抗菌药物的合理使用--西安.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2015版抗菌药物临床应用指导原则,背景介绍,整体情况,具体内容的修订,第一部分 基本原则,第二部分 抗菌药物管理,第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项,第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则,多种情况发生变化,抗菌药物的使用种类、品种、结构变化,头霉素、碳青霉烯、环酯肽类、恶唑烷酮类等,感染病的流行病学发生变化,感染病的种类、医疗水平的提高、医院获得性感染、免 疫缺陷增加、,病原体构成变化、,细菌耐药的不断上升,多种情况发生变化,法规政策的出台及意识、管理、制度的改变,抗菌药物管理体系建设长足进步,制度建立、评价标准日趋完善,临床指南指导感染病诊治和抗菌药物应用,更多医生和药师认可和重视指南,借鉴国际权威指南、制订本国指南,需要贴近当前实际并基于最新循证证据的指导原则,整体情况（,1,）,-,与,2004,版比较,整体结构没有变化，保持延续性,第一部分 抗菌药物临床应用基本原则,第二部分 抗菌药物临床应用管理,第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项,第四部分 各类细菌性感染的经验性抗菌治疗原则,整体情况（,4,）,-,与,2004,版比较,关注耐药，注重耐药菌处理,对于喹诺酮类、头孢菌素耐药等有明确的描述，在细菌感染经验治疗部分对于抗感染药物推荐时，大部分列出耐药与非耐药的推荐,葡萄球菌（甲氧西林敏感、耐药 ）,大肠埃希菌菌（产、不产,ESBL,酶）,肺炎链球菌（青霉素敏感、中介和耐药）,整体情况（,5,）,-,与,2004,版比较,明确经验治疗的地位,内容更加具体，可操作性强,临床用药指征、危险因素的描述,联合用药的指征内容中：,旧版的“单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染”被删除，取而代之的是“单一抗菌药物不能控制的严重感染”；,举例说明联合用药宜选用具有协同或相加作用的药物联合中，删除了“两性霉素,B,与氟胞嘧啶联合”,轻中度感染主要推荐口服用药，对于注射给药的,6,种限定情况,与有关法规相吻合,10,抗菌药物临床应用指导原则新旧版对比,2015,年,新,抗菌药物临床应用指导原则,围手术期预防用药主要变化,一、脑外科手术、骨科手术预防用药删掉了头孢曲松；仅限于肝胆和结直肠手术。,二、增加了头霉素类，腹部、妇科手术可以使用,三、明确了头孢菌素过敏者的药物品种选择：针对革兰阳性菌可用万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素；针对革兰阴性杆菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷类。,四、头孢哌酮舒巴坦预防用药取消。,12,关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知,国家卫生和计划生育委员会国,【,卫办医发,201542,号,】,2015,年,8,月,27,日,附件：,抗菌药物临床应用管理评价指标及要求,一、严格落实抗菌药物临床应用管理有关法规要求；,二、加强抗菌药物临床应用的综合管理；,三、切实作好抗菌药物处方点评工作；,四、完善抗菌药物合理应用技术支撑体系；,五、开展抗菌药物临床应用监测和细菌耐药监测；,六、加大检查指导和公示力度,13,抗菌药物临床应用管理评价指标及要求,序号,指标,公式（或释义）,要求,三级综合医院,二级综合医院,口腔医院,肿瘤医院,儿童医院,精神病医院,妇产医院（妇幼保健院）,1,抗菌药物品种、品规数量要求,抗菌药物品种数,=,本医疗机构药品采购目录中抗菌药物品种数,复方磺胺甲噁唑,(,磺胺甲噁唑与甲氧苄啶，,SMZ/TMP,）、呋喃妥因、青霉素,G,、苄星青霉素、,5-,氟胞嘧啶可不计在品种数内,50,35,35,35,50,10,40,同一通用名称抗菌药物,注射剂型,2,种，具有相似或相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购,口服剂型,2,种，具有相似或相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购,头霉素类抗菌药物品规,2,个,三代及四代头孢菌素（含复方制剂）类抗菌药物品规,口服剂型,5,个,注射剂型,8,个,碳氢霉烯类抗菌药物注射剂型品规,3,个,氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型品规,4,个,氟喹诺酮类抗菌药物注射剂型品规,4,个,深部抗真菌类药物品种,5,个,14,2,特殊使用级抗菌药物使用量占比,3,抗菌药物使用率,门诊患者抗菌药物使用率,20%,20%,20%,10%,25%,5%,20%,急诊患者抗菌药物使用率,40%,40%,50%,10%,50%,10%,20%,住院患者抗菌药物使用率,60%,60%,70%,40%,60%,5%,60%,4,住院患者抗菌药物使用强度,同期出院患者平均住院天数,40,DDDs,40,DDDs,40,DDDs,30,DDDs,20DDDs,（按照成人规定日剂量标准计算）,5,DDDs,40,DDDs,合理使用抗菌药物,从抗菌药物的特点看合理应用,抗菌药作用机制,各代头孢菌素特性比较,G+,菌,MRSA/,粪肠球菌,G-,菌,铜绿,肾毒性,酶稳定,一代,+,-,+,-,+,+,二代,+,-,+,-,+,+,三代,+/+,-,+,+/+,_,+,四代,+,-,+,+,_,+,五代,+,+,+,+,？,+,1-4,5,种抗,MRSA,药的比较,药品,万古霉素,去甲万古霉素,替考拉宁,利奈唑胺,达托霉素,抗革兰阳性菌,强,相似,相似，对凝固酶阴性葡萄球菌稍差,VREF,、,MRSA,、,PRSP,以及,CRSP,对,MRSA,更强，对其他稍差,耐药,少,少,已出现,已出现,单用易产生,抗菌类型,慢性杀菌剂,抑菌剂,快速杀菌剂,T,1/2,(h),6,6,47,口服,5.5h,静注,4.5h,14,毒性,耳、肾,相似，红人征,低，局部疼痛,骨髓抑制,低微,作用部位,细胞壁,核糖体,RNA,亚基,细胞膜,给药途径,静脉,静脉,静脉、肌肉,静脉、口服,静脉、口服、外用,临床常用青霉素类药物的抗菌活性,病原菌,青霉素,氨苄西林,苯唑西林,哌拉西林,替卡西林,GPC,金黄色葡萄球菌,-,-,+,-,-,化脓性链球菌,+,+,+,+,+,肺炎链球菌,+,+,+,+,+,粪肠球菌,+,+,-,+,-,GNB,大肠埃希菌,-,+,-,+,+,克雷伯菌属,-,-,-,+,-,肠杆菌属,-,-,-,+,+,黏质沙雷菌,-,-,-,+,+,铜绿假单胞菌,-,-,-,+,+,流感嗜血杆菌,-,-,-,+,+,奈瑟淋球菌,+,+,-,+,-,厌氧菌,脆弱类杆菌,-,-,-,+,+,5,种酶抑制剂复方制剂的比较,氨苄西林,-,舒巴坦,阿莫西林,-,克拉维酸,替卡西林,-,克拉维酸,头孢哌酮,-,舒巴坦,哌拉西林,-,他唑巴坦,抗肠杆菌科,+,+,+,+,+,抗绿脓、沙雷菌,-,-,+,+,+,抗不动杆菌,+,-,-,+,-,抗肠球菌,+,+,+,-,+,抗嗜麦芽窄食单胞菌,-,-,+,+,-,透入脑脊液,+,-,-,-,+,碳青霉烯类特点比较,1,.Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198,2.Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111,3.Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37,#MIC,值,细菌,亚胺培南,美罗培南,比阿培南,金葡菌、链球菌,+,+,+,肠球菌,(,粪肠球菌,),+,+,+,厌氧菌,+,+,+,肠杆菌,+,+,+,产,AmpC/ESBL,菌,+,+,+,铜绿假单胞菌,/,不动杆菌,+,+,+,嗜麦芽窄食单胞菌,-,-,-,洋葱伯克霍尔德,-,+,-,G+菌治疗策略,金葡菌甲氧西林敏感的选择耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林必要时加用庆大霉素,金葡菌甲氧西林不敏感的万古霉素、利奈唑胺、达托霉素,肠球菌：氨苄西林是否敏感，如果敏感氨苄西林,+,庆大霉素；如果氨苄不敏感或者青霉素过敏，可以使用糖肽类、恶唑烷酮类、环酯肽类可选。如果万古霉素不敏感，可以选择的是利奈唑胺、达托霉素。,G-杆菌治疗策略,产超广谱酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌,产超广谱酶是阴性的：三代头孢的头孢他啶就可以了，不比碳青霉烯类效果差,产超广谱酶的重症感染，中枢、心内膜炎、败血症、严重的腹腔感染、重症肺炎首选碳青霉烯类；不是特别严重，可选酶抑制剂；再轻一些可选头霉素类；尿路感染可用呋喃妥因搞定。,产,Ampc,酶（头孢菌素酶）：分解除第,4,代头孢菌素外的所有头孢菌素，首选碳青霉烯类，次选头孢吡肟。,G-杆菌治疗策略,不动杆菌：含舒巴坦的制剂、多粘菌素、甘酰环素类、碳青霉烯类。我国的耐药率,66.7%,。,绿脓杆菌：抗假单胞菌的,内酰胺类，青霉素类、头孢类、酶抑制剂合剂、单环类、碳青霉烯类联合抗假单胞菌的氨基糖苷类，（托布、庆大、丁卡、异帕米星）,+,喹诺酮类（环丙沙星和左氧氟沙星）,绿脓杆菌感染的高危因素：结构性肺病、最近用过抗菌药物或激素或者老年护理院。,院内感染治疗策略,早发的院内感染：感染菌为肺炎链球菌、流感杆菌、敏感的金葡菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌。可以使用头孢曲松、头孢唑肟、喹诺酮类、氨苄西林,/,舒巴坦，阿莫西林克拉维酸钾均可，厄他培南等。,晚发的院内感染有高危因素：不动杆菌、绿脓杆菌、,MRSA,等，复杂的多，抗假单胞的,内酰胺类（三四代头孢菌素）、碳青霉烯类、特治星、舒普深、多利培南联合抗假单胞菌的喹诺酮类或者氨基糖苷类，斯沃和万古。,腹腔内感染治疗策略,腹腔内感染（轻）：单药治疗头霉素类、厄他培南、莫西沙星、替加环素、氨苄西林舒巴坦（阿莫西林克拉维酸钾）,腹腔内感染（重）：特治星、碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南,腹腔内感染（轻）：一、二、三代头孢,+,甲硝唑；喹诺酮,+,甲硝唑,腹腔内感染（重）：三、四代头孢,+,甲硝唑,天然耐药,合理使用抗菌药物,从,PK/PD,角度优化抗菌药物的治疗,内 容,细菌耐药的背景、应对策略,PK/PD,的概念和意义,PK/PD,在临床治疗中的应用,细菌耐药的背景、应对策略,31,E,nterococcus faecium(,屎肠球菌,),S,taphylococcus aureus,(,金黄色葡萄球菌,),K,lebsiella pneumoniae(,肺炎克雷伯菌,),A,cinetobacter baumannii,(,鲍氏不动杆菌,),P,seudomonas aeruginosa(,铜绿假单胞菌,),E,nterobacter species,(,肠杆菌,),全球范围内，,“,ESKAPE”,耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“,ESKAPE”,耐药菌感染发病率高,“,ESKAPE”,耐药菌感染病死率高,“,ESKAPE”,耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，,IDSA,与美国国会、,FDA,、国家健康协会、,CDC,及其它组织对,“ESKAPE”耐药,问题给予了极大关注,目前治疗,“ESKAPE”耐药菌,感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,World Health Day 2011,抵御耐药性,2011,年世界卫生日,今天不行动 明天感染治疗没保障,PK/PD,的概念和意义,PK/PD,PK,（,pharmacokinetics),：,药物代谢动力学：,是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。,是机体对药物的处理过程。,Concen,time,PK,35,PD,（,pharmacodynamics),药物效应动力学：,是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果，,研究药物对机体内致病菌的作用。,PK/PD,Concen,Effect,PD,PK/PD,与抗菌药物自身特点,抗菌药物的分布特点,?,脂溶、水溶特点？,常用抗菌药物的代谢分类？,常用抗菌药物的半衰期特点？,抗菌药物的,PK/PD,分类？,PK,（,pharmacokinetics,）,-,人体对药物,A,（,Absorption,）,D,（,Distribution,）,M,（,Metabolism,）,E,（,Excretion,）,PK-,药物代谢动力学,PK,与药品说明书,PK,（,pharmacokinetics,）,-,人体对药物,A,（,Absorption,）,D,（,Distribution,）,M,（,Metabolism,）,E,（,Excretion,）,A,：生物利用度大于,90%,的可以作为序贯治疗选择,PK-,药物代谢动力学,-,吸收,克林霉素,-90%,利奈唑胺,-100%,左氧氟沙星,-99%,莫西沙星,-91%,甲硝唑,-90%,替硝唑,-,90%,奥硝唑,-,90%,氟康唑,-,90%,伏立康唑,-96%,参数：,生物利用度（,F,）：相对和绝对,制剂中药物吸收进入血液循环的程度和,速度。血管外给药,F,高者，吸收完全。,PK,（,pharmacokinetics,）,-,人体对药物,A,（,Absorption,）,D,（,Distribution,）,M,（,Metabolism,）,E,（,Excretion,）,参数：,表观分布容积（,Vd,）：,血药浓度（,C,）与给药剂量（,D,）或体内药量的比值，无直接生理意义，与人体体液的真实容积无关。,PK-,药物代谢动力学,-,分布,药物极性,蛋白结合率,分子质量,-,内酰胺类,糖肽类,氨基糖苷类,克林霉素,伏立康唑,喹诺酮类,四环素类,氯霉素,利福平,利奈唑胺,粘菌素,氟康唑,克林霉素,替考拉宁,头孢曲松,头孢吡肟,头孢他啶,甲硝唑,美罗培南,阿莫西林,90,蛋白结合率高的药物不易分布至组织体液中，,Vd,小,PK-,药物代谢动力学,-,分布,替考拉宁,万古霉素,1486,粘菌素,利福平,奎奴普丁,/,达福普丁,分子量大的药物不易分布至组织体液中，,Vd,小,利奈唑胺,337,Vd,值,表示意义,=5L,药物基本分布于血浆,=10-20L,药物分布于体液中,=40L,药物分布于全身血浆和体液,=100-200L,药物大量储存于某一器官或组织，或药物与组织或血浆蛋白大量结合,1L/Kg,组织浓度低于血浆浓度，如,-,内酰胺类,1L/Kg,组织浓度高于血浆浓度，体内分布广泛，有利于组织或感染病灶内细菌清除如喹诺酮类、大环内酯类,PK-,药物代谢动力学,-,分布,D,：各屏障穿透能力,PK,（,pharmacokinetics,）,-,人体对药物,A,（,Absorption,）,D,（,Distribution,）,M,（,Metabolism,）,E,（,Excretion,）,肝、肾、肺血供丰富，组织浓度高。,脑、骨、前列腺等血供差，组织浓度低。,痰及支气管分泌物浓度高：,大环内酯类、喹诺酮类、氯霉素、甲氧苄啶,胆汁浓度高：大环内酯类、克林霉素、四环素类、利福平、曲松、哌酮,前列腺浓度高：大环内酯类、喹诺酮类、磺胺类,骨组织浓度高：克林霉素、磷霉素、氟喹诺酮类、利奈唑胺、磺胺类,胸、腹腔、关节腔和各种体液：,浓度为血药浓度的,50%-100%,，无需局部给药,穿透性好,氯霉素,甲硝唑,替硝唑,TMP-SMZ,存在脑膜炎症时，可充分穿透入脑脊液,青霉素,氨苄西林,哌拉西林,氨曲南,克拉维酸,亚胺培南,舒巴坦,米诺环素,头孢吡肟,头孢噻肟,头孢他啶,头孢唑肟,头孢曲松,头孢呋辛,环丙沙星,左氧氟沙星,存在脑膜炎症时，穿透性欠佳,阿米卡星,庆大霉素,妥布霉素,红霉素,阿奇霉素,克拉霉素,克林霉素,万古霉素,PK-,药物代谢动力学,-,分布,碳青霉烯类,青霉素,+,酶抑制剂,头孢菌素,+,硝基咪唑类,氟喹诺酮类,+,硝基咪唑类,主要在肝脏代谢：,喹诺酮类、大环内酯类、克林霉素、氯霉素、两性霉素,B,伏立康唑、伊曲康唑、硝基咪唑类、磺胺类,不代谢或少量代谢：,-,内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素、氟康唑、四环素类,PK,（,pharmacokinetics,）,-,人体对药物,A,（,Absorption,）,D,（,Distribution,）,M,（,Metabolism,）,E,（,Excretion,）,肝药酶诱导剂：,利福平,-,茶碱浓度降低,肝药酶抑制剂：,喹诺酮类,-,茶碱自肝的消除减少，浓度升高（左氧、莫西不明显）,大环内酯类,-,茶碱浓度升高（红霉素明显，阿奇霉素不影响）,磺胺药,4.,氯霉素,5.,四环素类,PK-,药物代谢动力学,-,代谢,M,：,相反应和,相反应,碳青霉烯类,+,丙戊酸钠！,尿排泄：,大部分的药物的尿药浓度都可以达到有效的药物浓度。,尿液的,pH,值影响抗菌药物活性：,氨基糖苷类和大环内酯类在碱性尿液中抗菌活性强。,四环素类在酸性尿液中抗菌活性强。,胆汁排泄：,大环内酯类、克林霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、美洛西林在胆汁中的浓度可达血药浓度的数倍至数十倍；氨基糖苷类在胆汁中也可达一定浓度。,经肾排泄的药物（头孢菌素类、万古霉素）胆汁浓度低。,粪排泄：,有肝肠循环的药物如红霉素、四环素类、利福平的粪便浓度高。,PK,（,pharmacokinetics,）,-,人体对药物,A,（,Absorption,）,D,（,Distribution,）,M,（,Metabolism,）,E,（,Excretion,）,PK-,药物代谢动力学,-,排泄,参数：,半衰期（,t,1/2,）,：,药物在体内消除一半所需的时间。,清除率（,CL,）：,单位时间内从体内清除的药物表观分布容积。,曲线下面积（,AUC),：,以时间为横坐标，以药物的血液浓度为纵坐标作出的曲线下的面积。,AUC,大小反应药物进入血液循环的总量。,E,：尿排泄、胆汁排泄、粪排泄,主要经胆汁排泄的抗菌药物,主要经肾脏排泄的抗菌药物,青霉素,-,青霉素、氨苄青霉素、苄星青霉素,头孢菌素类,-,头孢唑啉钠、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢丙烯 头孢克洛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟,头霉素类,-,头孢米诺,碳青霉烯类,-,亚胺培南西司他丁,喹诺酮类,-,左氧氟沙星,氨基糖苷类,-,庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星,糖肽类,-,万古霉素,硝基咪唑类,甲硝唑、替硝唑、奥硝唑,抗真菌药,两性霉素,B,、氟康唑,大环内酯类,-,红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、琥乙红霉素,林可霉素类,-,克林霉素,抗真菌药,-,伊曲康唑、伏立康唑,药品名称,肝脏代谢比例,肾脏排泄比例,美洛西林,35%-55%,45%-65%,哌拉西林,30%-40%,50%-60%,头孢曲松,40%,40%-67%,头孢哌酮,70%-85%,15%-30%,诺氟沙星,28-30%,31%-40%,环丙沙星,20%-35%,62%,莫西沙星,25%,20%,主要经肝肾双排泄的抗菌药物,临床药物治疗手册：肾功能衰竭患者常用药物的药代动力学及用药剂量指南，,356-367,常见抗菌药物的代谢分类,抗菌药物,剂量和途径,血药峰浓度均值,mg/L,血半衰期,h,主要清除途径,蛋白结合率,%,尿排出量,%,青霉素,G,60,万,u,，,im,12,0.5,肾,45-65,79-85,美洛西林,3g,，,ivgtt,100,0.7-1.1,肾,16-42,55-60,头孢硫脒,0.5g,，,ivgtt,38.8,1.2,肾,23,90,头孢呋辛,0.75g,，,iv,50,1.1-1.4,肾,50,89,头孢噻肟,1g,，,im,20.5,1,肾,35-40,60,头孢唑肟,1g,，,ivgtt,69-84,1.49-1.9,肾,30,80,头孢曲松,2g,，,im,257,5.8-8.7,肾、肝,85-95,33-67,头孢他啶,1g,，,iv,90,1.9,肾,10-17,80-90,头孢米诺,0.5g,，,im,54.3,2.2-2.7,肾,？,90,亚胺培南,0.5g,，,ivgtt,21-58,1,肾,20,70,头孢哌酮舒巴坦钠,2g,（,1:1,），,iv,236.8/130.2,1.7/1,肾,？,25/72,常用,-,内酰胺类抗菌药物药动学参数,实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，,90-97,经五个半衰期药物基本消除,常见抗菌药物的半衰期,抗菌药物,剂量和途径,血药峰浓度均值,mg/L,血半衰期,h,主要清除途径,蛋白结合率,%,尿排出量,%,庆大霉素,1mg/Kg,，,im,4,2-3,肾,40-65,妥布霉素,80mg,，,im,3.7,1.5-3,肾,80-85,阿米卡星,0.25g,，,im,11,2,肾,3.5,85-98,替加环素,0.1g,，,iv,0.9-1.45,42.4,肝、肾,71-89,33,阿奇霉素,0.5g,，,po,0.4-0.45,35-48,肝,12,克林霉素,0.3g,，,im,4.9,3,肝、肾,60,13,万古霉素,1g,，,ivgtt,25-40,4-6,肾,55,80-90,利奈唑胺,0.625g,，,ivgtt,12.7,4.5-5.5,肾、代谢,31,30-35,母药,50,代谢物,其他类抗菌药物药动学参数,实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，,90-97,常见抗菌药物的半衰期,抗菌药物,剂量和途径,血药峰浓度均值,mg/L,血半衰期,h,主要清除途径,蛋白结合率,%,尿排出量,%,左氧氟沙星,0.5g,，,po,5.2-6.4,5-7,肾,24-38,87,莫西沙星,0.4g,，,po,3.1,12,肾、代谢,45,45,甲硝唑,0.25g,，,po,6,7-8.5,肾、肝,20,20,原药,替硝唑,0.15g,，,po,4.91,11-13,肾,12,60-65,奥硝唑,1.5g,，,po,30,11-14,肾,15,63,氟康唑,0.4g,，,po,6.7,27-37,肾,11-12,80,伊曲康唑,0.2g,，,po,口服液,0.54,15-35,肝,99.8,0.03,原药,伏立康唑,0.2g,，,po,2.08,6,肝,96,2,原药,两性霉素,B,0.375-0.65mg/Kg,，,ivgtt,0.5-3.5,24,代谢、肾,91-95,40,米卡芬净,0.1g,，,iv,8.17,14-15,肝,99,15,其他类抗菌药物药动学参数,实用抗感染治疗学第二版：抗菌药物药动学特点，,90-97,常见抗菌药物的半衰期,抗菌药物,剂量和途径,血药峰浓度,血半衰期,h,经半衰期数,药物剩余量,体内药物浓度,经半衰期时间,头孢曲松,2g,，,im,257,mg/L,5.8-8.7,1,50%,128.5m,g/L,5h,、,8h,2,25%,64m,g/L,10h,、,16h,3,12.5%,32m,g/L,15h,、,24h,4,6.25%,16m,g/L,20h,、,32h,半衰期小于,30min,的药物 如青霉素，高剂量给药，给药间隔大可以保证药物在体内的浓度高于最小有效浓度，给药间隔,4-6h,半衰期在,30min-8h,的药物,1-3,个半衰期给药一次，或更低频次,半衰期在,8h-24h,的药物 每个半衰期给药一次，或一天一次，如果需要立即达稳态，可负荷量给药,半衰期大于,24h,的药物 每天给药一次,常见抗菌药物的半衰期,Dep.of Emergency Medicine,50,临床常见头孢菌素的半衰期,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,头孢西丁,头孢甲肟,头孢孟多,头孢噻肟,头孢呋辛,头孢磺啶,头孢唑肟,头孢唑啉,头孢他啶,头孢派酮,拉他头孢,头孢替坦,头孢曲松,1,克静脉注射,小时,T,Knothe et al.,1984,头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素,抗生素后效应（,post-antibiotic effects,，,PAE,）：,细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后或浓度大大低于,MIC,时，细菌生长仍然受到抑制的效应。,所有的抗菌药物对革兰氏阳性球菌均有,PAE,抑制蛋白和核酸合成的抗菌药物对革兰氏阴性菌具有,PAE,-,内酰胺类对革兰阴性杆菌的,PAE,很短或缺如,两性霉素,B,、,5-,氟胞嘧啶对真菌有,PAE,、吡咯类对真菌无,PAE,抑制蛋白合成的抗菌药物：,氯霉素、大环内酯类、林可霉素类、夫西地酸、四环素类、氨基糖苷类、恶唑烷酮类,抑制核酸合成的抗菌药物：,喹诺酮类、利福平、硝基咪唑类、硝基呋喃类,靶位结合学说,抗生素后促进 白细胞效应（,PALE,）学说,PAE,的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等,PD-,药物效应动力学,PD,（,pharmacodynamics,）,-,药物对人体,传统给药模式,给药剂量：以药效学（,PD,：,MIC,90,）为基础，拟定给药剂量（血药浓度为,MIC,90,值的,2-10,倍）,给药间隔：以药动学（,PK,）的半衰期 （,t,1/2,）拟定,早期常每日三次给药,未考虑抗菌药物在体内的杀菌模式,PK,与,PD,参数间未作动态的相互影响的结果来拟定,PK,（,pharmacokinetics,）,-,人体对药物,A,（,Absorption,）,D,（,Distribution,）,M,（,Metabolism,）,E,（,Excretion,）,参数：,t,1/2,、,V,d,、,C,max,、,AUC,临床疗效,细菌学疗效,参数：,MIC,、,PAE,PK/PD,与给药方案,PK/PD,与给药方案,PK,：机体对药物的作用,某一给药剂量的时间,-,效应过程,PD,：药物对机体的作用,MIC,的局限：只能反映该药对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低，并不能说明杀菌或抑菌活性持续时间的长短，也不能反映药物和细菌停止接触后药物是否还有效应。,PK,的局限：尽管能够描述药物的体内过程，能了解抗菌药物在血液、组织中浓度的高低及其持续时间，但,PK,参数和抗菌药物作用之间的关系并不明确。,把,PK,、,PD,各自的参数结合起来,给药方案的制定与优化,(,合适剂量和疗程）,提供最快的细菌学清除，避免细菌发生耐药性,避免不必要的过度治疗,最大程度的减少不良反应发生,PK/PD,在临床治疗中的应用,Dep.of Emergency Medicine,55,青霉素,400,万,u,bid,青霉素,200,万,u,q6h,头孢呋辛,1.5g,Bid/3.0g,qd,头孢呋辛,1.5g,q8h,头孢西丁,3.0g,Bid,头孢西丁,2.0g,q8h,头孢唑啉,3.0g,qd,头孢唑啉,1.0g,q8h,Bid q12h,Tid q8h,医护人员认知不足：,各种药物的特性,规范用药的重要性,如果医生完全规范给药，实际上有阻力：,造成护士的工作量增加,门急诊的病人顺应性差,一天一剂使用的药物,-,方便，有效，经济,0,AUC/MIC,TMIC,C,max,/MIC,Concentration,Time(hours),MIC,时间依赖性,%T,MIC,AUC,：药时曲线下面积；,Cmax,：高峰血药浓度,浓度依赖性,C,max,/MIC,AUC,24h,/MIC,TMIC,给药间隔,抗菌药物杀菌模式和,PK/PD,参数,100%,PK/PD,与抗菌药物分类,分 类,代表药物,PK/PD,参数,特点,浓度依赖性,（长,PAE,）,氨基糖苷类、氟喹诺酮类,、,甲硝唑、两性霉素,B,、氟康唑、达托霉素、酮内酯类、棘白霉素类,AUC,24h,/MIC,Cmax/MIC,药物浓度越高，杀菌活性越强,时间依赖性,（短、无,PAE,）,青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类,、,红霉素、氨曲南、氟胞嘧啶,%TMIC,杀菌活性与药物浓度超过细菌,MIC,的时间有关,时间依赖性,（长,PAE,）,万古霉素、阿奇霉素、克林霉素,、四环素类、利奈唑胺,(,中,),、替考拉宁、链阳霉素、奎奴普丁,/,达福普汀,AUC,24h,/MIC,杀菌活性与药物浓度超过细菌,MIC,的时间有关，但杀菌作用呈现持续效应,药物,获最佳疗效,减少耐药产生,-,内酰胺类,TMIC,90,40%,50%,氨基糖苷类,轻症：,C,max,/MIC,90,8,10,重症：,C,max,/MIC,90,12,C,max,/MIC,90,10,氟喹诺酮类,肺炎链球菌等,LRTI,：,AUC,24h,/MIC 25,63,严重,GNB,感染：,AUC,24h,/MIC,90,100,125,GPC:AUC,24h,/MIC,90,30,GNB:AUC,24h,/MIC,90,100,PK/PD,与抗菌药物分类,PK/PD与抗菌药物自身特点,基于,PK/PD,的用药方案？,抗菌药物在脏器功能减退时的用药选择？,常用抗菌药物联合应用原则？,美罗培南,0.5g,q6h,与,1g,q8h,给药时的临床效果比较,治疗结果,美罗培南,P,值,0.5g,q6h,（,36,例）,1g,q8h,（,39,例）,体温正常化所需时间的中位值,3.0,3.0,0.476,白细胞正常化所需时间的中位值,4.0,4.5,0.927,临床有效率（,%,）,28,（,78,）,32,（,82,）,0.862,不良事件出现率（,%,）,1,（,2.8,）,1,（,2.6,）,1.000,MIC:4mg/L 0.5g,q6h 1g,q8h,%TMIC,43.91%45.77%,Kotapati,et al.Am J Health Syst Pharm,2004;61(12):1264-70.,增加每日给药次数是使,%T,MIC,最大化的更高效率的方法,延长静滴时间或持续滴注,时间依赖性抗菌药物的给药方案,g,/mL,100.0,10.0,1.0,MIC,30,分钟点滴,3,小时点滴,TMIC,增加,30,Dandekar PK et al.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.,增加给药剂量,不增加给药剂量的情况下，增加给药次数或延长静脉滴注时间。,连续静脉点滴：先给与负荷量，然后再把,24,小时的量应用静脉泵连续输入,延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用,100-250ml,的液体，但是点滴时间由,0.5h,延长至,3h(0.5 hr,3hr),时间依赖性抗菌药物的给药方案,时间依赖性短,PAE,抗菌药物的给药策略,PK/PD,靶值：疗效最大化所需的,%TMIC,青霉素类,50%,头孢菌素类,60%-70%,碳青霉烯类,40%,40%-50%-,临床疗效,85%,以上,60%-70%-,最佳细菌学疗效,优化给药方案,Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12,对葡萄球菌的,PAE,为,1-2h,时间依赖性,PAE,长抗菌药物杀菌特点,:AUC,24h,/MIC,维持有效谷浓度,15-20g/ml,，谷浓度过低可能出现中介菌株,VISA,和,hVISA,对,MIC,1mg/L,的金葡菌感染时，肾功能正常患者,1g q12h,的方案可以达到,AUC,24h,/MIC,400,和有效谷浓度,日剂量尽量不超过,4g,不推荐持续静脉输注给药方式,时间依赖性长,PAE,万古霉素的给药方案,万古霉素,PK/PD,靶值,AUC,24h,/MIC,400,MRSA,！,浓度依赖性抗菌药物的给药方案,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，,即,血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。,可通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。,但在这类药物中对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。,代表药物：氨基糖苷类,氟喹诺酮类,PK/PD,参数：,AUC,24h,/MIC,Cmax/MIC,优化策略：减少给药次数，增加每次,给药剂量或单次给药,达到靶值不仅对细菌清除重要，同时 还能防止细菌产生耐药性,PAE,：,0.75-7.5h,达到靶值时，有效率,90%,耐药突,变菌,株,减少,减少肾毒性、耳毒性（谷浓度降低）,尿常规有助发现肾功能损害,氨基糖苷类抗菌药物的给药方案,Once-daily regimen,Conventional(three-times daily regimen,),Concentration,（,mg/L,）,0,8,14,4,6,10,12,Time,（,hours,）,0,12,24,20,4,8,16,2,PK/PD,参数：,C,max,/MIC,90,靶值：,GNB,，,C,max,/MIC,90,=8-10,（明显降低治疗,GNB,败血症的病死率和显著改善,HAP,的疗效）,氨基糖苷类给药方案优化：,不增加剂量下，减少给药次数或单次给药，即一日一次给药。,不宜用于：感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、大面积烧伤、骨髓炎、肺囊性纤维化、新生儿、孕妇、,肾功能减退者,庆大霉素,阿米卡星,妥布霉素,左氧氟沙星,莫西沙星,喹诺酮类药效和不良反应均为浓度依赖性，因此在提高剂量时注意不良反应。,大剂量使用或尿,pH,7,时可能发生结晶尿，多饮水或溶媒量不要太少。,氟喹诺酮类抗菌药物的给药方案,氟喹诺酮类给药方案优化：,不增加剂量下，减少给药次数或单次给药,PK/PD,靶值,肺炎链球菌下呼吸道感染：,Cmax/MIC 5,或,AUC,24h,/MIC,：,25-63,良好疗效,铜绿假单胞菌感染者：,Cmax/MIC 10,或,AUC,24h,/MIC,：,100,125,或更高良好细菌学疗效,Cmax/MIC,8-,10,和,AUC,24h,/MIC,100,时，可明显减少治疗革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌耐药性出现的危险,Cmax/MIC,5,，对肺炎链球菌能有效防止耐药发生,中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果,左氧氟沙星给药量,/d,200mg,300mg,500mg,Cmax/MIC,90,3.4,4.8,7.6,AUC,24h,/MIC,90,14.4,21.9,38.3,肺炎链球菌：,Cmax/MIC,90,5,；,AUC,24h,/MIC,90,25,63,对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效,左氧氟沙星,500mg qd,是治疗,CAP,的合理给药方案,根据,PK/PD,参数制定给药方案小结,肝功能减退时抗菌药物给药方案,主要经肾脏排泄，无需调整剂量。,经肝肾双排泄，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害则升高更明显，严重肝病时减量应用。单纯肝功能减退，经肾脏,排泄可能增多。,主要经肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，需谨慎，必要时减量。,主要经肝脏或相当量经清除，肝功能减退时清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生，避免使用。（两性霉素,B,、磺胺类）,肝功能减退时抗菌药物的选择,按原治疗量应用,青霉素,头孢唑啉,头孢他啶,头孢噻肟,庆大霉素,妥布霉素,阿米卡星,万古霉素,左氧氟沙星,诺氟沙星,利奈唑胺,严重肝病时减量慎用,美洛西林,头孢曲松,头孢哌酮,甲硝唑,环丙沙星,伊曲康唑,肝病时减量慎用,红霉素,等大环内酯类,克林霉素,异烟肼,肝病时避免应用,利福平,两性霉素,B,磺胺药,肾功能减退时抗菌药物的选择,主要经肝脏或肝肾双排泄，无需调整剂量或略减量。,主要经肾脏排泄，无明显肾毒性或仅有轻度肾毒性，可以选用，需要减少剂量。,经肾排泄，有明显肾毒性，避免使用，确有指证时，显著减少剂量使用。,不宜使用。（四环素、呋喃妥因）,肾功能减退时抗菌药物给药方案,肾功能减退时抗菌药物的选择,主要经肝脏或肝肾双排泄，无需调整剂量或略减量。,主要经肾脏排泄，无明显肾毒性或仅有轻度肾毒性，可以选用，需要减少剂量。,经肾排泄，有明显肾毒性，避免使用，确有指证时，显著减少剂量使用。,不宜使用。（四环素、呋喃妥因）,按原治疗剂量应用,阿奇霉素,克林霉素,莫西沙星,替硝唑,轻、中度肾功能减退时按原治疗剂量，重度肾功能减退时减量应用,红霉素,克拉霉素,氨苄西林,阿莫西林,美洛西林,头孢哌酮,头孢曲松,阿莫西林,/克拉维酸,头孢哌酮/舒巴坦,甲硝唑,氟康唑,轻、中、重度肾功能减退时均需减量应用,青霉素,头孢唑啉,头孢氨苄,头孢呋辛,头孢他啶,头孢唑肟,头孢噻肟,亚胺培南,左氧氟沙星,避免应用，确有指征应用时需在,TDM下或按内生肌酐清除率调整给药剂量,庆大霉素,妥布霉素