解读抗菌药物临床应用指导ppt课件.ppt
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1、 2015年抗菌药物临床应用 指导原则解读沈建华1.抗生素的抗生素的发现与与发展展简史史 1929年 Fleming发现青霉素1940年 Florey、Chain分离提纯青霉素194050年 从土壤中分离到多种抗生素产生菌,研制成功链霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素1953年Neuton、Abraham发现头孢菌素C1959年分离提纯青霉素母核,6-氨基青霉烷酸(6-APA)60年代半合成青霉素迅速发展70年代头孢菌素迅速发展,半合成青霉素中推出酰脲类青霉素80年代头孢菌素发展到第三代,新型-内酰胺类出现,喹诺酮类抗菌素崛起。90年代对细菌耐药机制研究不断深入,针对耐药机制开发新品种,主攻方向仍
2、为内酰胺类和喹诺酮类。头孢四代已上市多年,许多新内酰胺类和喹诺酮类新品种不断上市。如:头孢烯类、碳青霉烯类等。2.抗菌药物的分类1、-内酰胺类抗生素 它们的化学结构中均有内酰胺环,作用机制都是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成。按化学结构可分为,青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、单环类和氧孢烯类。2、大环内酯类常用品种有红霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。3、氨基糖甙类,其分子结构中都有一个氨基环醇环和一个或多个氨基糖分子,并由配糖键连接成苷。两大类:来自链霉菌的链霉素、卡那霉素、妥布霉素;来自小单孢菌的庆大霉素、小诺霉素等。4、四环素类:四环素、土霉素、多西环素、米诺环素
3、等3.5、氯霉素类常用的品种即氯霉素。6、林可霉素类林可霉素、克林霉素。7、其他主要抗细菌的抗生素常用的有去甲万古霉素、磷霉素、卷曲霉素、利福平等。8、抗真菌抗生素常用的品种有两性霉素B、灰黄霉素、制霉菌素、克念菌素等。9、抗肿瘤抗生素常用的有丝裂霉素、阿霉素等。10、有免疫抑制作用的抗生素如环孢素。4.抗菌抗菌药物的使用物的使用现状状 面广:临床上基本每个科室,每个医生都在使用抗菌素,它的使用率非常高,对于感染,包括病毒感染,细菌的感染,寄生虫的感染,支原体、衣原体等微生物感染都需要使用抗生素。量多:在医院里抗生素的使用占总量的30-50。其中一部分是需要使用的,另外一部分属于不合理使用。在
4、我国抗生素的使用是非常广泛的,其中肯定有很多不合理之处,这就需要进行严格的、科学的指导管理。滥用:因专业分工越来越细,存在误用或者滥用的情况。患者和患者家属习惯性服用抗生素治病。市场销售就存在恶性竞争,5.抗菌抗菌药物物应用中存在的主要用中存在的主要问题 1、不熟悉细菌对抗菌素存在的固有耐药和获得耐药的动向,不能根据细菌对抗菌素敏感度变迁来选择抗菌素。2、不太了解抗菌素发展动态,不能很好掌握抗生素作用特点和品种之间的差别,因而选择抗菌素时,针对性不强。3、末能很好掌握感染疾病发生发展规律,末能根据病原、机体与抗生素三者相互关系制定合理的个体化治疗方案。4、某些常规处理方法存在问题:人为地规定一
5、线药和二线药,病情加重再逐渐升级治疗的做法是有问题的。5、给药途径和方法:末能按照抗生素药理特点和控制感染的实际需要来选择。如-内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌药应间歇给药,如一天一次静滴,滴注23小时,不易取得良效。6.细菌菌(bacterium)(bacterium)是属于原核生物界(prokaryotae)的一种单细胞微生物。有广义和狭义之分,广义的细菌包括细菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体和放线菌等,其特点是有细胞壁、原始的核质,以二分裂方式繁殖和对抗生素敏感等。复习7.基本结构细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞革革兰染色法染色法革兰阳性菌革兰阴性菌革兰染色两类细
6、菌细胞壁的共同组分为肽聚糖,但各有其特殊组分。细菌的菌的结构构8.革革兰阳性菌与阴性菌阳性菌与阴性菌细胞壁胞壁结构比构比较细胞壁胞壁 革革兰阳性菌阳性菌革革兰阴性菌阴性菌强度度较坚韧较疏松疏松厚度厚度20-80nm10-15nm肽聚糖聚糖层数数可多达可多达50层1-2层肽聚糖含量聚糖含量占占细胞壁干重胞壁干重50%-80%占占细胞壁干重胞壁干重5%-20%磷壁酸磷壁酸+外膜外膜+脂蛋白脂蛋白+脂多糖脂多糖+9.细菌的大小与形态 不同种类的细菌大小不一,其大小用测微尺在显微镜下进行测量,以微米(m)为单位。同一种细菌也因菌龄和环境因素的影响而有差异。细菌按其外形,主要有球菌杆菌螺形菌10.链球菌
7、(streptococcus)球菌(coccus)肺炎双球菌脑膜炎奈瑟菌双球菌双球菌(diplococcus)葡萄球菌(streptococcus)11.杆菌(bacillus)不同杆菌的大小、不同杆菌的大小、长短、粗短、粗细很不一致很不一致。炭疽芽胞杆菌炭疽芽胞杆菌 3-10 m3-10 m大中大大肠埃希菌埃希菌 2-3 m2-3 m小布布鲁菌菌 0.6-1.5 m0.6-1.5 m12.杆菌的形杆菌的形态多多样两端齐平炭疽芽胞杆菌两端尖细白喉棒状杆菌分枝杆菌分枝杆菌双歧杆菌双歧杆菌13.螺形菌(spiral bacteriumspiral bacterium)弧菌弧菌螺菌螺菌螺杆菌14.革
8、兰阳性菌肽聚糖聚糖骨架、四肽侧链、五肽交联桥青霉素作用点 溶菌酶作用点N-乙酰葡糖胺N-乙酰胞壁酸(1)肽聚糖聚糖(peptidoglycan)金黄色葡萄球菌肽聚糖15.(2)革)革兰阳性菌阳性菌细胞壁特殊胞壁特殊组分分壁磷壁酸膜磷壁酸磷壁酸肽聚糖:青、头、万作用靶点脂磷壁酸胞胞浆膜膜细胞壁16.(3)革革兰阴性菌阴性菌细胞壁特殊胞壁特殊组分分外膜蛋白外膜蛋白脂多糖外膜周质间隙胞浆膜:氨基糖、多烯类咪唑类、多粘菌素类脂蛋白肽聚糖17.细菌的核糖体沉降系数菌的核糖体沉降系数为70S70S,由,由30S30S和和50S50S两两个个亚基基组成。成。化学化学组成成70%70%是是RNARNA,30%
9、30%为蛋白蛋白质,是,是细胞合胞合成蛋白成蛋白质的的场所。所。四四环素素类和氨基糖苷和氨基糖苷类的作用靶点在的作用靶点在30S30S小小亚基上,基上,氯霉素、林可、大霉素、林可、大环内内酯类的作用靶点的作用靶点在在50S50S大大亚基上,干基上,干扰蛋白蛋白质的合成。的合成。细菌蛋白质合成影响核酸代影响核酸代谢利福平、利福平、喹诺酮18.解解释几个名几个名词和和术语 抗菌药:对细菌具有抑制和杀灭作用的药物,包括抗生素和人工合成药物(磺胺类、喹诺酮类)抗生素:由各种微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生的、能抑制其它微生物生长并最终消灭他们的物质。抗生素又分为天然的和人工半合成的,前者由微生物
10、合成,后者是对天然抗生素进行结构改造后获得的半合成产品。抗菌谱:抗菌药的抗菌范围。19.n最小抑菌最小抑菌浓度(度(MICMIC):):在特定环境下孵育24小时,可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑菌浓度(MIC),用于定量测定体外抗菌活性。n最小最小杀菌菌浓度(度(MBCMBC):):杀死99.9%的供试微生物所需的最低药物浓度。n抗菌抗菌药物后效物后效应(PAEPAE):):撤药后仍然持续存在的抗微生物效应,通常以时间(小时)表示。20.药敏敏试验 体外抗菌药物敏感性试验简称药敏试验(AST),是指在体外测定药物抑菌或杀菌能力的试验。敏感:常规用药达到的稳态血浓度可超过细菌M
11、IC的5倍以上。中度敏感:加大剂量可望达到治疗效果。耐药:药物在血清或其他体液中的浓度低于药物对细菌的MIC。细菌的耐菌的耐药性性固有耐药:是细菌染色体基因决定,代代相传的天然耐药性。如绿脓杆菌对氨苄西林天然耐药,链球菌属对庆大天然耐药。获得性耐药:是指细菌在接触抗菌(生)素后,改变代谢途径,使自身对抗菌(生)素药具有不被杀灭的能力。获得性耐药有多种机制,并且随着新抗菌(生)素的开发变得愈来愈烈。21.耐耐药菌菌问题22.20142014年年CHINETCHINET中国中国细菌耐菌耐药性性监测n金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药株的平均检出率分别为44.6%和83.0%。n甲氧西
12、林耐药株(MRSA)和苯唑西林耐药株(MRCNS)对内酰胺类抗生素和其他测试药的耐药率均显著高于甲氧西林敏感株(MSSA和MSCNS)。n大肠埃希菌、克雷伯菌属(肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌)和奇异变形杆菌中产超广谱内酰胺酶(ESBL)株平均分别为55.8%、29.9%和24.0%。n不动杆菌属(鲍曼不动杆菌占93.0%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为62.4%和66.7%。23.20142014年年CHINETCHINET中国中国细菌耐菌耐药性性监测结论 细菌耐药性仍呈增长趋势,多重耐药和广泛耐药菌株检出率的增加对临床抗感染治疗构成严重威胁,需及时采取有效的感控措施。24.细菌耐药机制1、
13、产生灭活酶:改变抗生素结构,灭活抗生素。如内酰胺类-内酰胺酶;氨基糖苷类-乙酰化酶、腺苷化酶、核苷化酶;氯霉素-氯霉素乙酰转移酶、大环内酯类-酯酶等。2、改变靶位蛋白:改变细菌细胞内与抗生素作用靶位,使细菌对该抗生素不再敏感,但仍能发挥其正常生理功能。3、降低抗生素在体内的积聚:(1)改变外膜通透性,减少抗生素进入。(2)增强外流,使菌体内抗生素迅速外流。25.凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)血浆凝固酶是指使含有枸橼酸钠或肝素抗凝剂的人或兔的血浆发生凝固的酶类物质。致病性葡萄球菌大多能产生凝固酶。凝固酶阴性葡萄球菌最常见的病原菌主要有表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌,其次有腐生葡萄球菌、人型葡萄球菌等。
14、这类病原菌是人体体表和腔道的正常菌群,一般很少引起感染,但是当机体免疫功能低下或进入非正常部位时即成为感染性病原菌。耐苯唑西林CNS(MRCNS)菌血症病死率13.6%;耐药机制:细菌产生黏液阻挡 主要引起导管相关性感染 治疗首选:万古或去甲万古霉素26.耐万古霉素肠球菌(VRE)以粪链球菌为主,尿路感染最常见 对头孢类、喹诺酮类、青霉素类、氨基糖甙类也广泛耐药,抗菌难度极大 可试用氯霉素、磷霉素、多西环素、新药奎奴普丁(quinupristin)、达福普丁(dalfopristin)、linezolid、daptomycin等 预防措施:1、限制使用头孢噻肟、万古霉素 2、用哌拉西林/他唑巴
15、坦替代三代头孢治疗27.超广谱-内酰胺酶(ESBLs)Extended-spectrum beta-lactamases 主要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌等。对三代头孢和氨曲南耐药,酶抑制剂可以部分抑制,但对亚胺培南敏感。由质粒介导,由普通TEM及SHV型-内酰胺酶基因再次突变而来(三代广谱头孢菌素的不合理使用)。质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株,导致多重耐药。28.特别关注甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题,由于甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)中多了一个7
16、8KDa的PBP2a(青霉素结合蛋白2a),MRSA不仅对常用的如内酰胺类抗生素和其他抗菌药物耐药,对新开发的一些新型内酰胺类抗菌素也都有不同程度耐药。29.第一部分 抗菌药物临床应用的基本原则30.抗菌药物的应用涉及临床各科,合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或延缓细菌耐药发生的关键。抗菌药物临床应用是否合理,基于以下两方面:1、有无抗菌药物应用指征;2、选用的品种及给药方案是否适宜。31.1、诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物;2、尽早查明感染病原,根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物;3、抗菌药物的经验治疗;4、按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药;5
17、、综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案;抗菌抗菌药物物治治疗性性应用的基本原用的基本原则 32.一、抗菌药物的经验治疗 1、对于临床诊断为细菌性感染的患者,在未获知细菌培养及药敏结果前,或无法获取培养标本时,可根据患者的感染部位、基础疾病、发病情况、发病场所、既往抗菌药物用药史及其治疗反应等推测可能的病原体,并结合当地细菌耐药性监测数据,先给予抗菌药物经验治疗。2、待获知病原学检测及药敏结果后,结合先前的治疗反应调整用药方案;3、对培养结果阴性的患者,应根据经验治疗的效果和患者情况采取进一步诊疗措施。33.经验性抗感染治性抗感染治疗的要点的要点1、感染部位的常见病原学资料;2
18、、抗菌药物的抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用,选择能够覆盖病原体的抗感染药物;3、根据药代动力学/药效动力学(PK/PD),选择给药方法;4、考虑病人生理和病理生理状态、高龄/儿童/孕妇/哺乳、肾功能、肝肾功能等选择种类和剂量。5、是否联合用药;6、其它因素:杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,选择合理的抗菌药物;34.二、如何制订抗菌治疗方案(一)制订抗菌治疗方案的依据病原菌、感染部位;感染严重程度;患者的生理、病理情况;抗菌药物药效学和药动学证据,包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。35.(二)品种选择 根据病原菌种类及药敏试验结果尽可能选择针
19、对性强、窄谱、安全、价格适当的抗菌药物。进行经验治疗者可根据可能的病原菌及当地耐药状况选用抗菌药物。(三)给药剂量 一般按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染(如血流感染、感染性心内膜炎等)和抗菌药物不易达到的部位的感染(如中枢神经系统感染等),抗菌药物剂量宜较大(治疗剂量范围高限);而治疗单纯性下尿路感染时,由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度,则可应用较小剂量(治疗剂量范围低限)。36.(四)给药途径1、口服:对于轻、中度感染的大多数患者,应予口服治疗,不必采用静脉或肌内注射给药。2、注射给药不能口服或不能耐受口服给药的患者(如吞咽困难者);患者存在明显可能影响口服药物吸收的情况(如
20、呕吐、严重腹泻、胃肠道病变或肠道吸收功能障碍等);所选药物有合适抗菌谱,但无口服剂型;需在感染组织或体液中迅速达到高药物浓度以达杀菌作用者(如感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎等);感染严重、病情进展迅速,需给予紧急治疗的情况(如血流感染、重症肺炎患者等);患者对口服治疗的依从性差。肌内注射:适用于不能口服给药的轻、中度感染者,不宜用于重症感染者。静脉注射给药:中、重度症感染者。37.3、接受注射用药的感染患者经初始注射治疗病情好转并能口服时,应及早转为口服给药。4、抗菌药物的局部应用宜尽量避免:皮肤黏膜局部应用抗菌药物后,很少被吸收,在感染部位不能达到有效浓度,反而易导致耐药菌产生。38.全身给药
21、后在感染部位难以达到有效治疗浓度时加用局部给药作为辅助治疗(如鞘内给药,包裹性厚壁脓腔内注入抗菌药物等);眼部及耳部感染的局部用药等;黏膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用,但应避免将主要供全身应用的品种作局部用药。青霉素类、头孢菌素类等较易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。5、抗菌药物的局部应用只限于少数情况39.(五)给药次数 为保证药物在体内能发挥最大药效,杀灭感染灶病原菌,应根据药动学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他-内酰胺类、红霉素、克林霉素等时间依赖性抗菌药,应一日多次给药。氟喹诺酮类和氨基糖苷类等浓度依赖性抗菌药可一日给药一
22、次。40.(六)疗程 抗菌药物疗程因感染不同而异,一般宜用至体温正常、症状消退后 7296 小时,有局部病灶者需用药至感染灶控制或完全消散。但血流感染、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、B 组链球菌咽炎和扁桃体炎、侵袭性真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈,并减少或防止复发。41.(七)抗菌药物的联合应用1.病原菌尚未查明的严重感染,包括免疫缺陷者的严重感染。2.需氧菌及厌氧菌混合感染,2种及2种以上复数菌感染,以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。3.需长程治疗,但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染;或病原菌含有不同生长特点的菌群,需要使用不同抗菌机制的药物联合使用。4.
23、毒性较大的抗菌药物,联合用药时剂量可适当减少,但需有临床资料证明其同样有效。联合用药时宜选用具有协同或相加作用的药物联合,如青霉素类、头孢菌素类或其他-内酰胺类与氨基糖苷类联合。联合用药通常采用 2 种药物联合,3 种及 3 种以上药物联合仅适用于个别情况,如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应亦可能增多。42.抗菌抗菌药物物预防性防性应用的用的 基本原基本原则 43.一、非手术患者抗菌药物的预防性应用(一)预防用药目的 预防特定病原菌所致的或特定人群可能发生的感染。44.(二)预防用药基本原则1.用于尚无细菌感染征象但暴露于致病菌感染的高危人群。2.应针对一种或二种最可能细菌的感
24、染进行预防用药,不宜盲目地选用广谱抗菌药或多药联合预防多种细菌多部位感染。3.应限于针对某一段特定时间内可能发生的感染,而非任何时间可能发生的感染。4.应积极纠正导致感染风险增加的原发疾病或基础状况。可以治愈或纠正者,预防用药价值较大;原发疾病不能治愈或纠正者,药物预防效果有限,应权衡利弊决定是否预防用药。45.(三)(三)对某些某些细菌性感染的菌性感染的预防用防用药指征与方案指征与方案 在某些细菌性感染的高危人群中,有指征的预防性使用抗菌药物,预防对象和推荐预防方案,见附录 1:抗菌药物在预防非手术患者某些特定感染中的应用。此外,严重中性粒细胞缺乏(ANC0.1109/L)持续时间超过7天的
25、高危患者和实体器官移植及造血干细胞移植的患者,在某些情况下也有预防用抗菌药物的指征,但由于涉及患者基础疾病、免疫功能状态、免疫抑制剂等药物治疗史等诸多复杂因素,其预防用药指征及方案需参阅相关专题文献。46.(四)以下情况原则上不应预防使用抗菌药物:1、病毒性疾病如普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病;2、昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者;3、留置导尿管、留置深静脉导管以及建立人工气道(包括气管插管或气管切口)患者;47.二、围手术期抗菌药物的预防性应用(一)预防用药目的 主要是预防手术部位感染,包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙感染,但不包括与手术无直
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