保肝药物及临床应8.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,保肝药物及临床应用,保肝药概念,能改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏解毒功能等的药物，又称肝脏辅助用药,降酶类,基础代谢类,解毒类,-,还原型谷胱甘肽,适应症,解毒：用于,酒精,及某些,药物,（化疗药、抗肿瘤药、抗结核药、精神抑郁药、抗抑郁药、扑热息痛）导致的中毒的辅助治疗。,保护肝脏：用于酒精、,病毒,、药物及其他,化学物质,导致的肝损伤的辅助治疗。,GSH:,人细胞内自然合成的一种肽，由谷氨酸，半胱氨酸，甘氨酸组成，,含有巯基,，与有毒物质及代谢产物结合起到解毒作用,GSSH,还原,GSH,(,生理,主,),谷胱甘肽还原酶,还原型谷胱甘肽特点,较好,降酶、退黄,作用，不能抑制病毒复制,半衰期,24h,分布快，消除慢,ADR,轻微,，,大剂量长期使用也很少见,静脉注射应,缓慢,，滴注时间,1-2h,本品和下列药物应避免混合使用：维生素,B12,、维生素,K3,、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、长效磺胺药及四环素,抗氧化,-,水飞蓟类,水飞蓟,(,菊科,),用来治疗肝胆疾病已有,2000,多年的历史,，欧洲大陆用的传统保肝药，,水飞蓟素作为其主要的活性成分,可以防止化学毒素、食物毒素和药物等对肝脏造成的损伤，促进肝细胞的再生和修复，,被称为“天然的保肝药”,水飞蓟素,(,Silymarin,),从水飞蓟种子的,种皮,中提取所得的一种,黄酮木脂素,类,化合物,主要的活性成分为,四种同分异构体,水飞蓟宾,(,Silybin,):,含量为,50%-70%,，活性最强,异水飞蓟宾,(,Isosilybin,),水飞蓟亭,(,Silychristin,),水飞蓟宁,(,Silydianin,),四种同分异构体,位置异构,水飞蓟宾,适应症,中毒性,及,免疫性,肝损害，,急慢性肝炎，酒精性脂肪肝,的肝功能异常的治疗，,抗肝脏纤维化,作用,糖尿病并发症及胰岛素抵抗相关疾病有一定预防作用,已被研究了百年之久,主要是研究其,抗氧化作用,水飞蓟宾,药理作用：,生物膜保护：稳定肝细胞膜,（影响磷脂翻转，磷酸二酯酶活性）；,毒素摄入,保护肝细胞酶系统，清除肝细胞内活性氧自由基，,肝脏解毒，改善肝功，促进肝细胞再生,肝细胞增值及胶原合成，纤维化，,水飞蓟宾特点,P.O.,吸收良好,，达峰时间,1.5h,，,48h,排出量,20%,，,水飞蓟宾葡甲胺达峰时间,20-30min,改善肝功能，肝组织病理（一定），脂肪肝，肝硬化,治疗脂肪肝，肝硬化，避免饮食高脂食物；长期酗酒与吸烟引起的肝损害，采用维持疗法,ADR,轻微,，一般不影响治疗,起效慢,，,1-2,月起效，疗程,3-6,月，不适用于急性肝炎,抗氧化类,-,联苯双酯,联苯双酯,(biphenyldicarboxylate,，,bifendate),是我国,(,首创,),研制的降酶,药物,，是合成的,五味子丙素,的,中间体,活性基团,：次甲二氧基,适应症：用于慢性迁延性,肝炎,，长期,ALT,异常者（,单项,ALT,异常者,）,联苯双酯药理：,肝脏解毒，肝脏损伤（,增加肝微粒体细胞色素,P450,含量）,抗氧化（,GSH,及,谷胱甘肽还原酶等）,免疫调节（,体液免疫抑或细胞免疫）,促进肝细胞再生，保护肝细胞,联苯双酯特点,联苯双酯的特出,优点是降酶效应迅速,（对改善病理差，不具有抑制病毒复制作用）应用方便,ADR,，轻微,短期效果好，长期差；,HBs-Ag,阴性比阳性者好,有效病例，应等到,ALT,，,AST,均恢复正常后，逐渐减量，,ALT,一次复常停药易反跳,；病程长，肝功能异常时间长易反跳,疗程，连服,3-6,月,？,联苯双酯,不良反应,报道,北京地坛医院,联苯双酯引起肝损害加重,5,例,药物不良反应杂志,2000,3,.,联苯双酯引起血压升高,药物不良反应杂志,2003,6,.,联苯双酯引起肝损害加重,(1,例）,药物不良反应杂志,2008,5,.,河南省开封市第二人民医院,联苯双酯滴丸致血清胆红素升高一例报告，,中外医疗,2009.01.,抗炎类,-,甘草酸类制剂,1948,年甘草酸从甘草中被发现，后来研究表明,甘草酸由一分子甘草苦质酸,(,属于药理活性分子,),和两分子葡萄糖醛酸组成,存在,18a,体和,18,两种立体异构体,选择性，不良反应方面的差异，分为四代,立体构型和皮质醇相似,三萜皂苷,二代,复方甘草酸苷,（,体甘草酸单铵盐为主要成分）,肝脏靶向性不强、易在脂肪组织中蓄积、安全性较差等,),三代,甘草酸二铵盐,（较少的,a,体甘草酸）,亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反应少等优点,一代,甘草甜素,生物利用度低、不良反应大,（,降酶效果好，退黄疸）,四代,异甘草酸镁,（,99%,为,18a,异构体甘草酸）,分布较为迅速,消除速度慢，起效快,每日,1,次给药,;,药物纯度高,可避免由非活性异构体所引起的不良反应,比以往的甘草酸制剂有更好的疗效和安全性,第一代到第四代甘草酸类制剂代表药物及优缺点,甘草酸、甘草皂苷、强力宁，是甘草甜味的有效成分,含甘氨酸和半胱氨酸，降低甘草酸苷醛固酮反应,国产 强力宁,日本 强力新,国产 甘利欣,70%,a,-,异构体,-,异构体,甘草酸,-,异构体与,-,异构体区别,皮质醇,盐皮质激素受体,(MR),醛固酮样作用,酶,11,-,OHSD2,非活性物可的松,18-GL,18-GL,对,11,-,OHSD2,的作用很弱,皮质醇,皮质醇,醛固酮样作用,皮质醇,酶,11,-,OHSD2,醛固酮样作用,皮质醇,非活性可的松,酶,11,-,OHSD2,醛固酮样作用,皮质醇,盐皮质激素受体,(MR),Why?,A,D,18-GL,的,D/E-,环为顺式构型，,是抑制肾,11,-,OHSD2,所必须的,18-GL,的,D/E-,环为反式,构型，,和泼尼松龙相似，,是抗炎所必须的,反式构型,顺式构型,（,1,）,18-GL,对,11,-,OHSD2,的作用很弱,（,2,）抗炎所必须反式构型,甘草酸二铵,适应症,本品适用于伴有丙氨酸氨基转移酶（,ALT,）升高的各型肝炎,甘草酸二铵,药理作用,较强抗炎（抑制磷脂酶,A2,及前列腺素,E2,的合成与释放有关），保护肝细胞，改善肝功能,抗过敏,(,降低血清中的,l gE,水平,抑制肥大细胞释放组胺,制花生四烯酸的游离,使慢反应物质生成减少,),抑制钙离子内流：作用于,激素受体,抑制钙离子内流,激活或抑制酶的活性,调节物质代谢,免疫调节,:,其主要是增强细胞免疫作用,（,1,）,增强MNn,吞噬功能,消除抑制性M,的抑制活性,（,2,）诱导产生,r-,干扰素，,T4,，,T8,，免疫,甘草酸二铵特点,短期内效果显著，停药后有反跳,；与其他降酶保肝药联合治疗效果好；,主要降酶（,ALT,），一定降胆红素作用，,p.o.,效果差,排泄,;,胆汁,ADR,，,少数患者水钠潴留，症状轻微,，不影响治疗,与排钾利尿剂合用可增强本品排钾作用,，易致低血钾,(,依他尼酸，夫塞米）,禁忌；严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾衰竭患者，孕妇、新生儿、婴幼儿禁用,甘草酸二铵使用注意事项,使用甘草酸时，时间最好,3,个月，如,3,个月应换用其他护肝药。,使用期间也最好定期测量血压和检查血清电解质，必要时加服保钾类药,(,如安体舒通,),以拮抗甘草酸的不良反应,40,岁和患有轻度高血压者慎用，中度以上高血压患者禁用,禁止超剂量应用,正确使用甘草酸制剂治疗肝炎，,中国社区医师,2010.27,解放军,302,医院刘士敬,利胆类,-,熊去氧胆酸,临床应用,胆汁淤积型肝病及慢性肝病伴肝内胆汁淤积,主要用于不宜手术治疗的胆固醇型胆结石：,预防胆结石形成：用于需长期服用易形成胆固醇结石的药物,(,如雌激素、氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺,),的患者、长期进食高胆固醇饮食者或有易感遗传因素者，以预防胆结石形成。,回肠切除术后脂肪泻、,亦可用于胆汁反流性胃炎。,熊去氧胆酸由来,熊胆为熊科动物黑熊或棕熊的胆囊，是一味传统的名贵中药材,，,熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要有效成分,，东方传统医学使用脱氧胸胆酸已有,3000,年历史,得到熊去氧胆酸的方法大概有以下几种,:,一是从活熊身上采用引流等方式取得熊胆汁后，经提取分离得到（朝鲜发明，后传入我国，,1993,年亚洲动物基金会为解救黑熊而努力,）,;,二是化学合成法，以动物胆酸类如胆酸、鹅去氧胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸等为原料或者以雄甾烯二酮为原料进行合成,;,三是微生物转化法,替代药：中华国医医药协会香港地球仁协会的一份报告显示：目前至少有,54,种草药具有与熊胆,相似的功效,，包括：常春藤、蒲公英、菊花、鼠尾草、大黄,2012,年欲在创业板上市,“反对我们就，是反对国家”,归真堂懂事,“你不是熊，怎知熊痛”,NGO(,它基金,发起人央,视主持人张越,),联合,72,名知名人士，向证监会,递呼吁信，恳请对归真,堂的上市申请不予支持,及批准,中药协会长,“活熊取胆像开自来水,抽完很舒服”,中国药科大教授，周荣,汉,(CFDA,，,GAP,项目起草人,),“,跟挤牛奶和婴儿吸母乳类似,”,Pk：活熊取胆该不该取消？,正方：活熊取胆太残忍应取缔,观点,1,数据显示，,165,头被使用无管引流术取胆的熊，,99%,的患有胆囊炎，一半以上患有胆囊息肉等。还有很多黑熊死于肝癌。“无论是哪一种取胆方式都非常不人道”。,观点,2,亚洲基金会对外事务总监张小海表示，亚洲动物基金会目前的诉求除了要求中国中药协会致歉外，还要反对活熊取胆行业，“但是我们的反对并不是针对归真堂这家企业，而是反对整个行业。,观点,3,马云在“抵制熊胆倡议书”中说，“宠物和野兽都有权利享受自由的生活，不应被虐待！如果我们曾经因为恐惧或贪婪过度伤害黑熊，而那些致残的黑熊只能被拯救，再难被温暖，那么，请从现在开始停止伤害，拒绝活取熊胆！”,反方：养熊不为人类所用就没价值,观点,1,中科院动物研究所研究员李明认为，,2006,年之后，我国养熊场的养殖条件与,20,年前相比有极大改善。,观点,2,中国药科大学教授、国家食品药品监督管理局,GAP,项目起草人周荣汉则认为熊胆是个分泌物，目前引流跟挤牛奶和婴儿吸母乳类似，而养熊不仅是繁衍和保护物种，还要为人类所用，“资源保护的目的就是利用，没利用就没价值！,观点,3,中国中医研究院资深研究员周超凡称，当今人工合成的熊去氧胆酸，仅是胆酸类中十多种成分之一，世界上仅德国和意大利合成成功，并经中国有关部门审批进入中国市场，销售良好。“但人工合成的熊去氧胆酸不能代表熊胆粉的所有成分,学术界观点,两者所含的化学成分相差悬殊，因此无论是从熊胆中提取的，亦或是人工合成的熊去氧胆酸都无法取代熊胆粉,（论熊胆的合理应用，北京中医药大学第三附属医院，,2012.4,）,（“活熊取胆”之“两害相权”,-,西土瓦，,2012.3,）,韩国、日本和越南等国已陆续立法禁止熊胆制品的使用，除了情况不明的朝鲜外，,中国是唯一合法使用活熊取胆的国家。,2011,年两会就曾热议过。,2012,年归真堂上市，再次成为两会热议,四年,(2008,年,),前卧底记者拍摄的纪录片,月亮熊,，进一步刺痛了人们的心,卫生部长陈竺关于界定合理与否的标准，应该是,“两害相权取其轻，两利相权取其重,”,学术界观点,事实上，,熊胆汁并非传统中医中的熊胆,，甚至被明确规定不可以叫做“熊胆,”,现在的熊胆汁只能用于提取熊胆酸,，它和其他人工,合成的熊胆主要成分一样,，都是人工仿品。某些人说熊胆粉的作用不能被取代，其实是,偷换概念,（朱一诺，江苏警官学院，法律经纬（上）,2013 5,）,学术界观点,熊去氧胆酸药理,拮抗疏水性胆酸细胞毒作用（与,CDCA,形成无毒胶粒）,免疫调节，抑制,肝细胞膜组织相容性复合物,I,（,MHC-I,）过度表达,，长期服用减少,细胞毒性,T,细胞,对自身组织损害,对肾上腺皮质激素受体具有调节作用,清除自由基与抗氧化作用,抑制细胞凋亡与炎症作用,7-,异构体,熊去氧胆酸特点,UDCA,弱酸性，吸收迅速，消除快,仅有少量进入体循环,本药的治疗作用与胆汁中的药物浓度有关,，与血浆浓度无关,禁忌症：严重肝功能减退；胆道完全阻塞。妊娠哺乳期；胆结石钙化出现胆管痉挛与胆绞痛时；消化性溃疡及炎症性肠病,(,国外资料,),。,ADR,，腹泻，,比,CDUA,小,(,服药剂量大，耐受性差，,ALT,，腹泻，肝毒性）,长期服药外周,PLT,减少,疗程长，,6,个月以上；,丁二磺酸腺苷蛋氨酸,适 应 症,适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积。,适用于妊娠期肝内胆汁淤积,肝内胆汁淤积形成机制,肝细胞摄取、转运功能,胆汁粘稠性,胆管阻塞,微粒体功能,胆酸羟化,肝细胞膜结构改变、,膜流动性,Na+-K+-ATP,酶,肝细胞骨架功能和完整性受损,毛细胆管收缩无力,胆汁淤积,是人体组织和体液中普遍存在的一种,生理活性分子,1.,为,甲基供体,（转甲基作用）,2.,生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶,A,等）的,前体,（转硫基作用）,参与体内生化反应,重建体内阻止胆汁,淤积的生理机制,肝硬化患者，腺苷蛋氨酸合成酶活性,显著，蛋氨酸向腺苷蛋氨酸转化,防止肝内胆汁淤积过程,腺苷蛋氨酸特点,半衰期,2-6h,只有在酸性片剂中才能保持活性,，可能有烧心及上腹痛，偶可引起昼夜节律紊乱,各类肝炎胆汁淤积效果好,两餐之间服用,静脉注射必须非常缓慢,，不能与碱性液体与含钙液体混合,与多烯磷脂酰胆碱与头孢哌酮存在配伍禁忌,监测血氨水平,促肝细胞生长类,-,多烯磷脂酰胆碱,适应症,各种类型的肝病,，如：急，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，继发性肝功能失调。,预防胆结石复发。手术前后的治疗，尤其是肝胆手术。,妊娠中毒，包括呕吐,。,银屑病，放射综合征。,磷脂酶,A,1-,酰基,-,溶血,磷脂胆碱,多聚不饱和磷,脂酰胆碱,淋巴循环,血液,肝脏（同,高密度脂,蛋白,结合,）,多烯磷脂,酰胆碱,多烯磷脂酰胆碱体内过程,小肠吸收,50%,肠系膜,再次酰化,药理作用,提供,磷脂,（外源性的，人体不能合成）,，此成分化学结构与内源性磷脂一致（亲脂性好、含有大量不饱和脂肪酸），,以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合,，,保护肝细胞结构及磷脂有依赖的酶系统,，阻止肝细胞坏死及结缔组织增生；,促进干细胞再生，协调磷脂与细胞膜组织之间的功能，,恢复肝脏脂肪代谢、,Pr,合成、解毒功能,（,磷脂是肝脏合成脂蛋白，从而把脂质从肝细胞转运到外周储存所必须的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易导致脂肪肝）。,另外，可分泌入胆汁，稳定胆汁,一定降血脂作用,多烯磷脂酰胆碱特点,ALT,、,AST,，,白蛋白及凝血酶原水平；肝硬化；脂肪肝,ADR,轻，偶尔有腹泻；,口服制剂含大豆油可能导致严重过敏,与腺苷蛋氨酸有配伍禁忌,5%,，,10%GS,稀释，,缓慢注射（含苯甲醇），,用其他输液配置，,PH,不得低于,7.5,；,严禁用电解质溶液稀释,；不可与其他注射液混合注射；,促肝细胞生长类,-,促肝细胞生长素,适应症,重型肝炎,；病毒性肝炎，,肝衰竭,早期或中期,慢性活动性肝炎,肝硬化的综合治疗,药理作用,刺激正常肝细胞,DNA,合成,，促进肝细胞再生，保护肝细胞、,降低,ALT,水平，并抑制肿瘤坏死因子活性,对肝细胞及超微结构有明显修复作用,减少胶原合成，抗肝纤维化,促肝细胞生长素特点,对急重症肝炎，效果优于慢性肝炎,；,早期效果好,，中晚期差；,不同制剂促肝素疗效差异大（与含量，病情有关）,肝细胞癌基因受体激动剂，不宜滥用,少数出现低热，出现高热应停药,长期应用检查肝功，甲胎蛋白,疗程，,4-6,周,机制,GSH,水飞蓟宾,联苯双酯,甘草酸二铵,UDCA,腺苷蛋氨酸,多烯磷脂酰胆碱,促肝细胞生长素,抗氧化,+,+,解毒,+,+,+(,膜流动性,),+,促进肝细胞代谢,+,+,促进胆酸代谢,+,抗肝脏纤维化,+,+,+,促肝细胞再生,+,+,+,+,免疫调节,+,+,+,抗炎,+,+,注,利胆,+,+,+,+,+(,稳定胆汁,),保肝药作用机制总结,孕妇,哺乳,儿童,老年,肝功能,谷胱甘肽,未,未,慎,量,硫普罗宁,禁,禁,禁,未,水飞蓟类,未,未,未,未,联苯双酯,禁,禁,剂量酌减,慎,禁,(,肝硬化,),甘草酸苷,慎,慎,不明确,慎,甘草酸二铵,不宜,不宜,未（新，婴）,未,异甘草酸镁,未,未,未,未,熊去氧胆酸,慎（,B,）,慎（,B,）,未,慎,腺苷蛋氨酸,可,可,未,未,促肝细胞生长素,未,未,未,未,多烯磷脂酰胆碱,可,/,慎,？,(p.o.,不推荐,),可,(p.o.,不推荐,),禁,(,新,早,含苯甲醇,),(p.o.12,岁禁用,),?,可,保肝药特殊情况用药总结,致命喘息综合征,保肝药给药途径总结,药名,p.o.,静脉,还原型谷胱甘肽,4,00mg.tid.,疗程,12,周,i.m.Iv.gtt.,硫普罗宁,饭后，,2-3,月，停药,3,月继续下一个疗程,Iv.gtt.4,周,水飞蓟宾,饭后，,70-140mg,，维持减半,联苯双酯,P.O 3,次,/,天,甘草酸苷,饭后，,i.v.Iv.gtt.,（,100ml),甘草酸二铵,150mg,2-3,次,150mg,1,次,异甘草酸镁,Iv.gtt.4,周,熊去氧胆酸,进食时分,2-3,次给予,腺苷蛋氨酸,静脉给药后维持治疗,i.m.Iv.gtt.2,周,促肝细胞生长素,100-150mg,3,次，,3,月（可连续使用,2-4,个疗程）,i.m.Iv.gtt.4-8,周,多烯磷脂酰胆碱,2,粒,3,次 维持,1,粒,i.v.Iv.gtt.,病毒性肝炎,抗病毒基础上，,甘草酸类，联苯双酯，,双环醇,药物性，中毒性肝炎,GSH,，甘草酸类，多烯磷脂酰胆碱，,S-,腺苷胆酸，,UDCA,双环醇，,N-,乙酰半胱氨酸,酒精性肝病,多烯磷脂酰胆碱，,S-,腺苷胆酸，,糖皮质激素（有争议）,非酒精脂肪性性肝病,(,单纯性脂肪肝病,),一般无需药物治疗,。甘草酸类，,GSH,，多烯磷脂酰胆碱，水飞蓟素，,UDCA,自身免疫性,AIH,自身免疫性肝病,2010,年美国肝病研究协会：,（,1,）泼尼松,+,硫唑嘌呤（骨质疏松、糖尿病等）；,（,2,）大剂量泼尼松单独治疗（血细胞减少，妊娠等）,PBC,原发胆汁肝硬化,UDCA,（唯一推荐用于,PBC,疗效肯定）,UDCA,无效，在选择布地奈德，硫唑嘌呤,甘草酸类（,可用于不能耐受肾上腺皮质激素或,(,和,),硫唑,嘌呤或治疗无效的,AIH,患者、不适宜应用其他免疫抑制剂者,）,UDCA,（,AIH,与,PBC,重叠综合征）,其他类,肝炎及保肝药选择,脂肪性肝炎,脂肪性纤化,肝硬化,（缺证据）,谢 谢！,赠送精美图标,1,、字体安装与设置,如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。,在,“,开始”,选,项卡,中,，点击“,替,换”按,钮右,侧箭,头,，,选,择“,替,换,字,体,”。（如下,图）,在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）,在“替换为”下拉列表中选择替换字体。,点击“替换”按钮，完成。,51,2,、替换模板中的图片,模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。,方法一：更改图片,选中模版中的图,片,（,有些图片与其他,对象,进行了组合，,选,择,时,一定要选中图,片 本身，而不是组合）。,单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）,注意：,为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。,51,PPT放映设置,PPT,放映场合不同，放映的要求也不同，下面将例举几种常用的放映设置方式。,让PPT停止自动播放,1.,单击,”,幻灯片放映,”,选项卡，去除“使用计时”选项即可。,让PPT进行循环播放,1.,单击”幻灯片放映”选项卡中的“设置幻灯片放映”，在弹出对话框中勾选“循 环放映，按,ESC,键终止”。,52,