乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,北京京科肝泰医院,乙肝的治疗及肝硬化患者的管理,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,1992,IFN,被批准,CHB,治疗,1,1998,LVD,2,REVEAL,揭示病毒载量与肝硬化,/,肝细胞性肝癌的关系,7,8,*,核准上市的首年,1.Zoulim,F,et al.J Hepatol,2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix,(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera,(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw,YF,et al.N Engl,J Med,2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys,(pegylated,interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude,(entecavir,)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA,2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology,2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo,(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread,(tenofovir,)EU SPC.Feb 2007.,2003,2005,2007,2008,PegIFN,5,ADV,3,ETV,6,LdT,9,TDF,10,2004,2006,Liaw,et al.,:,抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展,4,慢乙肝防治指南不断更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL,7,AASLD,9,Keeffe,Algorithm,10,APASL,11,Keeffe,Algorithm,8,Keeffe,Algorithm,5,AASLD,6,EASL,4,APASL,3,AASLD,2,2000,APASL,1,中国指南,?,2009,EASL,12,1.APASL working party.,J,Gastroenterol,Hepatol,2000;15:825,841.2.,Lok,AS&McMahon BJ.,Hepatology,2001;34:1225-1241.3.,Liaw,YF,et al.,Liver Int.,2005;25:472-489.4.The EASL Jury.,J Hepatol,2003;39:S3,S25.5.,Keeffe,EB,et al.,Clin,Gastroenterol,Hepatol,2004;2:87,106.6.,Lok,AS&McMahon BJ.,Hepatology,2004;39:857,861.7.,Liaw,YF,et al.,Liver,Int,2005;25:472,489;8.,Keeffe,EB,et al.,Clin,Gastroenterol,Hepatol,2006;4:936,962.9.,Lok,AS&McMahon BJ.,Hepatology,2007;45:507,539.,10.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol,Hepatol,2008;6:1315-1341.11.,Liaw,YF,et al.,Hepatol Int.,2008;2:263,283.12.,EASL.,J Hepatol,2009;50:227242.13.,慢性乙型肝炎防治指南,Chinese,Hepatology,Dec 2005,10(4),：,348,357,中国指南,13,各指南推荐内容的差异和共同点,共,同点,采用血清,HBV DNA,和,ALT,水平来推动治疗决策,推荐按患者的具体情况来采取不同的治疗方法,处理耐药问题,推荐,HBeAg,(+),患者在,HBeAg,血清转换之后接受巩固治疗,推荐,HBeAg,(-),患者接受不定期的,NA,治疗,差异,血清,HBV DNA,和,ALT,的相对重要性和阈值水平,推荐的针对性治疗,活检在治疗决策中的作用,相似相异,:,地区、国家指南推荐的比较,相同源于,病因一致,疾病自然史相同,能够获得的治疗手段相似,预防、干预的临床结局相似,差异源于,疾病人群特征不同,治疗、检测手段受限,经济发展不均衡,CHB,临床治疗中的里程碑事件及最终治疗目标,HBeAg,(+)CHB,开始,治疗,PCR,阴性,HBe,Ag,血清学转换,HBeAg,转阴,维持,PCR,阴性,HBsAg,转阴,HBeAg,(-)CHB,开始,治疗,ALT,复常,PCR,阴性,维持,PCR,阴性,HBsAg,转阴,肝脏炎症和纤维化,最终治疗目标,预防,-,肝硬化,-,肝功能衰竭,-HCC,延长生存期,1.,Liaw,Y-F,et al.,Hepatol,Int,(2008)2;2.,Lok,ASF&McMahon B.,Hepatology,2007;45:507539.,3.,Keeffe,EM,et al.,Clin,Gastroenterol,Hepatol,2006;4:936962;,CHB,治疗目标：,08-09,年最新指南,2009,年最新,A,ASLD,共识声明,1,因此，慢性,HBV,感染的首要治疗目标是,持久抑制,HBV,复制,延缓疾病进展,.,最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和,/,或,HCC,并延长生存期,2008,年最新,CHB,治疗规范,2,CHB,的治疗目标是清除或明显抑制,HBV,复制，预防肝病进展到肝硬化,.,因此，治疗的首要目的应为,降低并维持血清,HBV DNA,在尽可低的水平,(,即，达到持久的,HBV DNA,抑制,),2009,年最新,EASL,实践指南,3,乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、,HCC,和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够,持久抑制,HBV,复制，,则可以实现该治疗目标,AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY,September 2009,E.B.,Keeffe,et al Clinical Gastroenterology and,Hepatology,23 Aug 2008 available on line,EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,核苷初治患者治疗指征,建议,AASLD 2009,Keeffe 2008,EASL 2009,HBeAg,(+),患者,HBV DNA20,000 IU/mL,HBV DNA20,000 IU/mL,HBV DNA2,000,IU/mL,HBeAg,(-),患者,HBV DNA2,000 IU/mL,HBV DNA2,000 IU/mL,HBV DNA2,000,IU/mL,ALT,2ULN,或,ALTULN,，或,ALT,正常但年龄,35-40,岁，证实有组织学病变,和,/,或血清,ALTULN,且肝组织活检或有效的非创伤性指标,MetavirA2F2,核苷初治,HBeAg,(+),患者,:,治疗推荐,建议,AASLD 2009,Keeffe 2008,EASL 2009,治疗,IFN/Peg-IFN,LVD,ADV,ETV,LdT,或,TDF,可作为治疗选择,推荐,Peg-IFN,ETV,和,TDF,为首选,LVD,和,LdT,因耐药高不被列为首选,ADV,因抑制病毒强度较低且,1,年后耐药增加而不被推荐,IFN,无应答或禁忌症可使用核苷类药物,ETV,TDF,和,Peg-IFN,是一线药物,LVD,因疗效不如,ETV,和,LdT,且耐药率很高而不被推荐,LdT,治疗,24,周,HBV DNA,仍可测的患者有中等耐药率,TDF,在随机对照研究中显示比,ADV,疗效更佳,可取代,ADV,ETV,和,TDF,在,HBV DNA,高载量和,ALT,正常（,30,、,19IU/L,）的患者中疗效优于干扰素,Peg-INF,临床开始取代普通干扰素,ETV&TDF:(,最强效最高耐药屏障,),确定作为一线单药治疗,ADV:,费用高于,TDF(,和,ETV),l,疗效更弱，耐药更高,LdT:,抑制病毒作用尚可，但耐药基因屏障较低,24,周,HBV DNA,可测情况下耐药率较高,(,只应用于,HBV DNA 3x ULN,HBV DNA1,年,治疗终点不明确,治疗直到,HBsAg,消失,IFN/Peg-IFN:,不明确，但,1,年优于,4-6,月,NUCS,：长期治疗,PEG-INF:48,周,NUCS:,长期治疗,大多数,HBeAg(+),患者经过短期治疗后无法达到,HBeAg,血清学转换,CHB,治疗,HBeAg,转阴,HBeAg,血清学转换,HBeAg,血清学转换后应答的持久性,IFN,(,安慰剂,)*,1224,周,33%,(12%),18%,4,到,8,年后,8090%,Peg-IFN,-2a,(LVD)*,48,周,第,48,周时,30%,(22%),第,72,周时,34%,(21%),第,48,周时,30%,(22%),第,72,周时,32%,(19%),未获得数据,LVD,(,安慰剂,)*,52,周,32%,(11%),1618%,(46%),第,5,年时,50%,第,37,个月时,77%,ADV,(,安慰剂,)*,48,周,24%,(11%),第,96,周时,46%,第,144,周时,53%,12%,(6%),第,96,周时,33%,第,144,周时,46%,第,55,周时,91%,ETV,(LVD)*,48,周,22%(20%),21%,(18%),第,24,周时,82%,*,对照组,HBeAg,(+),患者,1,年数据，除非另行说明,只有少数患者治疗可达到,HBeAg,转阴和血清学转换,Keefe E.,Clin,Gastro and,Hep,2008.doi:10.1016/j.cg,强效且高基因屏障核苷类似物时代的,慢乙肝治疗策略,“,双重保护”的概念,1,慢乙肝,治疗的首要目标,:,持久,HBV,抑制,2-4,强效,长期抑制病毒,高基因屏障,避免耐药,Jacobson I.,J Hepatology,2008;48:pp687,Liaw,Y-F,et al.,Hepatol,Int,(2008)2:pp266,Keeffe,E.B,et al Clinical Gastroenterology and Hepatology,23 Aug 2008 available on line,EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,在初治患者中使用正确的药物开始抗病毒治疗,1.J Fung et al.,Journal of Gastroenterology and,Hepatology,23(2008)11821192,2.,EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7,初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风险的药物,1,恩替卡韦和替诺福韦是强效,HBV,抑制剂，且耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药治疗药物,2,小结,慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展,1-3,指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首选,多数患者可能需要长期抗病毒治疗,1,，特别是肝硬化患者,E.B.,Keeffe,et al Clinical Gastroenterology and,Hepatology,23 Aug 2008 available on line pp15,Liaw,Y-F,et al.,Hepatol,Int,(2008)2;pp278,EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4,慢乙肝治疗目标,慢乙肝是病原性疾病,HBV,在目前的治疗条件下，,HBV,不能完全被清除或“治愈”,慢乙肝治疗的临床目标：,预防或逆转并发症，减少由于严重肝病引起的死亡率,临床上达到治疗目标面临的问题和挑战,指南定义的治疗终点明确，但治疗疗程不确定,大部分患者难以在短期治疗下达到治疗目标,长期治疗中面临的主要问题耐药问题,长期不规范治疗产生的临床耐药人群,逐渐增多的多药耐药患者难治人群,一旦耐药出现,耐药的病毒可以,”,保存,”,在,cccDNA,中甚至持续到抗病毒药物停药,这些,cccDNA,在正常的,HBV,复制过程中不断的传播,机体,肝脏,肝细胞,细胞核,cccDNA,Locarnini S,Mason WS.J Hepatol,2006;44:422-431,拉米夫定,恩曲它滨,替比夫定,克拉夫定,阿德福韦,替诺福韦,恩替卡韦,L-,核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷,/,烯,从药物分子结构看耐药通路,Locarnini et al.Journal of Hepatology,44(2006)593-606,由于,HBV,耐药通路的存在限制了后续药物的选择,S.Locarnini el at.Journal of Hepatology,2007,S1,V46,S192;Abstract 505,Brunelle MN el at.Hepatology,2005;41:1391-1398,阿德福韦、拉米夫定,L180M+M204V+N236T,多药耐药,阿德福韦、拉米夫定,rtA181T/V,共享耐药,无环磷酸盐化合物,(,阿德福韦,替诺福韦,),rtN236T,236,L-,核苷,(,拉米夫定、替比夫定,),环戊烷,/,烯（恩替卡韦）,rtM204V/I,204,引起耐药,突变位点,途径,核苷类似物在核苷初治患者中的累积耐药发生率,非头对头研究,;,不同的患者人群和试验设计,EASL HBV Guidelines.J Hepatol,.2009;50:227-242.,Tenny,DJ,et al.EASL 2009.Abstract 20.,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,年,0,24,49,67,70,38,1,2,3,4,5,患者比例,(%),80,40,60,20,100,0,3,11,18,29,0.2,1.2,1.2,4,0,0,17,1.2,6,1.2,0.5,降低耐药的策略,挽救,预测,预防,药物耐药,挽救治疗方案,拉米夫定耐药,加阿德福韦,换恩替卡韦,(,有恩替卡韦耐药风险,),加替诺福韦或换,Truvada,(TDF+FTC),阿德福韦耐药,加拉米夫定,(,比换用优先推荐,),换,/,加用恩替卡韦,(,如果事先没有拉米夫定耐药,),潜在的未来治疗,:,换用,FTC/TDF,替比夫定耐药,加阿德福韦或者替诺福韦,换用恩替卡韦,(,有恩替卡韦耐药风险,),恩替卡韦耐药,加,/,换用阿德福韦或替诺福韦,换用,Truvada,Lok,ASF&McMahon BJ.AASLD Practice Guideline 2007,Hepatology,2007;45:507,539.,预防耐药策略,拉米夫定耐药导致临床难治群体,恩替卡韦单药治疗,HBeAg,(+),初治患者,(n=354),和拉米夫定失效患者,(n=141),48,周的应答情况,*,所有,HBV DNA,值 通过,Roche COBAS Amplicor PCR,检测。,未完成者,=,失效分析,.,初治患者,恩替卡韦,0.5mg,LVD,耐药患者,恩替卡韦,1.0 mg,HBV DNA,自基线的平均改变,(log10,拷贝,/ml),恩替卡韦,4,年基因型耐药累计发生率,ETV,耐药突变的患者比例*,(%),TT Chang el at.The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010,Morris Sherman el at.Gastroenterology 2006;130:2039-2049,Colonno RJ,et,al.J Hepatol.2007;46(suppl1):s294,拉米夫定耐药导致临床难治群体,1,0.1,核苷初治患者,LVD,耐药患者,10,HBV DNA,自基线的平均改变,(log10,拷贝,/ml),ADV,耐药突变的患者比例*,(%),阿德福韦单药治疗初治患者,(n=38),和拉米夫定耐药患者,(n=57),48,周的应答情况,p=0.01,-4.04,-2.39,Lee Y-S et al.,Hepatology,2006;43:1385-91,0,20,40,60,80,100,核苷初治患者,LVD,耐药患者,18%,10/57,0/38,*,N236T,或,A181T/V,预测耐药需要准确的,HBV DNA,监测和及时修正治疗方案,临床实际：仍在采用晚期挽救治疗,预测耐药的策略难以将耐药降到最低,预防耐药策略,Roadmap,预测的概念,Keeffe EB,et al.,Clinical Gastroenterol Hepatol,2007;5:890,897.,12,周检测,:,原发应答判断,病毒学应答,早期治疗失败,依从性良好,依从性不好,24,周检测,:,早期应答,PCR,检测阴性,完全病毒学应答,介于,300,和,10,4,copies/ml,部分病毒学应答,10,4,copies/ml,病毒学应答不好,开始治疗,加用第二种药物,继续原方案治疗每,6,个月监测一次,初始选择低耐药基因屏障药物：加用不同变异位点的药物,初始选择高耐药基因屏障药物：每,3,个月监测一次，持续超过,48,周,初始选择抗病毒疗效弱药物：每,3,个月监测一次，持续至,48,周,48,周时完全应答，继续治疗,48,周时不完全应答，加用疗效更强并且不交叉耐药的药物,耐药发生的动态表现,基因型耐药发生于病毒学突破之前,1 log,10,病毒学突破,最低点,时间,抗病毒药物,HBV DNA(log,10,IU/,mL,),ALT(IU/L),检测到基因型耐药,Lok,ASF&McMahon BJ.,Hepatology,2007;45:507539.,4,6,5,3,2,1 x ULN,生化学突破,目前耐药监测的现状,HBV DNA,检测下限不是指南所用的,300,拷贝,/ml,而是,500,或,1000,拷贝,/ml,HBV DNA,检测范围不广，,3log,10,到,7log,10,拷贝,/ml,HBV DNA,检测敏感度不高，一般有,1,对数值的偏差,尚未广泛使用国际单位,耐药变异位点的监测临床应用很少,预测策略的局限,预防耐药策略,最大限度抑制病毒复制,提高耐药基因屏障防止耐药病毒“逃逸”,避免序贯治疗,避免中断治疗,选择需要多个位点置换才耐药的药物,使用最强抗病毒疗效的药物,Locarnini,S,et al.,Antivir,Ther,2004;9(5):679,693.,提高药动学屏障,提高药物的暴露剂量,提高病人的依从性,耐药基因屏障,-,核苷类药物发生耐药所需置换位点数目,HBV,主要,RT,区耐药置换,L180M,A181V,T184,S202,M204I/V,N236T,M250V,发生耐药需要置换的数目,LVD,X,X,1,ADV,X,X,1,ETV,X,X,X,X,X,3,LdT,X,1,注,:,LdT,说明书报告细胞培养中,L180M/M204V,二个位点置换和,A181V,位点置换分别显示,1000-,和,3-,到,5-,倍敏感度的下降,Locarnini,S,et al.,Antivir,Ther,2004;9(5):679693.,耐药管理预防策略,强效的病毒抑制,避免耐药,+,预防病情进展,降低病毒载量至不可测水平,维持对病毒复制的抑制,双重保护,长期持久的病毒抑制,CHB,最终治疗目标,13,1.,Liaw,YF,et al.,Hepatol Int,2008;2:263283.,2.,Lok,ASF&McMahon B.,Hepatology,2007;45:507539.,3.,Keeffe,EB,et al.Clin Gastroenterology Hepatol,2008;6:268274.,小结,挽救策略,-,临床应用最多，但后续治疗效果不佳，费用增加,预测策略,-,可减少部分耐药，但无法从根本上避免耐药。,且受检测技术准确性的局限，影响后续治疗方案,预防策略,-,各指南推荐的最佳方案，初始选择强效高耐药,屏障的药物，防微杜渐,总结,2009,最新指南均推荐强效高耐药屏障药物作为慢乙肝治疗首选,在核苷患者中开始抗病毒治疗是保证持久抑制病毒复制的最佳治疗策略，并带来组织学的改善,最佳耐药管理策略是选用强效且高基因屏障的抗病毒药物,3,E.B.,Keeffe,et al Clinical Gastroenterology and,Hepatology,23 Aug 2008 available on line pp15,Liaw,Y-F,et al.,Hepatol,Int,(2008)2;pp278,EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4,HBV,携带者的肝病病程进展,死亡,2-6%,HBeAg,(+),慢乙肝,8-10%for,HBeAg,(-),慢乙肝,20-50%,慢性,HBV,感染,慢乙肝,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,肝细胞肝癌,非活动性,1.0%,2-3%,7-8%,20-50%,0.2%,3-5%,60-70%,30-40%,Modified from,Fattovich,et al,Gastroenterology 2004;127(5,Suppl,1):S35,生存率,%,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,慢性活动性肝炎伴 肝硬化,失代偿肝硬化,2,14%,55%,年数,0,1,、,Weissberg,et al,Ann Intern Med,.1984 Nov;101(5):613-6,2,、,De Jongh,et al,Gastroenterology,.1992 Nov;103(5):1630-5,肝硬化的结局,(慢性乙肝肝硬化的五年生存率,),R.E.V.E.A.L,研究,:,慢性乙肝肝硬化发生与血清,HBV DNA,水平密切相关,随访年数,肝硬化累积发生率,(%,受试者,),Baseline HBV DNA level,copies/ml,Log rank test of trend,p0.001,10,6,(n=602),10,5,10,6,(n=333),10,4,10,5,(n=628),30010,4,(n=1,150),300(n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受试者肝硬化的累积发生率,(N=3,582),Iloeje UH,et al.,Gastroenterology,.2006;130;678-86.,相关风险系数,(95%CI),9.8,(6.7-14.4),5.9,(3.9-9.0),2.5,(1.6-3.8),1.4,(0.9-2.2),1.0,(reference),影响肝硬化恶化的因素,HBV DNA,载量,年龄,肝功能：,白蛋白、胆红素、,ALT,反复增高,门静脉高压：,血小板、脾肿大,Realdi,G,et al.,J Hepatol,1994,21:656-66,基线,HBV,病毒载量与慢性肝病死亡高度相关,(,无,HCC),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间（年）,低,HBV DNA,(+),1.6x10,3,10,5,copies/,mL,RR=1.5(0.21,2.1,),HBV DNA(-)1.6x10,3,c/mL,高,HBV DNA,(+),10,5,copies/,mL,RR=1,5.2*,(,2.1,109.8,),Chen G,et al.,J.of American Gastroenterology,2006;101:1797-1803,*p,trend,3,年）的安全性与耐受性良好,治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗,(CP score,6),NUCB4006,研究结论,拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加,阿德福韦,1,3,(N236T/A181V),拉米夫定,2*,(M204V/I),0%,3%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,出现耐药患者比例,%,28%,Year 5,*Year 5 data not available from this study,Lai et al.,Clin,Infect Dis,.2003;36:687.,Hadziyannis,et al.AASLD 2005.Abstract 72492,博路定治疗核苷初治患者达到,300,拷贝,/mL,博路定治疗,2-3,年,:,核苷初治患者达到,HBV DNA,不可测,Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/PCR measurements on treatment,%Patients w/HBV DNA 90%,2,年,91%,3,年,94%,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,拉米夫定,阿德福韦酯,(HBeAg,-),恩替卡韦,(,初治患者,),24%,0%,1%,42%,3%,1%,53%,11%,1%,70%,18%,1%,65%,29%,拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦,治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率,Lai et al.,Clin,Infect Dis,.2003;36:687.,Hadziyannis,et al.,Hepatology,2005;42:754A.,Colonno,et al.,Hepatology,2005;42:573A,574A,.,博路定,:,目前治疗初治患者 耐药发生最低的核苷类药物,核苷初治患者,1,年,(n=679),2,年,(n=310),3,年,(n=152),因耐药引起的反弹,1%,LVDr,耐药置换是发生,ETVr,病毒学反弹的必要条件,ETVr,主要置换在,RT,位点,T184,S202,和,M250,，仅出现在有,LVDr,置换的病毒中,ETVr,主要置换可以被,LVD,治疗选择出来，并证实基线时,LVD,失效患者中有,6%,出现,博路定,III,期临床研究肝硬化患者,*,亚组分析,Chang TT,，,APASL 2006,*,肝硬化定义为基线,Knodell,纤维化评分,=4,核苷初治,HBeAg,(+),核苷初治,HBeAg,(-),LVD,失效,HBeAg,(+),基线,(,肝活检,),48,周,(,肝活检,),LVD 100 mg(N=9),ETV 1.0 mg(N=14),LVD 100 mg(N=28),ETV 0.5 mg(N=19),ETV 0.5 mg(N=25),LVD 100 mg(N=27),博路定治疗肝硬化患者,48,周,HBV,DNA 300,拷贝,/,毫升的患者比例高于拉米夫定,Chang TT,APASL 2006,博路定治疗肝硬化患者,48,周获得组织学改善的患者比例高于拉米夫定,Chang TT,APASL 2006,博路定治疗肝硬化患者,48,周,ALT,复常的患者比例高于拉米夫定,Chang TT,APASL 2006,联合抗病毒治疗肝硬化策略演变,第一阶段：单药治疗,+,耐药后换药,第二阶段：单药治疗,+,耐药后联合,第三阶段：优化治疗 或者初始联合治疗,耐药后的挽救联合治疗,HBV DNA(log cp/ml),ADV 10 mg/daily,Months,ALT levels150402527252223252026,LLQ,LAM 100 mg/daily,Lampertico P,et al.Hepatology,2005;42:14149;and,Gastroenterology,2007;133:144551.,联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化,患者的病毒学应答率,（,HBeAg,阴性乙肝肝硬化患者,5,年病毒学应答率）,0,20,40,60,80,100,LAM ADV,for LAM-R,cli,(2001,2003),LAM ADV,for LAM-R,vbk,(2003,2005),35%,LAM mono,(1996,2001),Responders to LAM+ADV,Responders to LAM mono,100%,%patients with HBV DNA 3.3 log cp/ml,Treatment failure,83%,Lampertico P,et al.,(EASL 2006).,J Hepatol,2006;44(2 Suppl):S186.Abstract 499.,N=124,Months,Patients with decompensation(%),Patients,still at risk,124,123,121,119,115,112,109,98,91,78,65,47,31,No.FUPDecomp.,LAM responders4356 0,LAM-R,cli,+ADV42668(19%),LAM-R,vbk,+ADV3963 0,8%,Lampertico P,et al.,(EASL 2006).,J Hepatol,2006;44(2 Suppl):S186.Abstract 499.,联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化,患者失代偿发生率,（,HBeAg,阴性乙肝肝硬化患者,6,年累计失代偿发生率）,Months,Patients developing HCC(%),Patients,still at risk,124,117,112,108,104,103,103,94,83,74,61,45,30,No.FUPHCC,LAM responders435611(26%),LAM-R,cli,+ADV426614(33%),LAM-R,vbk,+ADV3963 6(15%),31%,Lampertico P,et al.,(EASL 2006).,J Hepatol,2006;44(2 Suppl):S186.Abstract 499.,联合治疗节点前移可降低,乙肝肝硬化患者,HCC,（,HBeAg,阴性乙肝肝硬化患者,6,年累计失代偿发生率）,初始联合治疗,:,提高代偿性肝硬化患者,HBV DNA,阴转率,H.Pan,AASLD,2008,Abstract,N=288,H.Pan,AASLD,2008,Abstract,N=288,一项随机对照研究，比较了,LAM+ADV,初始联合与各单药治疗,288,例肝硬化患者,随访,4,年结果表明，联合用药组（,n=96,）的,病毒学突破发生率,仅有,6,病毒学突破发生率：对抗病毒治疗依从，且达到最初应答的患者维持治疗，但经,2,次间隔,1,个月检测，血清,HBV DNA,由最低点上升,1 log,10,IU/ml,初始联合治疗,:,降低代偿性肝硬化患者病毒学突破发生率,初始联合治疗失代偿肝硬化：抑制病毒复制作用更强,*,联合治疗组与,LAM,组比，,P0.05,；与,ADV,组比，,P0.05,n=30,n=30,n=28,n=28,n=34,n=34,霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379,*,*,联合治疗：乙肝肝硬化抗病毒治疗的趋势,EASL,，,2009,对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦。,AASLD,2009,失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯,但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒。,EASL,，,2009,慢乙肝治疗原则及抗病毒药物选择,慢,乙肝防治指南荟萃,各指南抗病毒治疗适应症对照,2005,中国指南,2007,AASLD,2008,APASL,2008,Keeffe,2009,EASL,HBeAg,(+),CHB,患者,HBV DNA 10,5,cp/mL,HBV DNA20,000 IU/mL,HBV DNA20,000 IU/mL,HBV DNA20,000 IU/mL,HBV DNA2,000,IU/mL,HBeAg,(-),CHB,患者,HBV DNA 10,4,cp/mL,HBV DNA2,000 IU/mL,HBV DNA2,000 IU/mL,HBV DNA2,000 IU/mL,ALT2ULN,或,ALT 2ULN,或,ALT2ULN,，或年龄,40,岁且,ALT,接近,ULN,的患者，建议进行肝活检,*ALTULN,，,或,ALT,正常但年龄,35-40,岁，证实有组织学病变,和,/,或血清,ALTULN,且肝组织活检或有效的非创伤性指标,MetavirA2F2,1.,慢性乙型肝炎防治指南,Chinese,Hepatology,Dec 2005,10(4),：,348,357 2.,Lok,A.,Gastroenterolog,2007;132:1586-1594,3.Liaw,Y-F,et al.,Hepatol,Int,(2008)2:pp266 4.,Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol,2008;6:13151341 5.,EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,*,ALT,的正常上限值设为男性,30IU/L,，女性,19IU/L,肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照,2005,中国指南,2007,AASLD,2008,APASL,2008,Keeffe,2009,EASL,代偿期,肝硬化患者,HBeAg,(+),HBV DNA 10,5,cp/mL,HBeAg,(-),HBV DNA 10,4,cp/mL ALT,正常,/,升高,需长期治疗,ALT2ULN,和,ALT,正常,或小幅升高,且,HBV DNA2,000 IU/mL,治疗终点,HBsAg,转阴,HBV DNA2,000 IU/mL,HBV DNA2,000 IU/mL,需要长期治疗,HBV DNA2,000 IU/mL,，倾向联合治疗,ETV,TDF,失代偿期,肝硬化患者,干扰素禁忌,可给予,LVD,，一旦耐药及时加用其他,NUC,首选,