依据纤维化的范围和形态，把NASH肝纤维化分为4期（S04）,S0:无纤维化,S1:腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化,S2:纤维化扩展到门管区(un q)，局灶性或广泛的门管区(un q)星芒状纤维化,S3:纤维化扩展到门管区(un q)周围，局灶性或广泛的桥接纤维化,S4:肝硬化,第十一页，共51页。,非酒精性脂肪性肝病治疗(zhlio),最初评估(pn),1.相关危险因素的存在，并证实NAFLD的诊断；,2.NAFLD/NASH的肝脏脂肪变性以及炎症和纤维化程度；,3.代谢综合征累及的其他器官的病变状态；,4.其他，对包括家族史、环境因素、生活方式改变、服药史、医患之间配合等方面进行全面评估(pn)。,第十二页，共51页。,治疗(zhlio)对策,1.防治原发病或相关危险因素（）。,2.基础治疗：制定合理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为(xngwi)（）。,3.避免加重肝损害：防止体重急剧下降、滥用药物及其他可能诱发肝病恶化的因素；,第十三页，共51页。,治疗(zhlio)对策,4.减肥：所有体重(tzhng)超重、内脏性肥胖以及短期内体重(tzhng)增长迅速的NAFLD患者，多需要通过改变生活方式控制体重(tzhng)、减少腰围。基础治疗6个月体重(tzhng)下降每月27kg/m2合并血脂、血糖、血压等两项指标异常者，可考虑加用西布曲明或奥利司他等减肥药物，每周体重(tzhng)下降不宜超过1.2kg（儿童每周不超过0.5kg）；BMI40kg/m2或BMI35kg/m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者，可考虑近端胃旁路手术减肥（-1，-2，-3，）。,第十四页，共51页。,治疗(zhlio)对策,5.胰岛素增敏剂：合并2型糖尿病、糖耐量异常、空腹(kngf)血糖增高以及内脏性肥胖者，可考虑应用二甲双胍和噻唑烷二酮类药物，以期改善胰岛素抵抗和控制血糖（-1，-2，-3）。,6.降血脂药：血指紊乱经基础治疗和（或）应用减肥降糖药物3-6月以上，仍呈混合性高脂血症或高脂血症合并2个以上危险因素者，需考虑加用贝特类他汀类或普罗布考等降血脂药物（-1，-2，-3）。,第十五页，共51页。,治疗(zhlio)对策,7.针对肝病的药物：NAFLD伴肝功能异常(ychng)、代谢综合征、经基础治疗3-6个月仍无效，以及肝活检证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗，以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可以药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物（-1，-2，-3，），但不宜同时应用多种药物。,第十六页，共51页。,治疗(zhlio)的监测,1.自我验效及监测，设置能让患者就自己的饮食、运动、睡眠、体重及与生活质量相关的观察指标，例如作简单的图表记录，以供医患之间进行评估（）；,2.原发疾病和肝病相关症状和体征的评估，需警惕体重下降过快（每月体重下降大于5kg)导致亚急性NASH和肝功能衰竭的可能（）；,3.代谢综合征的组分及其程度的实用目标及治疗控制目标的观察（）；,4.肝脏酶学和肝功能储备的评估，后者可采用Child-Pugh分级和（或）MELD评分系统；,5.影像学评估肝脏脂肪浸润的程度及分布类型（）；,6.肝脏炎症和进展性纤维化非创伤性指标的动态观察，包括血清纤维化标记物以及其他相关实验室指标（）；,7.肝活体组织检查评估肝脂肪变、炎症和纤维化的改变(gibin)，监测治疗的效果、安全性及评估预后（）；,8.基础治疗相关药物不良反应的临床及实验室相关检查（）。,第十七页，共51页。,ALD的治疗，虽然(surn)在不同的阶段不尽相同，但总的治疗原则大致相似，其重点在于,ALD治疗(zhlio)的重点,恢复酒精及其代谢产物造成的,肝脏病理损伤和代谢紊乱，,避免(bmin)及逆转肝纤维化的发生。,第十八页，共51页。,一、戒酒(ji ji)（abstinence）,戒酒(ji ji)是ALD治疗关键的措施之一,一、戒酒(ji ji)（abstinence）,戒酒可明显提高,ALD,患者的生存质量,4-8,w,左右,AFL,可,恢复或明显改善,第十九页，共51页。,05,*P 0.,AH是酒精滥用引起的严重并发症，一般都有短期内大量饮酒的病史，它可以与AFL和AC并存，多通过临床生化检查或肝穿刺活检来证实。,未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化指标标志（透明质酸、III型胶原、IV型胶原、层黏粘连素蛋白）、GGT、AST/ALT、胆固醇、Apo载脂蛋白-A1、总胆红素、2巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标并非十分敏感，应联合检测。,酒精性脂肪性肝病临床分型诊断(zhndun)标准,第四十四页，共51页。,易善复有效(yuxio)抑制肿瘤坏死因子TNF-,是维生素B6的衍生物，化学名称(mngchng)为吡哆醇L-2吡咯烷酮羧酸盐。,通过转硫基反应促进胆红素代谢，,相关危险因素的存在，并证实NAFLD的诊断；,第三十九页，共51页。,第二十九页，共51页。,而同时加用PPC可明显抑制乙醇导致的SAM降低，恢复GSH水平，也能升高对照组SAM和GSH，降低HNE。,PPC通过提供不饱和长链磷脂酰胆碱而节省(jishng)SAM的消耗，从而恢复SAM，补充GSH，这可能是PPC纠正乙醇导致的氧应激的又一机制。,_P 0.,还能改变酒精相关的精神和行为异常。,肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整,一、戒酒(ji ji)（abstinence）,GGT和肝肿大,可较快恢复(huf)至正常,可使AH的肝功能迅速(xn s)好转,明显提高AH的生存率,对于轻微,AF,可不继续发展,肝硬化,已充分形成,且有门脉高压,和,食管静脉曲张者，,戒酒也难以逆转，,但,可改善活动进程,减少并发症,第二十页，共51页。,一、戒酒(ji ji)（abstinence）,一、戒酒(ji ji)（abstinence）,事实上，,真正能够坚持长期、,彻底戒酒(ji ji)的病例很少。,Orrego H等,对AH患者进行2年的,追踪研究表明，,只有不足10%的患者,能坚持戒酒(ji ji)，其余患者,均有不同程度的饮酒。,目前已在欧洲国家,上市的抗乙基药物,acamprostat，,可帮助酗酒者,安全有效地脱离酒精，,且该药是水溶性的，,能通过血脑屏障，,副作用很少，,是目前公认的,较为安全的戒酒药物。,第二十一页，共51页。,二、营养(yngyng)支持治疗,营养支持治疗(zhlio)是与戒酒等同的关键措施,VA（Veteransadministration）,305例AH的75%以上(yshng)营养不良和消瘦,早期的营养支持治疗不仅能够,纠正体内营养物质的减少或失衡、,减轻症状，,提高生活质量，,还能够明显提高机体对其他药物治疗的反应。,第二十二页，共51页。,二、营养支持(zhch)治疗,对于ALD患者，应提供碳水化合物、蛋白质、脂肪均衡的营养(yngyng)。,蛋白质应优先供给乳品和植物蛋白（0.9-1.1g/Kg 体重）；,脂肪的摄入要含有一定比例的不饱和脂肪酸，对于消化不良的患者，需要提供中链脂肪酸。,二、营养支持(zhch)治疗,第二十三页，共51页。,二、营养(yngyng)支持治疗,热量的供给要根据病人的营养状况来定：,肥胖患者要适量减少(jinsho)，营养不良及病情严重者需要肠外营养补充。,对于慢性酗酒者，有时需要静脉输注氨基酸尤其是支链氨基酸来维持正氮平衡。,二、营养(yngyng)支持治疗,第二十四页，共51页。,证据等级,定 义,I,随机对照试验,II-1,非随机对照试验,II-2,分组或病例对照分析研究,II-3,多时间系列，明显非对照实验,III,专家、权威的意见和经验，流行病学描述,推荐意见的证据(zhngj)分级,三、药物(yow)治疗,第二十五页，共51页。,药物治疗(zhlio)酒精性肝炎,治疗药物,证据等级,益处,皮质激素,（重症酒精性肝炎）,I,已酮可可碱,II-1,肠内营养,II-1,Infliximab,II-2,分子吸附再循环系统,II-2,抗氧化剂,胰岛素/胰高糖素,同化激素,-,丙硫氧嘧啶,-,Stewart SF,Day CP.J Hepatol 2003;38:S2-13,第二十六页，共51页。,药物(yow)治疗酒精性肝硬化,治疗药物,证据等级,益处,丙硫氧嘧啶,II-1,S-,腺苷蛋氨酸,II-1,多烯磷脂酰胆碱,II-1,水飞蓟素,-,秋水仙碱,-,Stewart SF,Day CP.J Hepatol 2003;38:S2-13,三、药物(yow)治疗,第二十七页，共51页。,三、药物(yow)治疗,1.维生素及微量元素,2.水飞蓟素,3.,S-,腺苷蛋氨酸,（,S-adenosyl-L-methionine,SAMe）,4.多不饱和磷脂(ln zh),(polyunsaturated lecithin),5.对抗(dukng)和改善乙醇代谢的药物,6.熊去氧胆酸,7.中药治疗和生物治疗,第二十八页，共51页。,三、药物(yow)治疗,1.维生素及微量元素,维生素B1,对于(duy)预防神经病变,及Wernicke脑病,摄入不足(bz)；,肠道吸收减少；,肝内维生素代谢障碍；,疾病后期肠道黏膜屏障衰竭,慢性饮酒者，,常有锌、硒缺乏,ALD,患者存在铁的吸收增多，,除非有确切证据表明铁缺乏，,铁的补充要慎重,第二十九页，共51页。,2.水飞蓟素,三、药物(yow)治疗,2.水飞蓟素,动物实验以及临床研究(ynji)证实，,水飞蓟素为重要的抗氧化剂，,具有保护细胞膜及其他生物膜的稳定性、,清除自由基、抑制肝纤维化、刺激蛋白质合成,抑制TNF-的产生等作用。,推荐剂量为300-500mg/d，分2-3次服用。,第三十页，共51页。,三、药物(yow)治疗,1.维生素及微量元素,2.水飞蓟素,3.,S-,腺苷蛋氨酸,（,S-adenosyl-L-methionine,SAMe）,SAMe,作为(zuwi)甲基的供体参与甲基化反应，,促进谷胱甘肽的合成，从而起到抗氧化的作用;,通过转硫基反应促进胆红素代谢，,肝内淤胆型的ALD治疗,具有重要的作用。,第三十一页，共51页。,多烯磷脂酰胆碱（PPC）是从大豆中高度浓缩提取的一种磷脂，主要活性成分为多聚磷脂酰胆碱二酰甘油(n yu)，或多聚乙酰卵磷脂，是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分。其化学结构与内源性卵磷脂相同，但因它含有丰富的多种多价不饱和脂肪酸（亚油酸、亚麻酸和油酸），所以在功能上比体内的磷脂更卓越。,三、药物治疗,4.多不饱和磷脂,(,polyunsaturated lecithin),/,多烯磷脂酰胆碱（,PPC）,第三十二页，共51页。,生物膜主要由脂类和蛋白质构成，肝细胞膜的脂类占65左右，且主要为磷脂酰胆碱。流动性是生物膜的特性之一，决定膜内的细胞器与膜外的物质交换(jiohun)，包括被动弥散和主动输送，吞饮和排粒作用。,有研究表明，生物膜的流动性最易受致病因素影响，其功能正常是细胞行使生理功能的一个重要因素，仅仅生物膜流动性异常就可造成细胞功能紊乱或破坏。,三、药物治疗,4.多不饱和磷脂,(,polyunsaturated lecithin),/,多烯磷脂酰胆碱（,PPC）,第三十三页，共51页。,在肝脏由SAM提供甲基，由磷脂酰乙醇胺转甲基酶（PEMT）催化，通过磷脂酰乙醇胺的甲基化而生成PPC，从而(cng r)组成细胞膜的骨架。合成1mol磷脂酰胆碱大约需要3mol SAM，所以与其他的转甲基反应相比，其对SAM的缺乏尤为敏感。,三、药物治疗,4.多不饱和磷脂,(,polyunsaturated lecithin),/,多烯磷脂酰胆碱（,PPC）,第三十四页，共51页。,Aleynik SI等用乙醇喂饲大鼠，2个月后发现SAM明显降低，同时伴有GSH降低和HNE升高，表明细胞发生脂质过氧化损伤。而同时加用PPC可明显抑制乙醇导致的SAM降低，恢复GSH水平，也能升高对照组SAM和GSH，降低HNE。PPC通过提供不饱和长链磷脂酰胆碱而节省(jishng)SAM的消耗，从而恢复SAM，补充GSH，这可能是PPC纠正乙醇导致的氧应激的又一机制。,三、药物治疗,4.多不饱和磷脂,(,polyunsaturated lecithin),/,多烯磷脂酰胆碱（,PPC）,第三十五页，共51页。,三、药物治疗,4.多不饱和磷脂,(,polyunsaturated lecithin),/,多烯磷脂酰胆碱（,PPC）,在ALD动物模型实验中,发现酒精可致线粒体膜磷,脂的改变。,lieber等人通过(tnggu)狒狒实验证实提供多不饱和磷脂,能稳定线粒体膜，减轻酒精引起的气球样变性。,PPC能够抑制细胞色素(s s)P450IIE1的含量及活性，减少自由,基的产生，增强过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽,还原酶的活性，促进肝脏胶原的降解、抑制肝纤维化的,发生。,第三十六页，共51页。,酒精+正常饮食(ynsh)喂养7年的狒狒中,酒精性肝损伤的发展过程,肝硬化,间隔,纤维化,静脉周围,纤维化,脂肪,正常,+,+,+,+,+,+,+,+,+,0,1,2,3,4,5,6,7,年,Lieber,C.S.et al.:Gastroenterology 1994;106:152-9,第三十七页，共51页。,酒精+PPC饮食(ynsh)喂养的狒狒中,酒精性肝损伤的发展过程,Lieber,C.S.et al.:Gastroenterology 1994;106:152-9,0,1,2,3,4,5,6,7,肝硬化,间隔,纤维化,静脉周围,纤维化,脂肪变,正常,+,+,+,+,+,+,+,+,+,年,第三十八页，共51页。,酒精性肝损的机制(jzh),酒 精,乙醛(y qun),免疫(miny)应答,乙醛,氧化应激,线粒体,纤维化,星形细胞,TGF-,KUPFFER,细胞激活,GSH,降低,TNF-,敏感性,线粒体损伤,化学增活素,(氧化亚氮),细胞因子,(,TNF-,others),类花生酸类物质,(血栓素),Schenker S,Hoyumpa AM:J.Lab.Clin.Med.1999;134:433-436,TNF-,:,肿瘤坏死因子,GSH:,谷胱甘肽,TGF-,:,肿瘤生长因子,炎症/免疫/坏死/细胞凋忘反应,易善复,升高,修复肝细胞膜，减少细胞凋亡，促进肝细胞再生,抑制星形细胞增殖,抑制,KUPFFER,细胞,减少线粒体损伤,阻止肝纤维化进程,易善复治疗酒精性脂肪肝,第三十九页，共51页。,Aleynik M.K.et al:Alcohol.Clin.Exp.Res.1999:23;96-100,CYP2E1,含量,(,pmol/mg,蛋白质,(均数+,SEM),A,0,100,200,300,400,对照,酒精,PPC,酒精,+,PPC,P0.001,P0.001,CYP2E1,活性,(,nmol/min/mg,蛋白质),(均数+,SEM),0,2,4,6,8,10,12,14,P0.001,P0.001,B,对照,酒精,PPC,酒精,+,PPC,补充PPC可减少自由基生成，降低氧化应激，防治(fngzh)酒精性肝损伤,易善复对细胞(xbo)色素CYP2E1含量和活性的抑制作用,第四十页，共51页。,易善复有效(yuxio)抑制肿瘤坏死因子TNF-,_,P 0.001,_,_,P 0.01,_,_,P 0.05,_,TNF-（肿瘤坏死因子(ynz)）的浓度,(pg/ml,n=5),第四十一页，共51页。,SAMe,nmol/g;Mean+/-SEM,GSH,mol/g;Mean+/-SEM,Fig.1.酒精和/或EPL在肝脏的效应,小鼠的S-腺苷蛋氨酸(SAMe)改变。EPL能有效减弱(jinru)就近引起的SAMe的减少*P 0.05,*P 0.001 vs 对照组;*P 0.01 vs 酒精组,Fig.2.酒精和/或EPL在肝脏的效应。,EPL能降低(jingd)酒精引起的氧化应激导致GSH谷胱甘肽的减少,*P 0.05,*P 0.01 vs 对照组;#P 171 mol/L,ALT、AST 增高幅度相对(xingdu)较小,ALT、AST 峰值下降时,TBIL持续上升,黄疸程度与症状分离,无肝性脑病,黄疸达高峰时,消化道症状缓解,黄疸程度与 PT 分离,PTA 40%,第五十一页，共51页。,