11-免疫耐受与免疫调节.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十讲,免疫耐受与免疫调节,免疫耐受(immune tolerance),主 要 内 容,(一)免疫耐受的概述,(二),免疫耐受的诱导条件和形成 机制,(三)免疫耐受的建立、维持和终止,（一）免疫耐受的概述,免疫耐受,：是指机体免疫系统接触后所表现的,特异性免疫无应答或低应答现象,。,即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫应答，产生免疫效应。,负免疫应答,免疫特异性、获得性、记忆性,分天然免疫耐受和获得性免疫耐受,1945,年,，Owen,免疫耐,受的研,究简史,Medawar,胚胎诱导耐受实验（1953年）,免疫原,耐受原,免疫原,耐受原,免疫反应,+,-,4-6周,4-6周,7-14天,7-14天,免疫正应答,免疫负应答,免疫正应答和免疫耐受的异同,免疫正应答 免疫耐受,抗原刺激 需要 需要,潜伏期 有 有,抗原特异性 +,免疫记忆 +,免疫反应 强 无或弱,效 应 排斥异己 保护自身,耐受原(tolerogen):诱导耐受形成的抗原。,同一抗原物质在不同情况下可为耐受原或免疫原，主要取决于抗原的理化性状及剂量，免疫途径和被免疫个体的遗传背景等。,免疫耐受与免疫抑制的区别,免疫耐受免疫抑制,直接原因特异性免疫细胞被排除免疫细胞发育缺损,或不能被活化或增殖分化障碍,发生机制免疫系统未成熟，免疫力先天免疫缺陷，应,减弱，抗原性状改变而用线，免疫抑,诱生制药物等,特异性针对特异抗原无,（二）免疫耐受的诱导条件和形成机制,、诱导条件：抗原因素,1）抗原的结构和性质,耐受原：小分子、可溶性、单体,免疫原：大分子、颗粒性、聚合体,2）抗原剂量,T I,抗原：高剂量,B细胞耐受,TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）,低剂量 T细胞耐受（低带耐受）,3）抗原免疫途径,静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射,4）其他因素,用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答,无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫耐受,机体因素,*免疫系统的成熟程度（年龄）,胚胎期 新生期 成年期,*动物的种属和品系（遗传）,大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类,*机体生理状态,用,免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。,*,中枢免疫耐受,胚胎期免疫系统未成熟的,T、B,细胞在,中枢性免疫器官接触抗原,所形成的免疫耐受。,*,外周免疫耐受,成熟的,T、B,细胞,在外周淋巴器官接触抗原,所形成的免疫耐受。,、形成,机制,中枢免疫耐受：克隆清除,（Clonal deletion）,胚胎期和新生期个体的淋巴细胞接触（自身）抗原相应自身反应性淋巴细胞克隆被抑制为禁忌细胞,（forbiddenclone,）或发生凋亡成年个体建立自身耐受（仅对外来抗原产生应答）,ossal，细胞克隆流产（clonalabortion）学说：,骨髓细胞发育早期，若前细胞在发育为细胞之前接触抗原，则细胞发育即终止，导致细胞中枢耐受。,itetta，BCR抑制学说：,未成熟细胞表面mIgM接触抗原可启动细胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原特异性细胞虽未死亡，但不再对相应抗原产生应答，形成克隆失能。,失能的细胞对丝裂原刺激仍可产生应答。,外周免疫耐受:,克隆忽略,(clonal ignorance),克隆失能(clonal anergy),共刺激信号缺乏,启动凋亡信号导致克隆凋亡,独特型网络调节,信号转导通路关闭,（三）免疫耐受的建立、维持和终止,免疫耐受的建立和维持,首要条件：耐受原持续存在,机体因素：胚胎期或新生期,联合应用免疫抑制剂,免疫耐受的终止,耐受原被清除,设计新型分子疫苗,免 疫 调 节,（immune regulation）,免疫调节包括正负反馈两个方面，是由多因子参与的十分复杂的免疫生物学过程，任何一个环节的不正常均可引起全身或局部免疫应答的异常，最终导致过敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。,免疫干预(immune intervention):对生理和病理性应答的人为介入。,对免疫调节的认识构成人工干预的理论依据。,免疫干预,基因,水平：MHC分子，非MHC分子,分子,水平：抗原、抗体、IC、补体、细胞因子,细胞,水平：APC细胞、T/B细胞、NK细胞、调节性受体,独特型网络,：独特型和抗独特型,整体,水平：神经-内分泌-免疫系统,群体,水平：TCR/BCR,多样性、MHC多态性,不同水平的免疫调节,抗原,的化学性质不同，所诱导的免疫应答类型也不同：,蛋白质,多糖及脂类抗原,核酸,抗原剂量、进入途径和理化性质也改变免疫应答的性质和强度,一、抗原的调节作用,分子水平的免疫调节,二、抗 体 的 调 节 作 用,封闭抗原,介导抑制性受体交联,抗体封闭抗原的作用,可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。,封闭抗原受体交联,三、补体与免疫调节,补体活化的调节,补体活性片段自发灭活,补体调节蛋白,补体活化片段介导免疫调节,调理吞噬、免疫黏附,四、细胞因子与免疫调节,细胞因子调控免疫细胞发生和发育,细胞因子的双向免疫调节,正调节,负调节,调控Th细胞分化和免疫应答类型,机体对细胞因子表达的调控,细胞因子信号转导抑制因子（）,独特位（idiotope）,：存在于Ig、TCR、BCR分子中，与同一个体内其他Ig、TCR、BCR分子不同的表位。,独特型（idiotype,Id）：,同一分子所有独特位的集合，可诱导机体产生相应的抗独特型抗体（anti-idiotype Ab）。,独特型-抗独特型抗体网络,抗独特型抗体：,机体针对抗体的独特型产生抗体称为抗独特型抗体（anti-idiotype,AId)。独特位主要覆盖抗体的抗原结合部位（CDR），另一些分布于接近这一抗原结合部位的V区骨架区。抗独特型抗体有两种：针对骨架区型和针对CDR的型。,独特型和抗独特型抗体(抗体模型),抗原内影像（internal image）,Ab2,b,因其抗原,结合部位与抗,原表位相似，,并能与抗原竞,争性地和Ab,结合，故又称,为,抗原内影像。,Ab2,b,独特型和抗独特型网络,免疫应答逐渐减弱,独特型与抗独特型的免疫调节,正调:,内影像组的独特型可模拟抗原，增强和放大免疫应答。可用于作疫苗。,负调：,独特型与抗独特型网络主要起负调作用，减弱或去除体内原有的Ab1对抗原的特异性应答，使免疫应答及时终止，并参与免疫耐受的形成和维持。,1.正调节：,抗原提呈：MHC,提供共刺激分子,分泌细胞因子促进淋巴细胞活化增殖分化,2.负调节：,抑制性巨噬细胞释放某些因子抑制免疫应答,不能有效表达共刺激分子的APC诱导T细胞耐受,一,、APC细胞的免疫调节作用,细胞水平的调节作用,T细胞可发挥正、负调节：,特定T细胞亚群（如CD4,+,/CD8,+,细胞，Th1/Th2细胞等）在不同情况下（病理生理状况和微环境如细胞因子、膜分子表达、靶细胞类型等），发挥正、负免疫调节作用。,二,、T细胞的免疫调节作用,Th1/Th2,细胞的免疫调节作用,*,Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；,Th1与Th2细胞的相互抑制作用,具有负调节功能的细胞亚群,细胞（reg），r和h细胞：,直接接触，分泌抑制性细胞因子等抑制效应性细胞活化增殖和效应。,（activationinducedcelldeath，活化诱导的细胞死亡）,细胞应答中，激活的细胞表面高表达as，可通过与自身或旁邻细胞表面as结合，介导细胞凋亡,。,三,、B细胞的免疫调节作用,（1）正调节：,抗原提呈,分泌细胞因子活化T细胞，促进B细胞发育,分泌抗体:促进调理,（2）负调节：,分泌IgG,形成IC：BCR与Fc,g,RII交联,四,、,NK,细胞的调节作用,（1）正调节：,可释放细胞因子(IL-2、IFN-,）而增强T细胞功能；,（2）负调节：,可显著抑制B细胞分化及产生抗体；,某些NK细胞株可杀伤LPS激活的B细胞。,激活性受体和抑制性受体,某些免疫细胞膜表面表达激活性受体和抑制性受体。,激活性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosinebased activation motif，ITAM），能启动免疫细胞的活化。,抑制性受体的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif，ITIM），能抑制免疫细胞的活化。,免疫细胞的激活性和抑制性受体,免疫细胞,激活性受体,抑制性受体,T细胞,TCR,CTLA-4,B细胞,BCR,Fc,RII-B,NK细胞,KAR,KIR,肥大细胞,Fc,RI,Fc,RII-B,整体水平的免疫调节,神经、内分泌系统对免疫系统的调节,免疫系统对神经、内分泌系统的影响,一、神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节,神经、内分泌系统对免疫系统的调节：,免疫细胞上有多种神经递质和激素分子的受体。,肾上腺皮质激素可抑制免疫应答,生长激素、甲状腺素可增强免疫应答,免疫系统对神经、内分泌系统的影响：,免疫细胞合成神经递质，内分泌激素和各种细胞因子。,免疫细胞分泌的,IL-2,抑制,Ach,释放；,TNF-,a,促进星形胶质细胞表达脑啡肽,；,淋巴细胞产生,ACTH,促进糖皮质激素的释放。,神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。,二、遗传对,免疫应答的调节,抗原受体库多样性与免疫调节,BCR、TCR的多样性形成容量极大的受体库和克隆储备，以针对外界各种抗原免疫应答的特异性；而且使不同种群或群体对不同抗原的应答及强度各异，是群体水平免疫调节的遗传学机制。,MHC多态性的免疫调控作用,MHC决定个体对某种抗原是否产生应答及应答的强弱；其多态性向整个群体提供结合任何抗原的能力，以保护群体和物种抵抗任何病原感染而生存。,Next lecture,超敏反应,