高尿酸血症及痛风的创新药竞争格局分析.pdf

创新药疾病透视系列行业研究第7期高尿酸血症及痛风的创新药竞争格局分析证券研究报告证券分析师：朱国广执业证书编号：S0600520070004联系邮箱：二零二三年五月二十三日研究成果1、中国及全球高尿酸血症流行病学统计2、中国及全球高尿酸血症及痛风治疗现状3、中国及全球高尿酸血症及痛风药物研发现状4、中国及全球高尿酸血症及痛风药物市场空间分析25、风险提示中国及全球高尿酸血症流行病学统计3高尿酸血症（HUA，Hyperuricemia）是由于血液中尿酸水平过高而引起的一种代谢性疾病，通常会导致痛风、尿酸肾病等疾病，且极易引起包括高血压、脂肪肝、慢性肾病和心脑血管等并发症。形成机制：在体液的pH条件下，尿酸以其离子型态尿酸盐形式存在。人体的尿酸盐含量由饮食摄入的嘌呤量、人体尿酸盐合成量以及尿酸盐从尿液、消化系统排出量的平衡决定。体内尿酸合成过剩和尿酸排泄障碍是高尿酸血症和痛风的发病机理，所以对体内尿酸稳态的控制是治疗高尿酸血症和痛风的关键。影响因素：原发性高尿酸血症：先天性嘌呤代谢异常，临床上称为代谢综合征，主要受遗传因素影响；继发性高尿酸血症：由某些系统性疾病（如白血病、慢性肾病）、服用某些药物（如呋塞米、阿司匹林）、摄入过多含糖饮料和高嘌呤食物（如肉类、海鲜）或肥胖症状从而抑制尿酸排泄或导致尿酸生成过量。诊断标准：无论男性还是女性，非同日次空腹血尿酸水平超过420mol/。痛风（Gout）与嘌呤代谢紊乱及高尿酸血症直接相关，其会在关节腔等处形成尿酸盐沉积，进而引发急性关节疼痛。痛风是由单钠尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，属代谢性风湿病范畴。高尿酸血症和痛风是一个连续、慢性的病理过程，需要长期、甚至是终生的病情监测与管理。高尿酸血症与痛风连续、慢性的病理过程数据来源：2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书，痛风及高尿酸血症基层诊疗指南（实践版2019），东吴证券研究所遗传因素（约占90%）其他疾病药物饮食肥胖阶段A高尿酸血症期（无MSU晶体沉积）阶段BMSU晶体沉积期（无痛风性关节炎发作）阶段C痛风性关节炎发作期（有MSU晶体沉积）阶段D进展期/慢性痛风性关节炎期（痛风石、骨破坏等）无症状有症状4中国高尿酸血症的总体患病率达13.3%，其中男性为18.5%，女性为8.0%，据人口普查数据计算，我国高尿酸血症患者规模达1.88-2.96亿。中国痛风总体发病率达1.1%，根据人口普查数据计算，我国痛风患者每年新发1552-7058万。痛风发病率持续上升，治疗达标率低。尿酸水平增加直接导致了痛风患病风险的上升，且痛风与生活方式密切相关，超过50%的痛风患者超重或肥胖，嘌呤、乙醇和果糖过量摄 入亦会增加痛风发病风险。18-35岁的年轻高尿酸血症及痛风患者占比近60%，呈现年轻化趋势。我国高尿酸血症患者的治疗率较低，这主要是由于医生和患者均未认识到其危害性；痛风治疗率虽然较高，但由于治疗不规范，国内外整体痛风治疗的效果均不佳，中国的达标率仅10%。痛风患病率地域分布大致为：内陆地区：1%（四川，河北等）；沿海地区：3%（广东、山东沿海、香港、台湾等地）；少数民族地区：最大可达10%（中国台湾高山族、藏族等）。性别差异显著：男女比例约为20：1，主要由于雄激素可使细胞器的磷脂膜对尿酸盐结晶有易感性而引起细胞反应，雌激素使细胞器的磷脂膜抵抗尿酸钠结晶的沉淀，且能够促肾排尿酸。全球高尿酸血症和痛风的流行病学：欧洲及北美地区高尿酸血症患病率介于2%-18%；全球痛风总患病率介于0.13%-15.3%，其中，美国痛风患病率约为3.9%。据此估算，美国大约有1298万痛风患者；全球痛风年发病率在0.20%-0.35%之间，据此估算年新增患者人数达1600-2800万。高尿酸血症及痛风患者呈年轻化、扩展性趋势数据来源：2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书，中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)，中国生物技术信息网，东吴证券研究所全国痛风患者地域分布5目前还没有安全性有效性俱佳的降尿酸药物治疗无症状的高尿酸血症。高尿酸血症与痛风的现有治疗手段依然有限，医患教育任重道远数据来源：Feyrouz Al-Ashkar,MD，东吴证券研究所急性痛风发作可以用非甾体类抗炎药(NSAID)、秋水仙碱或皮质类固醇（关节内注射或全身注射）来控制。这三种药物均适合作为急性痛风的一线治疗药物，作用是消炎镇痛。应在发病后 24 小时内开始治疗。药物的选择取决于患者对这些药物的耐受性以及是否存在任何禁忌使用特定药物的合并症。阶段A+B无症状高尿酸血症阶段C阶段D进展期/慢性痛风性6主要治疗目标是将尿酸盐水平降低至6.8 mg/dL以下。目前降尿酸药物主要有三大类：减少尿酸盐的产生（黄嘌呤氧化酶抑制剂）：如别嘌醇、非布司他等增强尿酸（排尿酸剂）的尿液排泄：如苯溴马隆、丙磺舒等促进尿酸分解药物尿酸酶类：如普瑞凯西、拉布立酶等（仅在国外用）。目前碱化尿液的药物：尿液中排出的尿酸如果过高，容易产生结石的问题，可以使用碱化尿液的药物。尿液pH值每提高0.1的话，尿酸排泄率就提高10%。小苏打（碳酸氢钠）：老药，价格便宜枸橼酸氢钾钠：主流药物，可以溶解尿酸结石，有益于血压。通常与苯溴马隆联用。高尿酸血症治疗需要个体化，考虑因素包括高尿酸血症的明确可逆原因、是否伴有其他高危因素（糖尿病、高血压、肥胖等）、发作次数（两次或多次急性痛风发作）、高尿酸血症的程度和痛风石的存在。用降尿酸药治疗通常是终生的。因此，药物的安全性和患者的依从性至关重要。中国及全球高尿酸血症及痛风治疗现状7 秋水仙碱（尽早使用小剂量）或NSAID(足量、短疗程)糖皮质激素：对上述药物不耐受、疗效不佳或存在禁忌 选择性COX-2抑制剂：消化道出血风险/长期使用小剂量阿司匹林 全身糖皮质激素治疗：痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状 两种抗炎镇痛药物联合治疗（小剂量秋水仙碱与 NSAID或小剂量秋水仙碱与全身糖皮质激素联用）：疼痛 VAS7分或2个大关节受累，或多关节炎，或一种药物疗效差 关节腔糖皮质激素治疗：发作累及1-2个大关节，抽吸关节液后治疗 IL-1或TNF-拮抗剂：疼痛反复发作、常规药物无法控制的难治性痛风高尿酸血症及痛风的国内治疗指南数据来源 中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)，东吴证券研究所降尿酸药物选择碱化尿液pH值6.0建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液 碳酸氢钠适用于慢性肾功能不全合并代谢性酸中毒患者 枸橼酸盐制剂主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸橼酸尿患者抗炎镇痛治疗(痛风发作)手术治疗预防痛风发作 小剂量（0.5-1mg/d）秋水仙碱，痛风患者降尿酸初期预防痛风发作；肾功能不全者根据eGFR调整用量和 NSAID 小剂量NSAID（不超过常规剂量50%），不耐受秋水仙碱患者；糖皮质激素（强的松10mg/d）预防发作 从小剂量起始降尿酸药物治疗，缓慢加重，避免/减少痛风发作合并症用药诊断关键发现中国高尿酸血症与痛风诊疗指南遵循国际通用GRADE分级方法采用临床循证指南制订流程由方法学家在内的多学科专家参与制订了指南，旨在为临床医生和相关从业者对高尿酸血症与痛风的诊疗决策提供最佳依据，中国近3年尚未更新针对高尿酸血症与痛风相关的诊疗指南。痛风的诊断及高尿酸血症的临床分型：痛风的诊断推荐采用2015年ACR/EULCR 的分类标准；提出亚临床痛风概念，无症状高尿酸血症患者，关节超声、双能CT或X射线发现尿酸钠晶体沉积和(或)痛风性骨侵蚀可作为亚临床痛风的诊断依据；建议年轻起病或有家族史的痛风患者依据 24h尿尿酸排泄量和FEUA进行高尿酸血症临床分型高尿酸血症是一种慢性、全身性疾病，可导致多个靶器官的损伤，可能影响患者预后，与痛风、肾结石、慢性肾脏病、心脑血管疾病、糖尿病、高血压密切相关。高尿酸血症与痛风患者应知晓并终生关注血尿酸水平的影响因素，始终将血尿酸水平控制在理想范围。患者也应了解疾病可能出现的靶器官损害，做好定期筛查与监测，以期早发现早治疗，才能改善整体预后。NSAID是痛风发作期和预防发作常用药物，糖皮质激素使用须遵循个体化使用原则高尿酸血症与痛风患者有不同合并症时的相关药物选择应遵循临床分型。综合考虑药物的适应证、禁忌证和高尿酸血症的分型；痛风发作缓解2-4周起始降尿酸药物治疗，药物治疗过程中出现痛风发作，不建议停用降尿酸药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂：别嘌醇（高尿酸血症与痛风患者一线用药）、非布司他（痛风患者一线用药）促尿酸排泄药物：苯溴马隆（高尿酸血症与痛风患者一线用药）重组尿酸酶抑制剂：聚乙二醇重组尿酸酶 单药足量、足疗程治疗血尿酸仍未达标的患者可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物，不推荐尿酸氧化酶与其他降尿酸药物联用手术治疗：痛风石出现局部并发症(感染/破溃/压迫神经等)或严重影响生活质量 氯沙坦和(或)钙通道阻滞剂：高尿酸血症与痛风患者合并高血压，不推荐噻嗪类和袢利尿剂等单独用于降压治疗 非诺贝特（合并高三酰甘油血症），阿托伐他汀钙（合并高胆固醇血症）兼有降尿酸作用的降糖药物/不升高血尿酸的药物（合并糖尿病）持续达标治疗是痛风患者最佳预后的关键，并推荐痛风患者的目标血尿酸水平应360 mol/L。严重痛风患者，如有痛风石或痛风频繁急性发作，目标血尿酸水平应300 mol。患者血尿酸360 mol/L 年内痛风复发率14%，血尿酸 480 mol/L年复发率超过50%；血尿酸长期控制在360 mol/L时，不仅可使尿酸盐结晶溶解，晶体数量减少、体积缩小，同时还可避免新的结晶形成高尿酸血症及痛风8高尿酸血症及痛风的美国治疗指南关键发现美国风湿病学会痛风管理指南（2020年版）的制定遵循GRADE方法，对2012 年ACR 痛风管理指南的许多建议进行了改进加强，包括纳入患者偏好和治疗成本的考虑，美国近2年尚未更新针对高尿酸血症与痛风相关的诊疗指南。痛风发作即推荐开启降尿酸治疗，对于无症状高尿酸血症患者不推荐进行降尿酸治疗对于正在接受促尿酸排泄治疗的患者，不推荐进行碱化尿液治疗痛风急性发作期，强烈建议选择低剂量秋水仙碱进行治疗预后持续达标策略，血尿酸目标为 360 mol/L高尿酸血症及痛风初始降尿酸药物选择降尿酸药物治疗起始时机、目标、持续痛风发作期间就开始降尿酸治疗：采取血尿酸达标治疗策略血尿酸目标为3期的中、重度CKD患者降尿酸药物治疗的首选一线药物 别嘌醇和非布司他（优先级高于丙磺舒）：中、重度慢性肾病患者 强烈反对将普瑞凯西作为一线用药 强烈推荐别嘌醇和非布司他从低剂量起始，别嘌醇起始剂量100 mg/d（CKD3期患者的剂量要求更低）；非布司他起始剂量40 mg/d；建议丙磺舒起始剂量为500 mg，1-2次/d（丙磺舒低剂量起始为有条件推荐），随后逐步滴定直到尿酸达标 秋水仙碱、非甾体抗炎药、强的松、泼尼松：强烈推荐在降尿酸药物治疗的同时进行预防性抗炎治疗强烈推荐将秋水仙碱、非甾体抗炎药或糖皮质激素（口服、关节内或肌内注射）作为治疗痛风急性发作一线药物，而非IL-1抑制剂或促肾上腺皮质激素。选择秋水仙碱时强烈推荐选择低剂量，因为低剂量秋水仙碱的疗效与高剂量相似，且不良反应的风险较低有条件推荐局部冰敷作为辅助治疗手段；当患者对其他抗炎治疗无效、耐受性差或存在禁忌时，有条件推荐使用IL-1抑制剂治疗；当患者无法口服药物时，强烈推荐使用糖皮质激素（肌内、静脉或关节内注射），而非IL-1抑制剂或促肾上腺皮质激素。对于痛风患者，无论疾病状态如何，有条件推荐：限制酒精摄入；限制嘌呤摄入；限制高果糖谷物糖浆摄入；建议超重/肥胖患者减重。有条件反对使用维生素C补充剂。对患者进行教育、改变饮食结构和生活方式是痛风长期治疗的基础。诊断遵循国际通用GRADE分级方法痛风发作和血尿酸盐(SU)浓度以及痛风石被认定为降尿酸疗法（ULT）的启动依据。疼痛被认为是痛风发作的依据。无症状高尿酸血症诊断标准为 血尿酸 6.8 mg/dl，且既往没有痛风发作或皮下痛风石。如果患者既往没有痛风发作或皮下痛风石，那么在影像学上有尿酸钠结晶(MSU)的患者仍可被视为无症状高尿酸血症。数据来源 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout，东吴证券研究所 对于首次以最大剂量接受黄嘌呤氧化酶抑制剂单一药物治疗但血尿酸仍6 mg/dl（360 mol/L）并且痛风仍频繁发作（2次/年）或皮下痛风石仍未溶解的痛风患者，有条件推荐更换为另外一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，而非联合促尿酸排泄药；当经过黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸排泄药及其他干预措施治疗均未能使血尿素达标，且痛风发作频繁（2次/年）或皮下痛风石未溶解，强烈推荐将降尿酸药物治疗转换为普瑞凯西（聚乙二醇重组尿酸酶）治疗，而非维持当前。对于经黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸排泄药及其他干预措施治疗均不能实现血尿酸达标，但痛风发作不频繁（2次/年）且无皮下痛风石的患者，应继续当前降尿酸药物治疗，强烈反对改为普瑞凯西治疗。9ACR指南(2020)中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）降尿酸药物治疗起始时机在有效抗炎治疗的基础上，痛风发作急性期可以开始降尿酸治疗，但需要从小剂量开始，并警惕相关不良反应。痛风急性发作完全缓解后2-4周开始降尿酸药物治疗。降尿酸药物治疗停止时机有条件推荐持续（无限期）进行降尿酸药物治疗治疗认为大部分患者需终身进行降尿酸药物治疗，如果使用低剂量药物能够长期维持血尿酸达标且无痛风石证据，可尝试停用降尿酸药物，但仍需定期监测血尿酸水平，并将其维持在目标范围。无症状高尿酸血症患者不推荐进行降尿酸治疗无症状高尿酸血症患者出现下列情况时开始降尿酸药物治疗血尿酸水平 540 mol/L；血尿酸水平 480 mol/L，且有下列合并症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害(CKD2期)。伴有心血管病史者在可行的前提下将非布司他转换为其他药物，相比别嘌醇，使用非布司他治疗的患者发生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中）的概率较高。痛风患者的一线降尿酸药物为别嘌醇、非布司他或苯溴马隆；无症状高尿酸血症患者一线降尿酸药物为别嘌醇或苯溴马隆。降尿酸药物选择别嘌醇是首选一线药物，后线还可以选用非布司他，丙磺舒和普瑞凯西。而国内普遍应用的苯溴马隆未在美国上市。目前普瑞凯西在国内还未上市，丙磺舒在我国因有较强的肝肾毒性，多年前已被淘汰。别嘌醇在我国因严重的皮肤不良反应用的很少。非布司他使用最为广泛。维生素C补充剂拒绝维生素C补充剂，限制果糖及甜品的摄入未特别指出难治性痛风未对难治性痛风进行明确定义和推荐，目前国际上缺乏共识难治性痛风指具备以下3条中至少1条：（1）单用或联用常规降尿酸药物足量、足疗程但血尿酸仍 360 mol/L；（2）接受规范化治疗痛风仍发作2次/年；（3）存在多发性和/或进展性痛风石。治疗方面建议应用普瑞凯西，反复发作、常规药物无法控制的难治性痛风患者可考虑使用IL-1或TNF-拮抗剂治疗。不同点ACR指南(2020)中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）痛风急性发作强烈建议选择低剂量秋水仙碱进行治疗与大剂量用药相比，小剂量治疗痛风同样有效，且不良反应明显减少。正接受促尿酸排泄治疗患者不推荐进行碱化尿液治疗碱化尿液的作用非常有限，仅降低约50 mol/L血尿酸水平，所以临床中不应作为主要治疗手段。此外，碱化尿液治疗还有很多副作用，长期服用碳酸氢钠可致水钠潴留，不仅可引起或加重高血压病情，还可能诱发心力衰竭。相同点数据来源：中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)，2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout，东吴证券研究所中美高尿酸血症及痛风的治疗指南异同10高尿酸血症的临床疗效评价指标评价指标内容介绍血清尿酸（sUA）水平较基线减少定义为最后一次访问时，血清尿酸盐水平从基线下降的百分比。1.尿酸（UA）为核蛋白和核酸中嘌呤的代谢产物，即可来自体内，亦可来自食物中嘌呤的分解代谢。2.中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)推荐对痛风及高尿酸血症患者进行持续达标治疗，所有患者应知晓需要终生将血清尿酸水平控制在目标范围 4.0-7.0 mg/dL并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物，推荐目标血清尿酸水平应6.0 mg/dl。血清尿酸（sUA）6 mg/dL 百分比定义为参与治疗患者在整个用药时间的至少 80%的时间内达到并维持 sUA 6 mg/dL。肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）1.肾小球滤过率（GFR）是指单位时间（通常为1 min）内两个肾脏生成滤液的能力，正常成人为80-125 ml/min。2.临床上常用血肌酐值评估肾功能。3.痛风合并肾功能不全患者建议慎用或禁用NSAID，GFR 60 mlmin-1(1.73m2)-1不建议长程使用，GFR 30 mlmin-1(1.73m2)-1时禁用。尿酸钠晶体沉积1.钠晶体沉积和(或)痛风性骨侵蚀可作为亚临床痛风的诊断依据。2.体内尿酸过多，就会让人体内环境长期处于酸性状态，过多尿酸盐沉积会更容易形成痛风石。3.痛风诊断的金标准是从滑液中或痛风石中抽吸出单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）晶体，在偏振光显微镜下证实为负性双折光。4.双能量 CT 对尿酸盐沉积检测的敏感度为 90.74%，特异度为 96.15%，对痛风性关节炎具有较好的诊断价值。痛风性骨侵蚀1.骨侵蚀定义为除外远端指间关节侵蚀及鸥翼征后，骨皮质破坏并伴有边缘硬化及突出。2.尿酸钠晶体沉积和（或）痛风性骨侵蚀的征象，可作为亚临床痛风的诊断依据。血尿酸(UA)水平1.血尿酸正常值：男性不高于420 mol/L；女性不高于360 mol/L2.中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)推荐对痛风及高尿酸血症患者进行持续达标治疗，所有患者应知晓需要终生将血尿酸水平控制在目标范围 240-420 mol/L并为此可能需要长期甚至终身服用降尿酸药物，推荐目标血尿酸水平应360 mol/L。3.严重痛风患者，如有痛风石或痛风频繁急性发作，目标血尿酸水平应2周者；痛风患者，血尿酸水平平均为 8.1 mg/dl；无症状患者，血尿酸水平平均为 9.1 mg/dl。安全性良好，未发现与药物相关的SAE。不良事件发生率无剂量依赖性、与安慰剂组无显著差异；安慰剂组和试验组中各有 1 例转氨酶轻度升高（小于正常上限的 1.5 倍），试验组中（低剂量）有 1 例轻度血肌酐升高（小于正常上限的 1.5 倍）；尚未发现肝肾毒副作用。试验达到主要终点：血尿酸降低达标率存在剂量依赖性HP501 40mg在4周时，患者血清尿酸水平6mg/dl的受试者比例为 32%HP501 50mg在4周时，患者血清尿酸水平6mg/dl的受试者比例为 43%联合非布司他sUA下降达标率（360 M）85%19Tigulixostat作为新一代XO抑制剂，具备同类最优的潜力数据来源：ACR 2021，信达生物官网，东吴证券研究所地区：美国临床阶段:Phase II疗效安全性Tigulixostat Clinical trial Profile NCT03934099 苯溴马隆 50mg QD 安慰剂Tigulixostat（LG 研发代号：LC350189，信达研发代号：IBI-350）是LG 化学旗下的 LG 化学生命科学研发的一种全新XO抑制剂。作用机制：XOI全称非嘌呤类似物黄嘌呤氧化酶抑制剂，是通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸生成。2022 年 12 月信达生物宣布获得 Tigulixostat 在中国的独家开发和商业化权利，目前国内已成功完成临床申请。在美国LG 化学已经完成的 II 期临床研究并于2022 年第四季度启动了 Tigulixostat 的国际多中心 III 期临床研究。NCT03934099(CLUE)是一项多中心、随机、双盲、对照 II 期临床试验，旨在评估 Tigulixostat 对高尿酸血症患者的疗效和安全性。结果表明与安慰剂相比，Tigulixostat 使用者的血清尿酸水平较基线明显减少，200mg组血清尿酸水平6mg/dl患者比例达 78%。主要终点:血清尿酸水平5mg/dl和6mg/dl的受试者比例。入组患者数:156 Tigulixostat 50mg QD Tigulixostat 100mg QD Tigulixostat 200mg QD 安慰剂入组患者基线：年龄为18-75岁 血尿酸水平为8-12mg/dl50 mg、100 mg、200 mg Tigulixostat 组患者血清尿酸水平6mg/dl 的比例为 59%、63%、78%安慰剂组达到终点患者比例为3%12周 血清尿酸水平6mg/dl的受试者比例变化Tigulixostat耐受性良好，各治疗组和安慰剂组的TEAEs相当，在研究期间没有严重TEAEs的报告。四个治疗组分别有12.9%、13.16%、10.81%和9.38%的受试者出现痛风发作。20SEL-212疗效显著，安全性可控数据来源：Selecta 官网，东吴证券研究所地区：美国临床阶段:Phase III疗效安全性SEL-212 Clinical trial Profile NCT04513366主要终点:血清尿酸水平6mg/dl的受试者比例。入组患者数:120 SEL-212 0.10 mg/kg Q4W SEL-212 0.15 mg/kg Q4W 安慰剂入组患者基线：年龄为21-80岁，在筛查的18个月内有3次痛风发作或存在1个痛风症状或目前诊断为痛风性关节炎;血尿酸水平7mg/dlSEL-212 是一款创新组合疗法，包含Selecta公司开发的重组聚乙二醇化尿酸酶（重组UO），与减低抗药物抗体（ADA）生成的 ImmTOR 同时给药以延长尿酸酶的作用时间。作用机制：尿酸氧化酶是一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶，存在于多数哺乳动物体内，但不存在人类体内。研究显示，通过引入外源性尿酸氧化酶可降低体内的血尿酸水平，可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者。2014年三生制药授权Selecta利用pegsiticase（一种可代谢尿酸的重组酶）开发SEL-212，并约定Selecta在未来里程碑阶段向三生制药支付相应款项。目前国内已进行到临床 I 期，在美国进行的 III 期临床试验已于2023年3月达到主要终点，计划在2024年上半年向美国FDA递交上市申请。NCT04513366 是两项重复随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验之一，以确定两种不同剂量水平的 SEL-212 与安慰剂相比的安全性和有效性。结果显示接受高剂量SEL-212治疗的患者在两项试验中分别达到56%和47%的缓解率。试验达到主要终点：SEL-212 0.10 mg/kg 在24周时，患者血清尿酸水平6mg/dl的受试者比例为47%SEL-212 0.15 mg/kg 在24周时，患者血清尿酸水平6mg/dl的受试者比例为65%用药24周，接受高剂量 SEL-212 治疗的患者血清尿酸盐水平与安慰剂组相比降低了69%实验发生的不良反应都在预期内，接受SEL-212 治疗的患者中发生 STRAE 的概率为7.5%，分别为过敏性休克（5%）和痛风发作（2.5%）；最常见不良反应为轻度至中度口腔炎，低剂量组有3.4%，高剂量组有9.2%，而安慰剂为0；接受低剂量和高剂量 SEL-212 治疗的患者中，只有4.5%和3.4%的患者出现输液反应，评估时间为用药后1小时。21D-0120安全性和耐受性良好，用药4周降尿酸的效果显著数据来源：益方生物投关资料，东吴证券研究所地区：中国临床阶段:Phase IIa疗效安全性D-0120 Clinical trial Profile NCT05665699主要终点:血清尿酸水平6mg/dl的受试者比例。入组患者数:80 D-0120 4mg QD 别嘌醇 200mg QD入组患者基线：患者BMI为18-40kg/m2；受试者在过去12个月内报告至少有2次痛风发作；血尿酸水平6mg/dl。D-1020 是益方自主研发的URAT1抑制剂，用于治疗高尿酸血症及痛风。作用机制：D-0120作为新型的URAT1抑制剂产品，与已上市直接竞品的技术差异主要体现在药物分子或先导化合物不同，其中D-0120的细胞内活性URAT1的IC50是同类雷西纳德的50-100倍，而且具有更好的选择性。目前正在中国地区开展针对高尿酸血症适应症的临床实验。IIa 期临床阶段数据已读出，2023 年已启动 IIb 期临床试验，正在入组中。预计2026年提交NDA。NCT05665699 是一项随机、开放标签、多剂量 II 期研究，旨在评估 D-0120 用于痛风受试者的疗效和安全性。初步结果表明，4 mg/天剂量组血尿酸降低达标率为 80%。临床试验结果显示出了优良的降尿酸效果：D-0120 4mg在4周时，患者血清尿酸水平6mg/dl的受试者比例为80%大多数与研究药物相关的不良事件为1、2级，显示出良好安全性/耐受性22中国及全球高尿酸血症及痛风药物市场空间分析23中国高尿酸血症及痛风药物销售趋势数据来源：华经产业研究院，中国生物技术信息网，CHIS开思系统，东吴证券研究所中国痛风药物销售额逐年上升，2020年市场规模达到15亿元左右。但是受疫情干扰，2021-2022年销售额受到一定影响。考虑到痛风和高尿酸血症人数逐年增多，对高尿酸血症的危害的认识逐渐加深以及新的药物上市，国内针对痛风和高尿酸血症药物的销售额会随之较大幅度增长。现有产品市占率变化：非布司他在2013年于国内上市，其降尿酸作用优于别嘌醇，安全性好于别嘌醇，该药在国内上市后受到市场的广泛认可，2022年占据最大的市场份额，达66%。别嘌醇市场逐步萎缩，自从副作用更小的非布司他上市以来，别嘌醇销量持续下降，2022年市占率最小，为8%；苯溴马隆自2000年进入我国之后便占据抗痛风类药物重点城市医院用药第一名的位置（约占70%）。2003年因为严重的肝毒性退出其原研地法国，2014年CFDA也发文提醒其肝损害的问题，因此产品在重点医院发生严重下滑，2022年市占率为16%；秋水仙碱作为抗炎止痛药，近10年来产品重点医院的销量一直保持在1亿元左右，2022年市占率为10%。24市场空间国内及全球高尿酸血症患者人数2016-2030E 中国高尿酸血症患病人数（百万人）2016-2030E 全球高尿酸血症患病人数（百万人）数据来源：弗若斯特沙利文分析，东吴证券研究所根据弗若斯特沙利文分析，全球高尿酸血症患病人数从 2016年的7.39亿人增长到2020 年的9.28亿人，期间的复合年增长率为5.8%。预期未来全球高尿酸血症患病人数会持续增加，在 2025 年将达到11.79 亿人，2020至 2025年的复合年增长率为4.9%。预计2030年全球高尿酸血症患病人数将达到 14.19 亿人。中国高尿酸血症患病人数从 2016年的1.37 亿人增长到2020年的1.67亿人，期间的复合年增长率为5.1%。预期未来中国高尿酸血症患病人数会持续增加，在2025年将达到2.05亿人，2020至2025年的复合年增长率为4.2%。预计2030年中国高尿酸血症患病人数将达到2.39 亿人。25市场空间国内及全球痛风患者人数2016-2030E 中国痛风患病人数（百万人）2016-2030E 全球痛风患病人数（百万人）数据来源：弗若斯特沙利文分析，东吴证券研究所根据弗若斯特沙利文分析，全球痛风患病人数从2016年的1.7亿人增至2020年的2.1 亿人，复合年增长率为 5.8%。预计到2025年全球痛风人数将达到2.7亿人，并于2030年达到3.3亿人，期间复合年增长率分别为5.0%和3.7%。在 2000-2014年间，中国的平均痛风患病率为1.10%。其中，2000-2005 年的平均患病率为0.90%，2006-2010 年的平均患病率为 1.10%，2011-2014年的平均患病率为1.40%，呈明显上升趋势。其上升趋势与国民日常饮食中肉类的增多有关。同时在该研究期间(2000-2014 年)，中国男性的痛风患病率为1.70%，女性的痛风患病率为0.50%。考虑到中国未来的人口增长趋势和痛风患病率的升高，预计中国的痛风患病人数会在2025年达到4500万人，在 2030年达到5200万人。26中国痛风/高尿酸血症市场规模预测数据来源：东吴证券研究所测算中国痛风/高尿酸血症市场随着发病人数人数逐年增多，对高尿酸血症的危害的认识逐渐加深以及新的安全性和有效性更好的药物上市，痛风/高尿酸血症市场会逐年增大。预计未来这一领域会成为像糖尿病和高血压一样重要的慢性代谢疾病市场，患者控制尿酸的意识会提高，新药进入医保，患者也会愿意为安全性和疗效俱佳的创新药支付。目前，中国痛风/高尿酸血症市场规模还处在快速发展阶段，整个市场规模大约在15-20亿元。尤其是针对无症状高尿酸血症患者，目前就诊率预计只有10%左右，未来随着患教的加强，渗透率有望提升至15%-25%。审慎、中性和乐观预测下2030年中国痛风+高尿酸市场规模分别为99亿、480亿和1000亿元。27中国高尿酸血症/痛风创新药市场机会目前，中国痛风/高尿酸血症市场规模还处在快速发展阶段，整个市场规模大约在15-20亿元。中性预测下2030年中国痛风+高尿酸市场规模为480亿元。目前临床常用的降尿酸药物仍不能满足痛风或高尿酸血症患者长期用药的需求。例如：非布司他效果较好，但存在FDA黑框警告，有心血管相关死亡风险，尤其是针对无症状的高尿酸血症患者长期用药因存在安全性风险，渗透率提升动力不足。苯溴马隆也存在重度肝损伤的风险，并且降尿酸效果较弱。临床仍急需安全性和有效性俱佳的支持长期用药的降尿酸创新药。中国痛风/高尿酸血症市场处于竞争蓝海，市场空间大，目前疗法有限，创新药有望成为推动治疗方案更新换代的助推剂新一代降尿酸创新药的安全性和有效性相比已上市产品均有显著提升，有望产生大单品有效性：国内已上市的单药降尿酸效果最好的非布司他24周血清尿酸水平较基线减少35%-45%。恒瑞的10mg剂量5周减少47%，一品红的75mg剂量下12周减少59%，信达的200mg剂量下12周减少58%。几款创新药的有效性因为用药时间不同，目前还不能判断出同类最佳产品，但是都较已上市产品具备优效潜力。安全性：已上市产品都存在一定的安全性风险，使用人群受限，难以支持痛风患者长期用药和无症状高尿酸血症患者使用的动力。整体看，新的降尿酸药物安全性和耐受性较好，SAE发生率更低，有望解决已上市产品的安全性问题。建议关注相关标的：恒瑞医药、一品红、益方生物、信达生物、海创药业28风险提示创新药疗效不及预期风险创新药研发II期到III期阶段因为疗效不及预期而失败的比例较高，III期由于受试者的数量增多，以及临床试验过程中的影响因素增多，可能导致临床数据不及II期而研发失败研发速度不及预期风险随着治疗方案的迭代影响，以及在研创新药品种的增多，临床试验中患者的入组速度往往不受企业完全掌控的，数据读出的时间点以及报产的时间点可能低于预期竞争格局恶化风险我国创新药研发靶点扎堆现象严重，同质化竞争可能导致产品商业化价值的萎缩医保谈判价格不及预期风险进入医保的创新药品种增多加之慢性病用药时间较久，可能导致药物的谈判价格不及预期，降低市场价值29东吴证券 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