第24章抗高血压药.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,广西医科大学药理学教研室，焦杨,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,高血压,是多种原因引起的进行性心血管综合征,可导致心脏和血管系统的功能和结构的改变;,是最常见的慢性病，是可控制的疾病,;,在血压持续升高以前,早期高血压病变即已开始,，,以后相继出现心、脑、肾血管系统和其它器官损害，往往导致过早死亡。,按发病又分为,:,心血管疾病的发展的不同阶段,高血压,左室肥厚,冠心病,（,MI,、心绞痛）,心力衰竭,血脂紊乱 颈动脉增厚 肾脏损害 肾功能衰竭,糖尿病 微蛋白尿 脑卒中,吸烟 血管斑块形成,血管顺应性及,弹性降低,肥胖：,超重：,BMI,25kg/m,2,；,肥胖：,BMI,28kg/m,2,，,腹型肥胖：腰围男,85cm,；女,80cm,高盐饮食,:,我国北方盐摄入量,15g/d,，,高血压患病率较高。,重度饮酒：,北方饮酒量较大，,高血压患病率较高。,国际公认的高血压发病危险因素,BMI,指数,（身体质量指数，简称体质指数又称体重指数，英文为,Body Mass Index,，简称,BMI,），是用体重公斤数除以身高米数平方得出的数字，是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。,高血压治疗基本要求,降低血压水平是预防脑卒中的关键,坚持非药物疗法，改变不良生活方式,坚持长期规范降压药物治疗,抗高血压药物治疗的新概念,有效治疗、终生治疗：,采用较小的有效剂量以获得可能有的疗效,而使不良反应最小；,平稳降压：,24,小时内血压稳定于目标范围内，保护靶器官，防止血压突然升高而致猝死、卒中或心脏病发作。,个体化治疗：,联合用药：,低剂量单药治疗疗效不满意的，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。,单药治疗,可以了解病人对各种药物的疗效和耐受性的反应，但需要时间。,联合治疗,协同治疗作用，相互抵消不良反应。,神经调节：交感神经系统,中枢,神经节,末梢递,质释放,突触后,膜受体,血管平滑肌,体液调节：肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,肾脏邻球,肾素,转化酶,小动脉收缩,旁 器,血管紧,血管紧,血管紧,张素原,张素,张素,醛固酮分泌,水钠潴留,可乐定,-,甲基多巴,莫索尼定,美加明,利血平,胍乙啶,普萘洛尔,1,哌唑嗪,1,拉贝洛尔,肼屈嗪,硝普钠,硝苯地平,米诺地尔,RB,ACEI,(,卡托普利,),氯沙坦,利尿药,(,噻嗪类,),抗高血压药物分类,根椐药物作用部位和机制不同可分,五大类,1.,利尿药：,氢氯噻嗪,2.,钙通道阻滞药：,硝苯地平、氨氯地平,3.,肾素,-,血管紧张素系统抑制药,3.1,血管紧张素转化酶抑制药,(ACEI),：卡托普利,3.2,血管紧张素,受体,1,阻断药,(ARB),：氯沙坦,3.3,肾素抑制药：雷米克林,4.,交感神经抑制药：,4.1,中枢性降压药：可乐定、利美尼定,4.2,神经节阻断药：樟磺咪芬、美加明,4.3,去甲肾上腺素能神经末梢阻断药：利血平、胍乙啶,4.4,肾上腺素受体阻断药：,受体阻断药,：普萘洛尔,1,受体阻断药,：哌唑嗪,1,和,受体阻断药：,拉贝洛尔,5.,血管扩张药：,5.1,直接扩血管药：肼屈嗪、硝普钠,5.2,钾通道开放剂：米诺地尔、二氮嗪、吡那地尔,5.3,其他：吲达帕胺,一线降压药六类,:,利尿药，,Diuretics,；,RBs,；,CCBs,；,血管紧张素,转化酶抑制药，,ACEIs,；,血管紧张素,受体阻断药，,ARBs,；,1,RBs,。,Angiotensin I,ACE,Angiotensin II,1.potent vasoconstrictor,-increases BP,2.stimulates Aldosterone,-Na,+,&H,2,O,reabsorbtion,一、,ACE Inhibitors(ACEI)and AT receptor blockers(ARB)P197,.,RAAS,Catopril,Enalapril,Fosinopril,Ramipril,常用,ACEI,失活肽,BP,AT,1,受体,ACE,Ang,原,Ang,Ang,肾素,血管收缩,ACEI,AT,1,受体拮抗药,缓激肽,血管扩张,PGI,2,ACE,RAS,激肽系统,影响血管紧张素形成和作用药降压机制示意图,BP,心室,/,主,A,肥厚,醛固酮,肾素抑制药,AT1,受体激动：,钠离子重吸收,醛固酮释放,交感激活,血管收缩,靶器官重塑,血压上升,AT2,受体激动：,血管舒张,生长抑制,细胞凋亡,NO,释放,抗增生。,抑制,血浆与组织,ACE,，,Ang,生成，舒张,A,/,V,，,外周阻力,；,缓激肽降解,，促进,NO,和,PGI,2,生成扩血管,减弱,Ang,对交感神经末梢突触前膜,AT,受体作用，,NA,释放,；中枢,RAS,，中枢交感活性外周交感活性。,血管组织,Ang,，防止血管增生、重建，改善顺应性。,肾脏组织,Ang,，抗利尿作用及醛固酮分泌水钠潴留。,ACEI,降压机制,降压特点：,（,1,）降压时不伴有,HR,，不影响,CO,；,（,2,）可防止和逆转心肌与血管重建；,（,3,）长期应用不易引起电解质紊乱、脂质代谢障碍；,（,4,）增加肾血流量，保护肾脏。,适应症：,各型高血压，尤其是伴,CHF,、缺血性心脏病和糖尿,病肾病的高血压。能明显降低,CHF,和冠心病的危险。,ACEI,降压特点及应用,低血压（,2%,）：,应从小量开始；,刺激性干咳,（,5,40%,），,因肺血管激肽、,PGs,所致；,高血,K,+,（抑制醛固酮生成，减少,K,+,的流失）、肾功能受损、罕见血管神经性水肿；,影响胎儿发育,:,对胎儿器官形成的早期（妊娠第一至第三个月）无致畸作用，但持续应用可造成胎儿死亡,；,久用血,Zn,2+,、味觉、嗅觉缺损、脱发，应补,Zn,2+,。,ACEI,不良反应,常用品种：,氯沙坦（,losartan,cozaar),缬沙坦（,Valsartan,，,diovan),厄贝沙坦（,Irbesartan,avapro),血管紧张素,受体阻断药,ARB,选择性阻断,AT,1,受体,阻滞,Ang,介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应。,血管紧张素,受体阻断药,ARB,较,ACEI,少，仍可致头痛、头晕、低血压及高血钾，血管性水肿（罕见）。禁用于妊娠。,ARB,的不良反应,与,ACEI,相比的优点：,1,）无咳嗽不良反应；,2,）,ARB,阻断,Ang,生成更完全：,Ang,还可通过,乳糜酶旁路,生成，特别是心脏,有,80%,的,Ang,通过此途径生成。,与,ACEI,相比的缺点：,ACEI,能增强缓激肽通过诱导,NO,和前列环素的心血管保护作用，,ARB,不能。,ARB,与,ACEI,的比较,二、,Calcium Channel Blockers,CCBs,Calcium antagonists,能选择性阻滞钙通道，抑制细胞外,Ca,2+,内流的药物。,1987,年，,WHO,1,、选择性,CCB,：,类：,PAAs:,维拉帕米类；,类：,DHPs:,硝苯地平类；,类：,BTZs:,地尔硫卓类；,2,、非选择性,CCB,：,类：氟桂利嗪类；,类：普尼拉明类；,类：其他类,CCB,根据药物对钙通道的选择性,分类,第一代：,维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓,心肌电生理、降血压、降低心肌耗氧量,第二代：,非洛地平、尼莫地平、尼群地平，,扩血管,第三代：,普尼地平、氨氯地平、苄普地尔，,扩血管，作用久,CCB,按应用时间的先后,分类,二氢吡啶类（,DHPs,）,:,选择性作用于血管，间接舒张周围血管和降低外周阻力而发挥降压作用，是最常用的治疗高血压药物之一。,非二氢吡啶类（,non-DHPs,）,:PAAs,BTZs,对血管选择性差，不引起显著的血压下降，对心脏的窦房结、房室结有抑制作用，适用于心率增快的高血压病人,。,CCB,按照血管选择性的分类,1.,心肌：,（正）,负性肌力,：,心肌收缩性,扩血管,血压,负性频率,：,窦房结自律性、心率,负性传导,：,房室传导,耗氧量,nif,CCB,的,药理作用,2-1,2.,平滑肌,：,舒张,A,V,冠脉,：,供血,脑血管,：,脑血流量,外周血管,：,解痉,CCB,的,药理作用,2-2,(,一,),心脏疾病：,1.,心绞痛,2.,快速型心律失常，维拉帕米是治疗室上性心动过速的首选药,3.,难治性充血性心力衰竭,:,用于其它药物无效的难治性充血性心力衰竭,主要选用,DHP4.,肥厚性心肌病,(,二,),外周血管疾病：,1.,高血压,2.,外周血管痉挛性疾病：雷诺病,CCB,的应用,2-1,(,三,),脑血管疾病：氟桂嗪、桂利嗪、尼莫地平可用于缺血性脑血管疾病，如脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑血栓形成、脑栓塞，也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛。,(,四,),其它：对肺动脉高压及支气管哮喘等有一定疗效。,CCB,的应用,2-2,1.,颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘；,2.,低血压和心肌缺血及心绞痛（,nif,）、心动过缓和房室传导阻滞（,ver,、,dil,）。,CCB,的,不良反应,1.,口服吸收好，起效快、强,；,2.,对代谢无不良影响,;,3.,松弛,A,平滑肌，对,V,影响小；,4.,对高血压者降压显著，对正常人无作用。,5.,可用于各类高血压，特别是老年、合并冠心病心绞痛、合并外周血管病变、合并糖耐量异常及肾损害者。预防脑卒中。,CCB,的,降压特点,dil,ver:,心脏传导阻滞,nif:,1,、踝部水肿，头痛，面部潮红；,2,、久用反射性心率，,CO,(,可,合用,RB),，,血浆肾素活性,;,3,、,作用短暂，可致血压剧烈波动,CCB,的不良反应,氨氯地平,Amlodipine,(Norvasc,络活喜,第三代,DHPs),【,降压特点,】,对血管平滑肌选择性更强,;,2.,口服吸收率及生物利用度更高（,90%,）；,起效和缓，渐进降压，疗效维持久（,t,1/2,=40,50h),；,3.,不增加交感活性；,4.,轻中度高血压。,新的,CCB,三、利尿药,Diuretics P256,利尿药,(Diuretics),：,直接作用于肾脏，促进水和电解质排泄，增加尿量。,脱水药,(Dehydrants),：,提高血浆渗透压，使组织脱水。,广西医科大学药理学教研室，焦杨,尿的生成,肾小球滤过,肾小管和集合管的重吸收,肾小管和集合管的分泌,肾小球每天滤过,180,升（,125ml/min),形成原尿；但从尿道最终排出,1-2,升尿液。,广西医科大学药理学教研室，焦杨,利尿药作用的生理基础,65,70,20,30,10,广西医科大学药理学教研室，焦杨,利尿药的分类,类别 药物 作用部位,高效,呋塞米,髓袢升支粗段,high efficacy,furosemide(,Na,+,/K,+,/2CI,-,),中效,噻嗪类,远曲小管近端,moderate,thiazide (,NaCl,),弱效,螺内酯,远曲小管和集合管,low,spironolactone(,Na,+,-K,+,交换,),乙酰唑胺,近曲小管,acetazolamide (,抑制,CA),高效利尿药,High-ceiling diuretics,呋塞米（,furosemide,呋喃苯胺酸，速尿）：最常用,布美他尼（,bumetanide,）：作用最强,依他尼酸（,etacrynic acid，,利尿酸）：耳毒性高,1.,利尿：,1.1,抑制髓袢升支粗段髓质部和皮质部对,Cl,的主动再吸收和,Na,的被动再吸收,肾脏,稀释,功能降低,(,主要,),；,1.2,再吸收到髓质间液的,NaCl,减少,髓质高渗状态降低,尿的,浓缩,功能受抑制,集合管尿液中水的再吸收减少。,2.,扩张血管：,2.1,扩张肾动脉，增加肾血流量（与促进,PGs,的合成有关,),。,2.2,扩张全身小静脉，增加心力衰竭患者静脉容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。,作 用,【,临床应用,】,1.,严重心、肝、肾性水肿,一般水肿不作首选，多用于其它利尿药无效的各种顽固性水肿。,2.,急性肺水肿和脑水肿：,通过利尿和扩张血管,减少血容量和细胞外液进而减少回心血量。常用呋塞米。,3.,肾功能衰竭；,4.,加速毒物排出：,苯巴比妥、水杨酸类、溴化物急性中毒时的解毒,。,5.,急性高血钙。,不良反应,1.,水与电解质紊乱：低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症,2.,高尿酸血症：可诱发或加重痛风,体液减少，尿酸重吸收增多；与尿酸竞争排泄。,3.,耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋,4.,其他：胃肠道反应、皮疹、骨髓抑制,。,耳毒性,呈剂量依赖性，表现为眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，依他尼酸最易引起，且可发生永久性耳聋。,组织学检查发现耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如,Na,、Cl,浓度的升高等可能与耳毒性有关，耳毒性主要发生在肾衰者,使用高剂量利尿药时。,布美他尼的耳毒性最小，为呋塞米的1/6，对听力有缺陷及急性肾衰者宜选用布美他尼。,药物相互作用,1.,氨基苷类,加重耳毒性；,2.,一、二代头孢菌素,加重肾毒性，与尿酸竞争排泄，可诱发或加重痛风；,3.,阿司匹林、双香豆素、华法林,竞争血浆蛋白结合易导致出血；,4.,糖皮质激素,易致低血钾。,中效利尿药,噻嗪类：,氢氯噻嗪,氢氟噻嗪,苄氟噻嗪,RB,，,CCB,利尿剂；,预防,CHF,：利尿药,其他类；,延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全：,ACEI/ARB,其他类；,改善左室肥厚,(LVH),：,ARB,RB,；,延缓颈动脉粥样硬化：,CCB,利尿药,/,RB,；,复合事件,：,CCB+ACEI RB+,利尿剂,。,不同类降压药在某些方面的可能的相对优势仍有争议，尚需进一步的研究。,一些多中心研究提示：,高血压相关危险因素的治疗,1)降脂治疗：,他汀类。,2）抗血小板治疗：,阿司匹林,特殊人群的降压治疗,老年人（60岁）,特点：常有危险因素，靶器官损害,，,易有体位性低血压。,有效药物：利尿剂，,CCB,，,RB,，,ACEI。,小剂量开始。,特殊人群的降压治疗,2.冠心病：,稳定型心绞痛，首选,RB,剂或长效,CCB,伴高危者用,ACEI,，急性冠脉综合征选,RB/ACEI,心梗后用,ACEI/RB/,醛固酮拮抗剂。,3.,CHF,：,症状轻：,ACEI，RB,；症状重：,ACEI，RB,，,ARB，,袢利尿剂,特殊人群的降压治疗,4.糖尿病合并高血压：,常联合用药。,ACEI，ARB，,常与,CCB,、小剂量利尿剂或,RB,联合使用。,ACEI,对,1,型糖尿病有益，,ARB,对2型糖尿病肾病有益,5.慢性肾病：,ACEI，ARB，,防止肾病进展，重症者须合用袢利尿剂。,