安全合理使用非甾体抗炎镇痛药.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,“,”,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,安全合理使用非甾体抗炎镇痛药,疼痛认识过程,公元前,300,年，埃及、印度等国认为疼痛是“魔鬼”是“惩罚”,古希腊时代，疼痛是与愉快相反的一种情绪 反应。,19,世纪，感觉神经心理学,-,疼痛与感觉有关,20,世纪，疼痛由感觉与情绪组成,疼痛的定义,疼痛,是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤,疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理应答,国际疼痛协会,1980,年,摘自：,International Association for the study of pain,疼痛列入第五大生命指征,2002,年第十届国际疼痛大会上达成如下共识：,正常人诞生时应为无痛状态，但是必须有痛觉，因此，有痛觉而又无疼痛被视为五大生命指征之一。即：,呼吸,血压,脉搏,体温,无痛状态,疼痛的生物学意义,有利的一面，起警示作用。,疼痛是机体对周围环境的保护性反应、,防御性保护反射,不利的一面，加重病情的发展,剧烈疼痛可引起一系列机体功能紊乱,持续性疼痛可导致情绪异常,成为致病、致残、致死原因,疼痛的影响,生理,层面,:,活动能力丧失,疲劳,体重改变,社会层面,:,丧失工作和生活能力,需要依靠社会医疗福利,情绪,:,恐惧，焦虑,愤怒,忧郁，悲伤，自卑感,心理：,丧失信心,疼痛性疾病,骨骼及关节疾病,以关节疼痛最常见,类风湿、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风等,个体化治疗,镇痛治为重要组成部分,理想镇痛药的特征,镇痛起效快,适合各种不同程度的镇痛,持续时间长,毒性低,无潜在滥用的可能,依赖性低，不成瘾,无远期毒性副作用,出现的副作用可耐受,便于检测,世界卫生组织三阶梯止痛方案,两大类镇痛药物比较,NSAIDs,传统镇痛药,外周镇痛剂,轻、中度缓解镇痛,起效快、持续长,口服,胃、肾、心副作用,无成瘾、无依赖,阿片类药物,中枢镇痛剂,中、重度镇痛,起效快、持续短,肌注/外用,、口服,麻醉用药,依赖性、耐药性、,滥用、成瘾性,非甾体类抗炎药,非甾体类抗炎药,(non-steroidal anti-inflammatory drug,s,，,NSAID,s,),定义,是指一大类不含类固醇甾体结构而,具有抗炎、止痛和解热作用的药物。,非甾体抗炎药的发展历程,1897,年首次合成乙酰水杨酸，,1899,年注册商品名为,“,阿司匹林,”,1949,年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为,非甾类抗炎药,，以区别甾类激素。,1965,年，吲哚美辛上市,60,年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市,已有百余种上千品牌上市,非甾体抗炎药使用概况,生产量位于抗感染药后居第二位,全球每天有,3500,万人使用,NSAIDs,使用,NSAIDs,的人群约,2025%,出现副作用,美国每年有,20,万例由于,NSAIDs,引起并发症，死亡率,10%,国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出,药物不良反应的,25%,是由,NSAIDs,引起,NSAIDs,药理作用机制,NSAIDs,COX,理论的最初认识,花生四烯酸代谢,细胞膜磷脂,磷酯酶,A2,花生四烯酸,环氧合酶,(COX),抑制,NSAID,COX-1,产生,-,前列腺素,-,COX-2,产生,胃黏膜,小肠,肾,血小板,炎症部位,巨噬细胞,滑膜,内皮,常用非甾体抗炎药,吡唑酮类,安近、保泰松,其,他,尼美舒利,20,世纪,90,年代初认识,COX-1,生理性酶,表达：,胃肠 肾脏 血小板,功能：,维持胃肠粘膜完整性,调节肾血流,调节血小板功能,COX-2,病理性酶,表达：,巨噬 纤维母 软骨 表皮和内皮细胞 肠癌细胞,基础状态低,细胞因子或内毒素刺激十几倍增长,COX-1,与,COX-2,认识进展,COX-1,除了生理功能,还参与炎症反应,在肾脏分布在集合管、,Henle,袢、部分肾血管,COX-2,在胃肠、肾、心、肺、脑及生系等器官有表达,参与组织复修，维持器官生理功能,在肾脏分布在肾血管、髓质间质细胞和致密斑,调节水电解质平衡,保护肾小球功能,参与肾脏发育,非甾体抗炎药的分类,COX,非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等；,COX-2,倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依托度酸,COX-2,特异性抑制剂：依托考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等,COX-1,特异性抑制剂：小剂量阿司匹林；,NSAIDs,的临床应用,止痛,解热,软组织疾病和运动性损伤,炎性疾病,风湿性疾病,心血管疾病,肿瘤的预防,NSAIDs,不良反应国内,43,年文献分析,1960-2002,年国内医学期刊文献病例报道,497,篇,参照国家食品药品监督管理局药物不良反应监测中心评判不良反应的指导原则进行筛选,不良反应大多在用药,3,个月内发生,不良反应以胃肠道损害最多,占,57.8%,其次为皮肤及附件、呼吸系统、神经系统和肝脏的不良反应,不良反应预后大多较好,98.3%(2048/2083),的患者可痊愈或好转,只有少部分患者留有后遗症或死亡,一、胃肠道不良反应,胃肠道损害的主要症状,消化不良,上腹疼痛,恶心,食欲减退,胃肠道损害的主要病理改变,粘膜炎症或糜烂（短期服用）粘膜下出血,溃疡（长期服用）,胃肠道不良反应,据美国的一份医学周刊报道,-,NSAIDs,的消化道溃疡发生率约,15%,30%,-,每年因,NSAIDs,引起消化道溃疡而住院的患者约,107 000,人,-,其中死亡,16 000,人,亚太地区,14,个国家,1826,例患者的内镜检查中证实,NSAIDs,引起的胃肠损害有不同的倾向,-,长期使用,NSAIDs,约有,37%,的患者发现有胃十二指肠病损,-,同时有,24%,的患者有明显的溃疡,胃肠道不良反应,服用,NSAIDs,者出现胃肠道症状和粘膜病变的比例与未服用者比较,胃和十二指肠溃疡的发生率是未服用者的,5-15,倍,1,2,严重胃肠道并发症的发生危险是未服用者的,4,倍,3,服用,1,种以上,NSAIDs,者上消化道出血的相对危险性比单用,1,种,NSAIDs,者大,2,倍,有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的,13.5,倍,不同的,NSAIDs,对胃肠道的危险,Henry,等对,12,种,NSAIDs,综合分析,(meta analysis),，不同的,NSAIDs,对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下,对胃肠道相对危险性系数,布洛芬,1.0,萘普生,7.0,双氯芬酸,2.3,吲哚美辛,8.0,双氯尼酸,3.5,吡罗昔康,9.0,芬布芬,3.5,酮洛芬,10.3,阿司匹林,4.8,托美汀,11.0,舒林酸,6.0,阿扎丙宗,11.7,中国疼痛医学杂志,2006,12(4),241243,NSAIDs,的不良反应与多种因素有关,与药品品种有关：大众健康组织,(HRG),也曾比较了,9,种,NSAIDs,的胃肠道不良反应,其中以,吡罗昔康,胃肠损害最严重。,自,1982,年吡罗昔康上市至,1994,年,7,月已有,299,例死亡,其中,50%,死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症,NSAIDs,对消化道的损害随着年龄的增长而增加,其上消化道出血的相对危险性,-20,49,岁,1.0,-50,59,岁,1.6,-60,69,岁,3.1,-70,79,岁,5.6,中国疼痛医学杂志,2006,12(4),241243,胃肠道出血所致死亡,1/3,与服用,NSAIDs,相关,西班牙,26,所医院,2001,年资料，,8010,例严重胃肠道事件，死亡率为,5.7%,尽管上消化道入院率是下消化道的,6,倍，但死亡率相似，分别为：,5.7%,和,5.3%,（下消化道损伤更加隐匿、危害更大）,由,NSAID,引起的死亡率占总体：,36.3%,其中,90%,为,60,岁以上的老年人,在西班牙,2001,年由,NSAID,引起的消化道事件所致的死亡人数比,AIDS,所致死亡人数高,50%,NSAIDs,对小肠的损伤,传统,NSAIDs,对胃部的损伤要明显大于对小肠的损伤,传统,NSAIDs,通常会引起小肠狭窄,停药后，引起的小肠损伤即消失,小肠溃疡较胃溃疡更常见,NSAIDs,肠病并发症,NSAID,肠病：70%,70%有小肠出血,70%有蛋白流失肠病,偶见,-,狭窄,临床结果,贫 血 症,低蛋白血症,手 术,NSAIDs,引起胃肠道损害的,机制,花生四烯酸,传统的,NSAIDs,环氧化酶,X,抗炎,镇痛,胃肠道损害,肾毒性,前列腺素,维护肾及,血小板功能,保护胃、,十二指肠粘膜,炎症、疼痛,减轻,NSAIDs,胃肠道损害的措施,正确诊断、严格掌握,NSAIDs,的适应症和禁忌症,需长期治疗的，不宜使用复方制剂、宜选单一成分,改进服药方法,与食物同时或餐后服用,与水同时服用,直位服用,一旦发现,NSAIDs,致胃肠道溃疡出血及时停药,减轻,NSAIDs,胃肠道损害的措施,减少诱发胃肠道损害的因素，如酒、烟、含咖啡因的饮料、酸性饮料等,预防溃疡复发,Hp(+),者应采取清除,Hp,的治疗,长期服用,NSAIDs,应采取预防性治疗,减轻,NSAIDs,胃肠道损害的措施,加用胃黏膜保护剂以减少,NSAIDs,对胃肠道损害,质子泵抑制剂奥美拉唑,40mg/qd,共,8wk,可使服用,NSAID,引起胃肠道溃疡的愈合率达,95%,H2,受体拮抗剂雷尼替丁,150mg,bid,其愈合率达,53%,米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保护作用，能减少,NSAIDs,对十二指肠的损害,使用米索前列醇和双氯芬酸的复方制剂,可明显降低双氯芬酸的胃肠道毒副作用。,减轻,NSAIDs,胃肠道损害的措施,合理选用不良反应小的品种和剂型,布洛芬对上消化道的相对危险性比其他,NSAID,低,50%,吡罗昔康比其他,NSAID,高,50%,。,肠溶性阿司匹林比普通的阿司匹林胃肠副作用小,应用副作用小的前体药物如洛索洛芬（吸收后转化成反式羟基）、吡罗昔康的前药安吡昔康等。,对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效,减轻,NSAIDs,胃肠道损害的措施,选用特异性,COX-2,抑制剂，如,依托考昔、帕瑞昔布、,塞来昔布,-,选用选择性（倾向性）,COX-2,抑制剂，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮,选用一氧化氮释放型,NSAIDs,选用非,NSAIDs,类止痛药,减少老年人群的药害,爱尔兰药物咨询委员会与澳大利亚卫生部建议,:,骨关节炎宜首选扑热息痛,类风湿性关节炎使用,NSAID,时首选布洛芬,在无毒性的替代疗法出现之前,NSAIDs,仅在十分必要时才以最小有效量使用,并尽可能以扑热息痛,(,非酸类,NSAIDs),代替酸类,NSAIDs,二、,NSAIDs,的肝脏毒性,治疗剂量下,NSAIDs,能导致,10%,的患者出现轻度肝脏受损的生化异常,据统计,在北欧国家,NSAIDs,所致的肝损害大约占全部药物性肝脏损害病例的,9%,之多。,舒林酸 双氯芬酸 保泰松发生率较高,大约为,6%9%,且较严重,1,NSAIDs,的肝脏损害,毒性反应,少数几种,NSAID,类药物：阿司匹林、扑热息痛和贝诺酯,为内在肝脏毒性药物。,导致肝脏损害的机理为直接毒性,(,对组织结构造成损伤而导致细胞代谢障碍,),或间接毒性,(,对细胞代谢造成障碍而导致组织结构损伤,),。,肝损害的特点是发生率高、与剂量有关、潜伏期较短,(,数天至数周,),，而且相对一致,其发生可以预测。,NSAIDs,的肝脏损害,-,特异体质反应,多数,NSAID,类药物导致肝脏损害的机理为特异体质反应。,导致肝脏损害的机理由于药物引起的超敏反应或个体对药物的代谢异常所致,其特点是发生率低、与剂量无关、潜伏期较长,(,数周至数月,),而且不固定,其发生不可预测。,NSAID,导致的肝细胞变性坏死的临床特征,绝大部分,NSAID,导致急性肝损害。,以肝细胞变性坏死为主者,临床上可能出现食欲减退、疲劳、恶心和不适等症状,严重者可出现黄疸,其致死率达,10%,以上。,过量扑热息痛,(1,次,15 g,以上,),可引起大片肝坏死 导致肝昏迷、腹水、凝血机制障碍甚至死亡,。,NSAID,导致肝细胞变性坏死的生化特征,生化改变与急性病毒性肝炎相似,：,ALT,和,AST,升高达到,3,倍以内,但也可高达,10,到,100,倍以上,胆红素水平也有不同程度的升高,血清碱性磷酸酶,(AL P),水平正常或轻度升高。,NSAID,导致胆管损害为主的临床特征,黄疸和瘙痒症,部分出现腹痛而酷似肝外胆管阻塞,虽可发生长时间的黄疸,但很少引起死亡。,渡过急性期的病人,一般可完全康复。,NSAID,导致胆管损害的生化特征,ALP,的升高为正常的,3,到,10,倍,谷氨酰转肽酶或,5-,核苷酸酶与,ALP,平行升高,血清胆红素不同程度升高,ALT,和,AST,正常或轻度升高。,超敏反应所致的肝损害的临床特征,肝脏组织活检可发现肉芽肿样炎症,发热,皮疹,嗜酸性粒细胞增多,NSAID,导致,药物性肝,病,的诊断,符合下述第,1,条和第,2,5,条中的,1,2,条者可诊断为,NSAID,导致的药物性肝病,:,(1),使用,NSAID,后,1,4,周内出现肝损害表现,(2),初发常见过敏症状,(3),各种病毒肝炎血清标志物均阴性,或病情变化不能 用原有的病毒性肝炎所解释,(4),停药后肝损害的临床和生化表现大多可以很快消失,;,(5),再次使用相同药物,又发生肝损害,(,一般不提倡这种,“,试验性治疗）,常见,NSAID,所导致的肝脏损害及其可能机理,药名 肝损害类型发生机理,扑热息痛 肝炎型内在毒性,阿司匹林 肝炎型内在毒性,贝诺酯 肝炎型内在毒性,特异质反应,氯美辛 肝炎型特异质反应,(,超敏,),二氯芬酸 肝炎型特异质反应,布洛芬 肝炎型特异质反应,酮洛芬 肝炎型特异质反应,酮洛酸 肝炎型特异质反应,常见,NSAID,所导致的肝脏损害及其可能机理,药名 肝损害类型发生机理,吡罗昔康 肝炎型特异质反应,(,代谢异常,),吲哚美辛 肝炎型或瘀胆型特异质反应,布他酮,(,保泰松,),肝炎型或瘀胆型特异质反应,(,超敏,),二氟尼柳 瘀胆型特异质反应,萘普生 瘀胆型或肝炎型特异质反应,舒林酸 瘀胆型或肝炎型特异质反应,(,超敏,),尼美舒利 肝炎型特异质反应,(,代谢异常,),NSAID,所导致的肝脏损害的治疗,立即停用有关可疑药物,一般基础治疗同其它急、慢性肝病：,静脉点滴或口服腺苷蛋氨酸或还原型谷胱甘肽,促肝细胞生长素,甘草酸二胺,甲泼尼松龙冲击疗法或短期应用强的松治疗,但其临床疗效和安全性尚待进一步验证。,NSAID,所导致的肝脏损害的治疗,国外有报道认为及早应用,(,服药后,16h,内,)N-,乙酰半胱胺酸可降低扑热息痛所致急性肝衰竭的病死率,对于胆汁淤积明显者,可使用熊去氧胆酸,(10mg/kg/d),仅转氨酶升高者联苯双酯效果好,三、,NSAID,的,肾毒性,传统抗炎药的肾毒性发生率为,3%5%,轻者停药可恢复，少数患者可致死,NSAID,所致肾毒性可见于肾功能正常者及高危人群,前列腺素与肾功能,PG,对肾脏的作用：,维持肾内环境稳定和水及电解质平衡,控制肾素释放，肾素的主要功能为调节醛固酮产生、钾排泄、血压和肾灌注,扩张肾血管，一旦需要，随即增加肾血流量和肾小球滤过率,对肾,COX-1,的抑制,PG,的 肾保护作用,NSAIDs,引起相关的肾病综合征,美国,1/7,的风湿病患者接受,NSAIDs,治疗,1/5,的公民因为其他急性疼痛使用,NSAIDs,每年在间断或长期使用,NSAIDs,的患者中，可能有,50,万,250,万发生肾病变,中国,缺这方面的系统资料,NSAIDs,引起水和电解质紊乱,一般发生在使用,NSAIDs,后一周内,服,NSAIDs,者,3%5%,出现明显的末梢水肿,吲哚美辛 保泰松易发生,典型的体重增加,12KG,停药后恢复,少数高危者高血钾、低血钠,糖尿病 合用,-,受体阻滞剂 血管紧张素 酶抑制剂者高钾血症可以十分严重,NSAIDs,引起急性肾功能衰竭,最常见的是非无尿性肾衰竭,多发生于用药后几天,也有始于首剂后几小时,半衰期短的,NSAIDs,较半衰期长的发生快,接受,NSAIDs,治疗的患者中,发生率为,0.5%1.0%,Griffin(,美,),报告,1799,例年龄,65,岁的急性肾衰患者中,18.1%,与使用,NSAIDs,有关,应用,NSAIDs,引起急性肾功能衰竭,吲哚美辛引起急性肾衰竭风险最高,萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬也有报道,几乎所有的,NSAIDs,都能引起急性肾衰,损害如未及时引起注意，会迅速恶化，需透析治疗,急性肾功能受损是可逆的，但仍有,20%,病例出现永久性肾脏损害,肾病综合征,伴急性间质性肾炎的肾病综合征患病率,0.01%0.02%,可发生于用药后的任何时期,(,数天,数月,),妇女、老年人更易发生,非诺洛芬 芬布芬 发生率较高,蛋白尿常在停药后几周,几个月消失,经验性推荐使用糖皮激素,但疗效不肯定,NSAIDs,引起肾乳头坏死,NSAIDs,所致的肾毒性中,肾乳头坏死最少见,也最严重,急性患者见于原肾功能正常的脱水者服用超大剂量的,NSAIDs,慢性患者见于同时使用,23,种常规剂量的止痛药,每日数次,长达,520,年者,非那西丁曾引起本病而被淘汰，非诺洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保太松都有报道,1,使用注意,已有肾病变、心衰、肝病、糖尿病、高血压,服用利尿剂或,ACE,抑制剂,老年患者,在接受非甾体抗炎药治疗时,:,剂量不宜太大,应个体化,治疗中应密切监测尿常规和肾功能指标,发现,C,cr,下降则立即停药,四、,NSAID,的,心血管不良反应,高血压,充血性心力衰竭,心肌梗死,卒中,NSAIDs,对血压的影响,NSAIDs,的前列素抑制作用和抗利尿及收缩血管作用对血压影响很大,Johnson,和,Pope,的荟萃分析，,NSAIDs,的患者平均血压上升,5mmHg,吲哚美辛和萘普生能使平均动脉压上升,3.59mmHg 3.74mmHg,阿斯匹林可使收缩压上升,3.4mmHg,同时服用,2,种药时上升,6.1mmHg,NSAIDs,与充血性心力衰竭,NSAIDs,并不增加新发慢性充血性心力衰竭,而和慢性充血性心力衰竭复发高度相关,慢性充血性心力衰竭第一次发作后,服用非甾体抗炎药的患者心力衰竭复发的危险增加,10,倍,危险因素包括日剂量偏大和使用长半衰期的药物,NSAIDs,与,心肌梗死和卒中,小剂量阿司匹林能预防和处理急性冠脉综合征和卒中,选择性,COX,-2,抑制剂和心肌梗死危险性增加相关,万络的胃肠道安全性研究,(,vioxx gastrointestinal outcomes research,VIGOR,）：,发现罗非昔布组的,心肌梗死发生率为,0.4%,而用萘普生作为对照组的心肌梗死发生率为,0.1%,历时,3,年的罗非昔布预防腺癌性息肉,(,APPROVe,),研究：罗非昔布组患者,18,个月后发生心脑血管事件的危险为安慰剂组的两倍,。,FDA,发布,NSAIDs,安全性声明（,2005,年,4,月）,要求生产,COX-2,抑制剂及需处方,NSAID,的企业修改说明书，增加黑框警告：有增加心血管（,CV,）事件（心肌梗死、卒中、猝死）及胃肠道（,GI,）事件（溃疡、出血、穿孔）的严重不良反应风险性；,加用药指导，提醒使用时应为最低有效剂量和短疗程；,生产非处方,NSAID,的企业也需阐明其潜在的心血管和胃肠事件的可能风险，并提醒服用者遵照说明书上的用法、剂时和疗程来使用；,要求,Bextra,（伐地昔布）撤出市场。,五、血液系统不良反应和对血小板的影响,阿司匹林,选择性的将,COX,多酞链第,529,位,-,单丝氨酸残基的羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。,由于血小板无细胞核,它们再不能形成新的蛋白质,因此,阿司匹林,对血小板的抑制作用将会在血小板的整个生命周期,(,大约,710 d),持续存在。因此,虽然,阿司匹林,的半衰期只有,23,小时,但它的抗血小板作用能持续几天。,阿司匹林,选择性的将,COX,多酞链第,529,位,-,单丝氨酸残基的羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。,由于血小板无细胞核,它们再不能形成新的蛋白质,因此,阿司匹林,对血小板的抑制作用将会在血小板的整个生命周期,(,大约,710 d),持续存在。因此,虽然,阿司匹林,的半衰期只有,23,小时,但它的抗血小板作用能持续几天。,风险因素,:,1),患有血小板质量,-,血管壁异常疾病,(,例如,Vonwillebrands,疾病,),或骨髓增殖异常,会加重,NSAIDs,延长出血时间的作用,;,2),酒精本身不能影响出血时间,但能加重,阿司匹林,和,NSAIDs,引起出血时间延长的可能,其机理未明。而在肝衰竭时引起的凝血障碍、脾亢进或酒精对骨髓抑制引起的血小板减少,以及门静脉高压引起局部出血时,情况将更为复杂,;,3),NSAIDs,合并使用,抗凝血药,时,出血时间将延长,NSAIDs,能加强,口服抗凝药,(,如,华法令,),的抗凝作用,调查发现,65,岁以上、合并使用,NSAIDs,和,华法令,的患者溃疡出血将增加,13,倍。,六、其他系统的不良反应,(1),中枢神经系统的不良反应,头痛是常见的不良反应,非诺洛芬,和,吡罗昔康,的头痛发生率最高,而,布洛芬、洛索洛芬,和,阿司匹林,较低。,耳鸣在,阿司匹林,的治疗中,随剂量增大而明显,但在其他,NSAIDs,中罕见。,有少量报道,布洛芬、萘普生、舒林酸,和,托美丁,可引起化脓性脑膜炎和眼部反应,如色盲和视幻觉。,(2),皮肤过敏反应,最常见的皮肤过敏反应是非渗出性的斑皮疹,而且其发生率仅次于上消化道出血的不良反应,Stevens-Johnson,综合症和多型性红斑,发生于服用,阿司匹林、双芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康,和,舒林酸、洛索洛芬,的患者。,酮洛芬、萘普生,和,吡罗昔康,会引起光敏反应,其机制未明。,七、有关不良反应的药品经济学研究,据估计,大约,1%2%,的欧洲和美国人群每天使用,NSAIDs,而一年中有,7500,万美国人群服用,NSAIDs,。在所有的处方中,NSAIDs,占,4%,每年的费用为,20,亿美元。如果把非处方药再统计在内,总费用将远远超过这个数字。,很多研究显示,长期服用,NSAIDs,给患者会带来较大的毒性反应,也使相应的费用成倍增加。在美国,用于治疗因,NSAIDs,引起的水、电介质紊乱、急性肾衰和急性间质性肾炎的治疗费用分别为,1.75,亿美元、,9.44,亿美元和,0.9,亿美元,。,因服用止痛药物引起的肾病终末期在各国的数据不尽相同,在比利时为,3.6%,在英国为,0.07%0.41%,在美国为,0.23%10%,。,美国联邦政府相应的治疗费用为,2500,万美元,该费用占每年对终未期肾病患者总诊疗费用,(6,亿美元,),的,4%,。,美国每年有,200,000,例由于胃肠道出血住院,其中,50%,与,NSAIDs,有关,总费用在,6,亿美元左右,这一数字相对保守,因为还未包括,NSAIDs,引起的消化不良病例及其损失的工作日的代价。,八、,NSAIDs,在妊娠期的安全性,NSAIDs,可诱发妊娠期急性脂肪肝,阿司匹林产前,5,天内使用,产妇与新生儿异常出血发生率提高,吲哚美辛可能会引起,胎儿一过性动脉导管收缩、短肢畸形与阴茎发育不全,羊水过少,新生儿肾功能衰竭,NSAIDs,在妊娠期的安全性,布洛芬、保泰松曾有妊娠期服用引起先天性缺损的报道，但因果关系未定,洛索洛芬可延迟分娩、导致胎仔动脉导管狭窄，妊娠晚期妇女禁用。,萘普生可延长孕妇的产程，会导致子宫收缩、凝血功能障碍、肾功能减退和血胆红素过多，继而引起新生儿缺氧和持续性肺动脉高压,常用,NSAIDs,对孕妇危害性等级,药品,等级,等级,阿司匹林,C,D,：妊娠晚期大量使用,吡罗昔康,C,D,：妊娠晚期或近分娩使用,布洛芬,B,D,：妊娠晚期或近分娩使用,酮洛芬,C,D,：妊娠晚期或近分娩使用,罗非昔布,C,D,:,妊娠晚期或近分娩使用,塞来昔布,C,D,：妊娠晚期或近分娩使用,美洛昔康,C,D,：妊娠晚期或近分娩使用,萘丁美酮,C,D,：妊娠晚期或近分娩使用,萘普生,B,D,：妊娠晚期或近分娩使用,舒林酸,B,D,：妊娠晚期或近分娩使用,酮洛芬,B,D,：妊娠晚期或近分娩使用,对乙酰氨基酚,B,吲哚美辛,B,D,：持续使用,48,小时或妊娠,34,周后用药,九、,NSAIDs,在儿科的选用,阿司匹林,除退热作用明显,还有消炎作用。对某些发热并兼有明显炎症的患者,如重症上感,能使堵塞的咽鼓管再通或使吞咽通畅,1,小儿,APC,曾经是小儿退热的首选,退热效果显著,阿司匹林的许多副作用,主要是严重的胃肠道反应及发现水杨酸盐类与瑞氏综合征的发病率有关。近几年基本停用,欧美国家规定儿童禁用或慎用阿司匹林,NSAIDs,在儿科的选用,对乙酰氨基酚是目前世界上应用最多的解热镇痛剂,其疗效好,不良反应小,耐受好,口服给药吸收迅速完全。,WHO,推荐：是目前,2,个月以上小儿首选的解热药，尤其适合于哮喘、流感、水痘的发热患儿。,美国,90%,的儿科医生和药师推荐儿科首选,国内有不同意见，陈新谦、金有豫认为,3,岁以下儿童及新生儿应避免使用,有报道指出,新生儿应用有使,变性血红蛋白,水平增加的趋向,婴幼儿及有肝、肾疾病的患儿过量服用可能引起中毒反应。,NSAIDs,在儿科的选用,布洛芬,FDA,唯一推荐用于儿科临床的非甾体抗炎药。美国从,1989,年允许将布洛芬作为,6,个月内小儿解热药应用于临床。,其口服吸收迅速,45,90 min,达峰值,t1/2,约为,1.9 h,最大退热时间为,183 min,对,3,个月到,12,岁的儿童有确切的退热作用,比扑热息痛作用更快,体温下降更明显和维持时间更长,十、防止,NSAIDs,过量,NSAIDs,许多成为,OTC,含,NSAIDs,的复方制剂多,中成药中有西药成分存在,自选服用，容易产生重复用药而致过量,应对民众加强用药知识宣传,表,1,成人用对乙酰氨基酚制剂及含量,药物商品名 对乙酰氨基酚含量,mg/,片或丸或袋,1,泰诺林对乙酰氨基酚片,325,2,泰诺林控释片,650,3,酚麻美敏,(,泰诺感冒,),片,325,4,必理通,500,5,雅斯达,500,6,扑热息痛片,500,7,复方扑热息痛片,126,8,丽珠感乐,(,特酚伪麻,),片,162,.,5,9,白加黑感冒,(,日、夜,),片,325,10,康利诺,500,药物商品名 对乙酰氨基酚含量,mg/,片或丸或袋,11,幸福止痛素,500,12,幸福伤风素,250,13,泰咛片,500,14,一服宁,330,15,银得菲,325,16,新速效感冒片,(,扑感灵,)250,17,圣济感冒片,50,18,日夜百服宁,(,日、夜,),片,500,19,加合百服宁,500,20,散利痛,250,表,1,成人用对乙酰氨基酚制剂及含量,药物商品名 对乙酰氨基酚含量,mg/,片或丸或袋,21,索密痛,(,去痛片,)150,22,天瑞特,500,23,泰康新片,500,24,可利达,500,25,代尔卡片,325,26,感康,250,27,百服宁薄膜衣片,500,28,感冒灵异形片,50,29,扑热息痛泡腾片,50,药物商品名 对乙酰氨基酚含量,mg/,片或丸或袋,30,速效感冒胶囊,250,31,力克舒胶囊,250,32,雷蒙特胶囊,500,33,快克胶囊,250,34,伤风素胶囊,(,菲迪乐,)200,35,可立克胶囊,250,36,服克颗粒剂,325,37,速效感冒颗粒,250,38,复方扑热息痛注射液,200,表,2,儿童用对乙酰氨基酚制剂及含量,药物商品名 对乙酰氨基酚含量,mg/,片或丸或袋 药物商品名 对乙酰氨基酚含量,mg/,片或丸或袋,1,幼儿泰诺口服滴剂,80mg,/,0,.,8mL 16,儿童泰诺退热镇痛膜片,160 mg/,片,2,幼儿百服宁滴剂,80mg/0,.,8mL 17,喜舒敏薄膜衣片,100 mg/,片,3,一滴清滴剂,100mg,/,mL 18,儿童幸福伤风素片,125mg/,片,4,儿童泰诺咳嗽糖浆,160mg,/,(5mL)19,儿童百服宁咀嚼片,160 mg/,片,5,儿童百服宁糖浆,50g/mL 20,儿童退热片,2,延安万象,120 mg/,片,6,对乙酰氨基酚退热糖浆,24mg,/,mL 21,复方扑热息痛散,162 mg/,袋,7,瑞可糖浆,15mg,/,mL 22,小儿速效干糖浆,125 mg,/,g,8,安佳热糖浆,50mg,/,mL 23,斯耐普,2,退热止痛颗粒,160 mg/,袋,9,祺尔百服宁口服液,160mg,/,(5mL)24,利倍欣小儿克感敏颗粒,31,.,5 mg/,袋,10,时美百服宁,80mg,/,(0,.,8mL)25,静迪泡腾颗粒剂,100 mg,/,(2g),11,儿童百服宁口服液,160mg,/,mL 26,静迪泡腾颗粒剂,100mg,/,(2 g),12,泰诺儿童感冒口服液,160mg,/,(5mL)27,好娃娃小儿新速效感冒颗粒,100mg,13,快安感冒液,15mg,/,mL 28,小儿扑热息痛灌肠液,100 mg,/,mL,14,泰诺林退热混悬液,160mg,/,(5mL)29,小儿退热栓每枚,100 mg,/,mL,表,3,中西药复方制剂中对乙酰氨基酚含量,药物商品名 对乙酰氨基酚含量,mg/,片或丸或袋 药物商品名 对乙酰氨基酚含量,mg/,片或丸或袋,1,复方感冒灵胶囊,42 14,康必得片,100,2,复方感冒灵颗粒,168 15,复方感冒宁片,50,3,速效感冒颗粒,250 16,感冒安片,65,4,速效感冒胶囊,250 17,感炎清片,100,5,治感佳片,50 18,扑感片,40,6,治感佳胶囊,100 19,贯防感冒片,42,7,感冒清片,12 20,临江风药增效退热片,100,8,感冒清胶囊,24 21,感特灵胶囊,50,9,抗感灵片,71 22 999,三九感冒灵胶囊,200,10,精制银翘解毒片,44 23,速感宁胶囊,100,11,维,C,银翘片,105 24,感冒灵胶囊,100,12,银菊清解片,50 25,腰息痛胶囊,100,13,感冒灵片,150 26,感冒清热颗粒,100,中毒的临床表现,过量服用对乙酰氨基酚可很快出现恶心、呕吐、胃痛或胃痉挛、腹泻、厌食、多汗等症状。,2,4d,内出现肝功能损害,临床表现为肝区疼痛、肝肿大、黄疸等肝坏死征兆。继而出现肝性脑病、心肌损伤、肾衰竭、电解质紊乱、凝血功能障碍等。,偶见因爆发性肝功能衰竭而死亡的病例。,对乙酰氨基酚中毒,有报道,150,例对乙酰氨基酚中毒病例中,30%,发生肝脏损害,总病死率达,1%,2%,。,肾功能低下者,可致少尿、尿毒症等,引起急性或慢性肾衰竭等药源性肾病。,长期应用和滥用对乙酰氨基酚已成为引起非遗传性和非环境性哮喘的主要危险因素之一。,中毒的救治方法,阻止对乙酰氨基酚在胃肠道的吸收在服用对乙酰氨基酚后,4h,内催吐、洗胃和导泻有较好的效果。,据统计,服用中毒剂量对乙酰氨基酚的患者,若能在,6h,内给予洗胃处理,其肝损害发生率仅,16%,而未经处理者,肝损害发生率为,37%,。,特异解毒药,N-,乙酰半胱氨酸,(N-acetylcysteine,NAC),是对乙酰氨基酚中毒的特异解毒药,能维持肝脏中谷胱甘肽的浓度,促使对乙酰氨基酚中间代谢产物,NAPQI,向生成对乙酰氨基酚的方向转化,同时能组织一些大分子上的硫醇基团被,NAPQI,所氧化。,NAC,还能提供合成磺酸基的原料,磺酸基能与对乙酰氨基酚结合而解毒。,特异解毒药,在患者服用对乙酰氨基酚,4 h,后血药浓度,150 mgL,、酗酒者血药浓度,100 mgL,时,应当立即应用,NAC,如果不能及时测定血液中对乙酰氨基酚浓度,服用对乙酰氨基酚,7,.,5 g(,儿童,150 mgkg),者应在,8 h,内给予,NAC,治疗。,NAC,解救对乙酰氨基酚中毒采用,72 h,内口服法和,48 h,内静脉注射的方法。,特异解毒药,72 h,内口服法首剂,NAC 140mg,/,kg,后每,4 h,口服,NAC 70 mg,/,kg,共,17,剂,总量,1 330mgkg,。,病情严重者可采用静脉给药,首剂,140 mgkg,以后每,4 h,静脉注射,70 mgkg,共,12,剂,总量,980 mgkg,NAC,应尽早应用,12 h,内给药疗效满意,24 h,疗效较差。治疗中应进行血药浓度监测,直到用药,16 h,后对乙酰氨基酚血药浓度降到,25 mg,/,L,为止,其他解毒方法,补充体内谷胱甘肽是保护肝细胞膜的重要措施。谷胱甘肽中含有巯基,(-SH),是细胞内调节代谢的主要物质,可使体内代谢产物毒性减弱或灭活,并易于经尿排出体外,增强肝脏解毒功能,对抗对乙酰氨基酚所致的细胞损害。,肌内注射或静脉滴注,每次,300,600 mg,每日,1,或,2,次。,综合治疗,对乙酰氨基酚中毒的处理还有调节水、电解质失衡,静脉给予全肠外营养,补充维生素,K,和新鲜血浆以纠正凝血功能,;,对已有肾衰竭者加强支持疗法,如血液透析或血液滤过,代替肝脏行使解毒功能,以创造较好的肝细胞功能恢复环境。,NSAIDs,的发展方向,选择性,COX-2,抑制剂,如依托考昔（安康信）、帕瑞昔布、塞来昔布、,nimesulide,、,JTE-522,、,SC-57666,、,CGP-28238,等。,它们对,COX-2,具有较好的选择性。这些药物的临床疗效与传统,NSAIDs,相近，但它们都能显著降低胃肠道副作用，使安全性大大改善。,OVER,！,