微生物药物制剂研究新进展(11).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1微生物药物制剂研究概述,11药物,剂型,因素，,生物,因素与,药效,之间的,关系,近几十年来，生物药剂学(,biopharmacy),的发展，阐明了药物,剂型,因素，,生物,因素与药效(包括,疗效,、,副作用,)之间的关系。例如抗生素的药理作用虽强，但制剂应用到机体后,不吸收,，则药效,等于零,；如改变制剂剂型后，就有可能发挥其疗效。,常规的剂型如表1，有,注射剂,或,粉针剂,、,混悬,液(供静脉、肌肉注射用)，,片,剂、,胶囊,(供口服用)，,软膏,、,药水,(供眼部用)，,气雾剂,、,吸入剂,(供肺部用)，软膏、,霜剂,、,洗液,、,擦剂,(供皮肤表面用)，霜剂、片剂、,栓剂,(供肛门、阴道用)等等。,表,1,抗生素的,给药途径,和常规的,给药剂型,途径 部位 制剂 抗生素,表面 眼 软膏、药水 氯霉素,四环,庆大,皮肤 软,洗液,擦剂 氯,四环,庆大,新,吸入 肺 气雾,吸入剂 庆大,羧苄青,口服 口腔 混悬液,片,胶,粉 青霉素,静脉内 溶液 青霉素,氯林,可,肌肉内 溶液 青霉素,腹膜内 溶液 头孢,万古,鞘内 腰 溶液 庆大,万古,胸腔,腹腔 胸腹 溶液 博莱,脑室内 脑 溶液 两性,B,庆大,直肠 肛门 栓剂 多黏B,阴道 阴道 霜,片,栓剂 制霉、克霉唑,图1,各种剂型,吸收过程,示意图,根据抗生素的,理化,性质、,溶解度,、,稳定性,和血药浓度(即,生物利用度,)的关系以及,毒副作用,的发生频率，,选用,各种抗生素的,给药剂型,，已显得,很重要,了。,12 从常规发展到缓释,控释制剂,靶向制剂,近20年来，,药剂学,发生了深刻的变化，,生物科学,等新兴学科对药学领域,不断渗入,，理论方面,从物理药剂学向生物药剂学及临床药剂学,逐步发展，药物剂型从常规制剂(,片,剂、,颗粒,剂、胶囊、,注射,剂等)发展到,缓释,、,控释,制剂、,靶向,制剂。当前最热门的两种新给药系统，即,口服缓释及控释给药系统,和,靶向给药系统,在抗生素制剂领域，显示出,提高了疗效,、,降低了毒性,、耗资,少,、周期,短,以及,收效快,等,优越性,。,口服缓释及控释制剂由于开发,周期短,、,投入少,、经济,风险低,、技术含量,高,、附加价值,显著提高,等而,被制药工业看重,。国外上市的该类制剂销售额约占全部制剂的,10%15%,，国内缓释、控释制剂品种也在不断增加。,按传统的观点，认为抗生素药物的缓释,容易导致细菌耐药性,，,不主张,制备成缓释制剂。但临床证实，确实有效。例如国内已批准了,口服庆大缓释片,用于治疗由,幽门弯曲杆菌,引起的,胃炎,，国外,头孢氨苄,缓释胶囊,已经上市,。,现代治疗学要求药物尽可能以,最有效,的方式达到,靶向部位,，这一目标可以通过,靶向给药系统,(targeted drug delivery system，,TDDS,)来实现。它可以将药理活性物质,选择性地输送,到特定的,病灶组织,或,器官,，或者,进入靶目标,，避免了普通制剂给药后,全身分布,，,疗效降低,而,毒性增加,，还可,控制,给药,速度,和,方式,，减少用药量，因而在国内外受到,广泛关注,。载药系统包括,微乳,、,脂质体,、,毫微粒,、,微球,等。它是利用,人体网状内皮系统,对异物的,吞噬功能,而将,载药的微粒输送,到,肝,、,脾,、,肺,、,骨髓,等组织，还可通过控制微粒,大小,、,电荷,、,表面化学特性,、载体材料等,提高药物的靶向性,。,2抗生素的缓释及控释给药系统,缓释、控释制剂的特点,（1）半衰期,短,的或需在,频繁给药,的药物，可减少,服药次数,，普通制剂每天,3次,，制成缓释,控释制剂改为每天,1次,。大大提高病人服药的,顺应性,，使用,方便,。特别适用于需要长期服药的,慢性病患者,，如,心血管,疾病、,高血压,、,哮喘,等。,（2）使血药浓度,平稳,，,避免峰谷,现象，有利于,降低毒副作用,。对于,治疗指数窄,的药物，用普通制剂要求,每3h给药1 次,，一天,要服8次,才能避免血药浓度过高或过低，若制成缓释,控释制剂，,每12h服1次,，能保证药物的安,全性,与,有效性,。,报道的,抗生素缓释制剂,有：,庆大,霉素胃内滞留漂浮型缓释片；,克拉,霉素缓释片；,罗红,霉素分散片；,米诺环素,缓释药条。,控释制剂,有：,小儿红霉素,颗粒剂微胶囊微粒薄膜衣控释剂；,两性,霉素,微粒,混悬液制剂；,两性霉素胶体悬液,等。,胃内滞留漂浮型缓释片,根据流体动力学,平衡控释系统原理,，,用,亲水性高分子,和,十八醇,为辅料，,屠锡德,等研制了,庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片,。本品能延长其在胃内,滞留时间,，同时,不断释放药物,，对于,提高疗效,，,减少给药次数,有较大意义。临床表明，本品,一日2次,，每次,4万单位,给药，对幽门弯曲杆菌相关性胃炎的疗效与普通片,一日3次,，每次4万单位,疗效相似,。可见服用本品，可,减少给药次数,和,口服药量,，,方便患者,。目前,国内已批准,庆大缓释片用于治疗因,幽门弯曲杆菌,引起的胃炎。,小儿红霉素颗粒剂,微胶囊薄膜衣控释剂,为确保药物控制释放并,校正其苦味,的另一种方法，是在药剂(片剂、微胶囊微粒),表面涂,上,薄薄的膜衣,。前,苏联学者,等报道了小儿红霉素微胶囊薄膜衣控释剂。选择了,耐酸肠溶,，且易于成膜的,乙酰基邻苯二甲酰,为主料，配以不同比例的,甲基纤维素,和,羟醛甲基纤维素,，其比例5：5、7：3、8：2、9：1 即配方1，2，3，4以及仅是乙酰基邻苯二甲酰的配方5。数据表明，红霉素颗粒膜衣的组成以8：2比例，即配方,No3为最佳,。,克拉霉素缓释片,Abbott,公司的,克拉霉素缓释片,(商品名BiaxinRXL)已获得美国FDA批准，用于治疗成人轻至中度,社区获得性肺炎,。申报资料中的研究显示，,克拉,霉素,缓释片,的,临床治愈率,与喹诺酮类的主要品种,左氧氟沙星,临床治愈率,相当,。,分散片这一新型片剂兼有,普通片剂,和,液体制剂,的,优点,，克服了,两者的不足,。与普通片剂相比，分散片具有,分散状态佳,，,崩解,时间,短,，药物溶出,迅速,，吸收,快,、生物利用度,高,，不良反应少，,服用方便,等优点，可以吞服、,咀嚼,含吮，尤其适合老、,幼,和吞,服困难的患者,。,罗红霉素分散片,米诺环素缓释药条,大多数,厌氧菌,对四环素类敏感，其中,米诺环素,作用,最强,。临床报道，采用,单盲随机法,，选择成人,牙周炎患者16例,，,126个牙位点,，探诊深度 5mm。基础治疗后，,随机分成两组,：试验组为盐酸米诺环素缓释药条组，对照组为,单纯龈下刮治组,。试验组每星期袋内上药1,次,，,共6星期,。结果表明，试验组疗效,明显优于对照组,。说明盐酸米诺环素,缓释药条,牙周炎有,辅助治疗,的临床意义。,多烯类抗生素的缓释及控释制剂,1,微粒混悬液制剂,两性霉素微粒混悬液制剂是传统的常规制剂，在新剂型之前，经常使用。为了,减轻其毒副作用,，临床上定期监测肾功能，根据血清肌酐浓度，决定,调整给药剂量,停止治疗。,2,两性霉素胶体悬液,两性霉素包裹在含,胆固醇硫酸酯,的,小脂片,中所制成的,新剂型,。当侵袭性,真菌感染,患者对常规两性霉素制剂,无反应,，或因肾损害而,禁用,时，给予两性霉素胶体悬液剂型。,3抗生素的靶向给药系统,抗生素,靶向释药新制剂,有：靶向释药新制剂,链霉素,脂质体；,阿米卡星,脂质体；脂质体,两性霉素,；两性霉素,胶态分散体；两性霉素脂质复合体；,制霉菌素,脂质体；,阿霉素,靶向脂质体；阿霉素,长循环,脂质体；阿霉,毫微粒,制剂。,靶向给药新剂型中脂质体(,liposome,)是被美国,FDA批准,上市的,第一个新剂型,。,脂质体(liposome)靶向给药新剂型,脂质体是由具有,类似生物膜,结构的,磷脂双分子层,构成的,小囊泡,，其粒径在,0.15m,左右，它可将包封其中的药物递送到,网状内皮系统,比较丰富的,肝,、,脾,、,肾,与,肺,等组织器官，被脂质体所包药物的半衰期,较游离,药物,有一定的延长,，有效浓度相对提高。由于脂质体将药物包封在双分子层的脂层中，,增加了药物的水溶性,，水溶性药物可分散在水相中具有,提高靶向性的特点,。因而，目前脂质体在递药系统中已被公认为具有一定靶向的新剂型。,脂质体的示意图2,。,图2 脂质体由,磷脂分散,在水中形成,封闭,的类似,生物膜结构,的多层双分子层,小囊泡,示意图,脂质体的定义,脂质体是由,磷脂,（膜材）和,胆固醇,（附加剂）组成的，具有类似生物膜的双分子层结构,。,R、R,lipophilic,X,hydrophilic,脂质体的构成,脂质体按粒径大小分类,1.多室脂质体 粒径 800nm,2.大单室脂质体 粒径 100nm,3.小单室脂质体 粒径 50nm,脂质体的分类,脂质体按材料分类,第一代 天然磷脂,第二代,聚乙二醇修饰磷脂,(,增加被动靶向性,),第三代,修饰聚乙二醇,终端引入单克隆,、多糖等,（,提高主被动靶向性,）,第四代 智能脂质体,（,靶向,、,可控,）,由图2可见，当,磷脂分散,在水中时形成,多层囊泡,，而且每一层均脂质双分子层，,各层之间被水相隔开,，这种由脂质双分子层组成，,内部,为,水相的闭合囊泡,称为,脂质体,。由于脂质体的结构类似生物膜，故又称,人工生物膜,（,artifical biological membrane,）。,脂质体的结构,类似生物膜,，可以包裹多种,物质,。由于脂质体膜内部是由非交联相互作用的,流动性非常好,的,脂肪族基质,。脂质体能掺入各种物质，从,脂溶性,药物，,两性,药物，到包裹在水相的,任何水溶性的分子,，如图3。由于掺入的方法完全是,物理的,，对这些试剂的化学性质并,无任何限制,。只有,两类化合物不能掺入,脂质体，一是在,水相,和,有机,溶剂中,都不溶,的物质；二是在两种介质中,溶解性都非常好,的物质，脂质体对该种化合物从脂质体的,内面到其外面没有屏障作用,。,图3,载药脂质体,的结构示意图,脂质体的优势,1.,脂质体的,靶向性,（,一般脂质体进入体内主要被,网状内皮系统,的,吞噬细胞摄取,使脂质体分布在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官,结合,不同的配基,如,抗体,、,糖脂,可将药物,递送到,特定,靶组织,和,靶细胞,）,2.,脂质体的,缓释性,（,减少肾排泄和代谢，延长药物在血液中的,滞留时间,使药物在体内,缓慢释放,从而延长了药物作用时间）,脂质体的优势,3.,脂质体,降低药物毒性,（在网状内皮系统器官中浓集,而使药物在心肾中,累积量比游离药物低的多,）,4.,脂质体能提高药物,稳定性,（保护被包封的药物,能包裹,亲水性,和,亲脂性,的很多药物，包括,抗生素,、,维,生素,、,酶,、,激素,等）,5.,脂质体的细胞亲和性与,组织相容性,（结构类似于生物膜，易吸附于靶细胞周围,无毒,、,无免疫原性,，,使用安全,，,可,体内降解,）,Enhanced Permeability and Retention,肿瘤组织的EPR效应,肿瘤血管形状构造不规则、血管内皮细胞排列不紧密、间隙大,导致大分子物质包括脂质体等可以,透过,血管壁进入肿瘤组织,在肿瘤组织,滞留量增加,;,（）,肿瘤组织淋巴系统缺失,使需经淋巴系统清除的大分子药物包括脂质体等在肿瘤组织,贮留时间延长,；,（）,肿瘤 EPR 效应,脂质体的缺点,贮存中稳定性不佳，药物,易渗漏,；,贮存时间短；,包封率低,；,靶向性差；,易被,网状内皮系统,(RES),迅速清除,（而多数肿瘤为非,RES,肿瘤）,脂质体,两性霉素,制霉菌素,阿米卡星,庆大霉素,土霉素,阿霉素,柔红霉素,药物,开发公司,适应症,两性霉素B脂质体,（AmBisome）,Gilead,，Fujisawa，,真菌感染,，,利什曼病,，,霉菌感染,两性霉素B,脂质复合物,（Abelcet）,Enzon,曲霉病,，,侵袭性真菌感染,柔红霉素脂质体,（DaunoXome）,Gilead，Nexstar,卡巴氏瘤一线用药；,癌症,Verteporfin,脂质体,(Visudyne),QLT，,诺华,与激光相结合,治疗湿斑退化,阿拉伯糖苷胞嘧啶脂质体（DepoCyt）,lymphomatous meningitis,肿瘤性脑膜炎,阿霉素脂质体（Doxil）,SEQUUS,卡巴氏瘤,阿霉素脂质体,（Doxil/Caelyx）,ALZA，,先灵葆,雅,卡巴氏瘤，难治性卵巢癌，,难治乳腺癌,阿霉素脂质体,（Myocet）,Elan，Nexstar,与环磷酰胺联用治疗,转移性乳腺癌,；,目前文献报道,2,温度敏感,长循环脂质体,1,免疫,长循环脂质体,4,磁性,长循环脂质体,5,转铁蛋白,修饰的长循环,3,pH,敏感长循环脂质体,6,叶酸修饰,的长循环,1.靶向释药新制剂链霉素脂质体,Duzgunes,等用,甘油磷脂,、,胆碱磷脂,及,胆固醇,制备链霉素脂质体，治疗小鼠,乌分枝杆菌,复合体感染有效，与游离药物相比，,用药剂量减少,，疗程,缩减,。脂质体能使动物脾、肝、肺内的克隆形成单位,明显,减,少,，相当于,50100倍,游离药物的作用。,Fountain,等用脂质体链霉素（,L-SM,）和游离链霉素分别处理感染,布鲁杆菌,的,小鼠,和,豚鼠,，,单剂量给药无效,。感染7d，发现，L-SM组动物的,肝,、,脾,、,心,、,肺,、,肾,等,均无感染,，而游离SM组,全部,脏器都有,严重感染,。,2.靶向释药新制剂阿米卡星脂质体,阿米卡星,是,抗菌,谱较广,，,活性强的药,，,但有严重,耳毒,、,肾毒,。Vestar公司阿米脂质体进入了,期,临床试验。表明：对爱滋病引起的,鸟型结核分支杆菌,感染，游离药物,不易进入,被感染的细胞内，而阿米卡星脂质体的,药效,比游离药物提高,100倍以上,，对于,耐药结核,病,，阿米卡星脂质体可,提高药效1000倍,。,朱家壁,等将,前体脂质体,和,脂质体,制备,方法,及,优点结合,，,制备了干粉状静脉用注射剂阿米卡星脂质体，,包封率高(80%以上,),，,稳定性,好,的,阿米脂质体制剂。实验表明：与游离药相比，阿米脂质体在靶部位,肺部,的浓度,明显提高,，而在毒性部位,肾脏明显降低,，说明可,提高疗效，降低毒副作用,。,多烯类抗生素靶向释药新制剂,两性霉素,（amphotericion B，AmB）是临床上治疗系统性,真菌感染惟一,可经,静脉注射,七烯类抗生素。虽毒副反应,最多,、,最重,，仍然是治疗严重系统性真菌感染,最有效的药物,。传统的微粒混悬液制剂有严重的毒副作用，尤其,肾小管损害,，是,不可逆的,。促使人们对其,开发,新的剂型。,3种脂相关剂型,在许多国家中注册应用：,脂质体,两性霉素(AmBisome)、两性霉素,胶体悬液,(amphocil)、两性霉素,脂质复合体,(abelcet)。这些剂型因其药理分布的改变,，,较传统的微粒混悬液制剂低的毒副作用，且允许使用,较大剂量,的两性，在严重真菌感染患者获得,令人鼓舞的效果,。,1脂质体两性霉素 2 两性霉素胶态分散体 3 两性霉素混合微团,4 制霉菌素脂质体,Anon,等报道，对免疫抑制的心脏移植患者，用脂质体制霉菌素对,侵袭性肺曲霉菌,作,补救性治疗,，使用,两性,导致,氮血症,、,寒战,、,低血压,的患者，改用,制霉菌素,，治疗后，氮血症、弥散性血管内凝血、低氧血,明显解除,，,支气管镜检正常,。治疗后,6个月内未见复发,。治疗耐受性良好。在开放性临床研究中，对,75名,患,顽固性念珠菌,血症患者，在白念菌、平滑念珠菌的血培养阳性96h内，给予脂质体制霉菌素4mg/(kgd)，,60%,的患者临床,症状改善,，,耐受性良好,，,不良反应,发生率,低,。,4 抗肿瘤抗生素靶向释药新制剂,阿霉素,(,adriamycin,)是蒽环类，它的抗瘤谱,广,，除,白血病外,，还治疗,乳房,、,肺,、,卵巢,等实体肿瘤，在,恶性淋巴瘤,、乳腺瘤等肿瘤中成为,首选药物,。副反应为,抑制骨髓造血功能,，造成,急性心力衰竭,。药物均匀分布于全身循环中，,要提高靶区的药物浓度,就须提高,系统药物浓度,，而增加剂量往往增加了药物的不良反应，这样,改变给药剂型,是,合理的选择,。近年来最引人注目的是：,脂质体,、,毫微粒,和,毫微球,等胶体微粒,释药系统,。,1,阿霉素靶向,脂质体释药系统,Ganbizon,等报道，,脂质体包封的ADM,比游离药物的,毒性降低50%70%,，在抑瘤,活性,上本品要比游离药物,高很多,。使用本品多次治疗可明显增加,荷鼠瘤,动物的,存活时间,，而游离药物多次注射并不能增加存活时间，注射游离药物3次可观察到明显的毒性，而用,本品注射3次后就接近痊愈,。可见，ADM脂质体不仅,可减轻,心脏毒性,，而且可利用增加靶区的药物浓度来提高系统药物浓度，进而,提高抗肿瘤疗效,。,国内外已在临床中使用,。,2 阿霉素长循环脂质体,长循环脂质体是指含有,神经节苷脂,（GM1）或,聚乙二醇,（PEG）衍生物的脂质体，脂质体表面被这些,GM1,或,PEG 等高度修饰,，,交错重叠覆盖,在脂质体表面，,形成致密,的,构像云,。其位阻保护脂质体不被血液中的调理素（,opsonin,）,识别,、,摄取,，从而使脂质体,清除速率减慢,，血液中驻留,时间延长,。应用于临床靶向给药，获得了良好的治疗效果。,世界上,第一个抗癌药物脂质体,阿霉素脂质体,（Doxil，美国SEQUUS制药公司）,1995年底,获得,FDA批准,，应用于由人体免疫缺陷病毒（HIV）引起难医治,的,卡巴氏瘤,。长循环或“隐形”脂质体的发展是此产品得以发展的必要基础。,多马比星,多柔比星隐形长循环脂质体与游离的血药浓度-时间曲线,3 阿霉素毫微粒制剂(ADM-NP),毫微粒(NP),是一类由,天然,或,合成,的,高分子,材料制成粒径为,nm级的,固体颗粒,。由于其,生物降解性,、,低毒,、,低免疫原性,、制剂形式,多样化,、包封率,高,和,稳定性好,等优点而,引人关注,。载药毫微粒可改变膜转运机制，,增加,药物对,生物膜的通透性,，有利于药物与细胞内药效的发挥。研究表明，,ADM-NP,可使癌细胞的,耐药性显著降低,，药效比ADM,水针剂,增,强10倍,。阿霉素毫微粒,制剂在动物癌肿的栓塞试验中，取得了良好的效果。国内也有在临床上取得,短期,或,长期疗效的报道,。,4,抗生素的微球给药系统,特 点,靶向性,，微球在所需部位释药，提高有效浓度，用于肿瘤化疗极为有利；,缓释与控释性,，微球属于长效制剂，可减少给药次数，消减血药峰谷等；,栓塞性微球,直接经,动脉管导入,，,阻塞,在,肿瘤血管,，,断绝肿瘤组织养分,和,抑杀癌细胞,；,掩盖,药物的,不良气味及口味,；,提高稳定性,；防止失活或,减少对胃的刺激,如红霉素等易在胃内失活。,此外，因,口服活性低,，注射给药,半衰期短,而,遭淘汰,的,新药,，采用这新技术，可将药物微球化后通过非胃肠道缓释给药。这样按过去标准认为不合格,落选,药物，可能,制成满意的新药,。这对,新药的开发利用,有,特别意义,。,缺点,：微球制剂,载药量有限,，,用药量大药物不易制成微球制剂；尚未有一种类型的微球能,定位于所有病变区,。,（1）多肽微球注射剂,采用生物,可降解聚合物,，,乳酸羟基乙酸共聚物,（PLGA）为,骨架材料,，包裹多肽、蛋白质药物制成可注射微球剂，使在体内,达到缓释目的,。如促红细胞生成素(,EPO,)、,-干扰素,、,白介素,(IL-)、人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(,GM-CSF,)、,人生,长,因子,(rbGH)、,生长抑素,等缓释微球注射剂。此外，,也有,用囊,化,手段使,胰岛素、神经生长因子等达到缓释,的研究报道。,（2）疫苗微球注射剂,传统的免疫手段系疫苗,初次,注射后，一定时间内，需,多次,加强,注射,，使人体获,得,尽可能高,的,抗体水平,，发挥免疫作用。采用,微囊化技术,将疫苗包裹在可生物降解的聚合物中，,一次注射后,，抗原在体内,连续释放数周甚至数月,，由此产生持续的,高抗体水平,。此种剂型称为,一次性疫苗,，对临床免疫是一种有实用意义的新剂型。第一个被,WHO批准,的一次性注射疫苗是,破伤风类毒素微球,注射剂。,（3）壳聚糖微球,由于壳聚糖具有较好的,生物相容性,，分解产物,无毒性,，有促进,伤口愈合,，,凝血,，直接,抑制肿瘤细胞,等多种作用，以壳聚糖为原料制备的各种药物微球制剂进展也较快。,42,可生物降解类栓塞性微球,肝动脉栓塞微球,是治疗,中晚期不能手术肝癌,的一种新的剂型。通过,动脉插管,，将含药微球输入靶组织，阻断肿瘤的供血动脉并缓慢释放药物，从而,提高化疗的局部浓度,，,降低全身的毒副反应,。将药物通过一定的制剂技术包裹于天然或合成高分子材料中，制成的球状实体，控制微球粒径，即可制成适于,肝动脉栓塞,的,微球,。,动脉栓塞,是通过,插入动脉的导管,将栓塞剂输入到靶组织或器管的一种,医疗技术,。除了应用于,肝,癌、,胃,癌外，还可用于,肺,癌、,脑膜,癌、,额面部,肿瘤等。其原理是：若靶组织为肿瘤，则由于栓塞使其,肿瘤血管闭锁,，切断对肿瘤组织的血供与营养，使肿瘤细胞,缺血坏死,。如栓塞剂中,含有肿瘤药物,，在栓塞部位逐渐释放，保持,高浓度,与,长时间,，可提,高疗效,，,降低毒副作用,，此种情况也称为,栓塞化疗,，即具有化疗与栓塞,双重作用,。,【例1】肺靶向SM-白蛋白微球,链霉素,制成白蛋白微球静脉注射后，大部分,蓄积于肺,，并,缓慢释放,，有效地杀伤结核菌，大大提高链霉素靶区疗效，降低不良反应。,魏树礼,等研制了,链霉素-白蛋白微球,，体外释药和大鼠体内分布行为与链霉素-明胶微球相似，并发现微球在脏器的分布与其粒子大小有密切关系，平均粒径为,14.9m,的,微球,，,肺,组织的,分布最高,。,【例2】肺靶向链霉素-明胶微球,国内,华西医大,研究了肺靶向链霉素-明胶微球。将药物与明胶制成水溶液，再在含乳化剂的蓖麻油中做成,W/O,型乳状液,，用甲醛异丙醇溶液,交联固化成球,，微球总载药量为55.84%。家兔试验表明，体内分布以,肺内微球最多,，肺靶向效果明显。含药量为溶液药量,2/3,的微球，对小鼠肺结核的治疗作用,明显优于溶液,。,提高了疗效,并,降低了毒副作用,。,葡萄糖微球,【例3】葡萄糖微球的制作简单，国内已制成,丝裂霉素,、,顺铂葡萄糖微球,，用于,肝癌,的,末梢动脉栓塞,效果较好，无明显不良反应。,王世德,等人在国内首次合成,多柔比星,羧甲基化,葡萄糖微球,，具有使用方便，性能稳定，不聚块，不碎裂等特点，,短期追踪疗效显著,。,5,抗生素的磁性微球制剂,磁性药物制剂是将,药物,和,铁磁性,物包,裹于高分子聚合物,的,磁靶向性给药制剂,。利用体外磁场效应引导药物在体内定向移动和定位集中,，,磁场区释放药物,，,起到靶区局部浓集,作用。用于,治疗,和医学,诊断,。,磁性药物制剂因,响应外磁场,而定位于,预期的位置,，,犹如磁性导弹,，,浓集于靶（磁控）,区的,组织表面,，可把网状内皮系统的干扰,降到,最,低,。因而,减少给药量,，,提高,药物,疗效,，,降低不良反应,。与其他靶向制剂比较，可更有效地减少网状内皮系统的捕获.,4个特点,：,减少给药剂量,，,因磁性微球载体可以提高靶区药物浓度；,缓慢释放,作用,，,降低对肝、脾、肾等脏器和正常组织的损害,，,还可使其,化疗指数增加10100倍,；加速药效,，,提高疗效,；对靶器官有,动脉栓塞作用,，,如,丝裂C,磁性微球治疗,肾,、,膀胱癌,时周边,动脉血管阻塞,，,得不到营养而,“饿死”。,3.磁性长循环脂质体,磁性脂质体由,铁磁,性,材料、,抗癌药物,及,脂质体,组成。,在足够,体外磁场,引导下，随血流运行，,选择性地,到达并定位于肿瘤靶区，药物以,受控方式,从载体中释放，然后在肿瘤组织的细胞或亚细胞水平上,发挥药效作用,。,arterial,动脉,catheter,导管,1阿霉素磁性微球,【例4】,人血清白蛋白,250mg，125I标记,牛血清白蛋白,0.02 ml,盐酸,多柔比星,32mg,及,极细的铁粒子,加水,使之混悬,。将此混悬液加到,棉籽油,中，4下超声波匀化,制成W/O型,乳剂。随后将此乳剂逐滴加入预热至110165、1600r/min搅拌中的棉籽油中,，,搅拌,，,保温后冷却,，,加无水乙醚,，,搅拌,，,离心,，,反复洗4次直至油和微球分离,，,4阴干24h,，,再冻干,，,4贮存。多柔比星对,恶性淋巴瘤,、,乳腺瘤,等肿瘤为有疗效的首选抗生素，但有较强的,心脏毒性的抑制骨髓,等毒副作用。以磁性微球给药不仅能,显著增加,多柔比星的,化疗指数,，且能,减少或,消除不良反应,。,丝裂霉素,C磁性微囊,【例5】,乙基纤维素,1g和,聚乙烯,0.5g用,环己烷,100ml加热溶解,随后将,丝裂霉素C,粉末2g均匀分散于其中,缓慢搅拌直至冷却到室温,此时丝裂霉素C颗粒,被乙基纤维素包封,。将0.5g的磁粉与100ml正己烷混合,在缓慢搅拌下加到微囊混悬液中,加热,再冷却即得磁性丝裂霉素C微囊。分离，干燥，成品,平均粒径为300m,，含丝裂霉素,C,为50%,，乙基纤维素囊膜34%，磁粉为16%。本品可用于,膀胱,和,胃肠道肿瘤化疗,。如将制剂直接灌注膀胱，在外磁场的引导下，,微囊浓集于肿瘤的表面,，而对正常,膀胱黏膜,的,毒性很小,。,阿霉素磁性毫微球,(ADM-magnetic microspheres),【例6】,毫微球被广泛用作药物的控释载体，具有生物,可降解性,，,无毒副作用,，可制成各种粒径，包封多种药物，且药物,包封率高,。利用在体外磁场作用下，引导抗肿瘤抗生素在体内,肿瘤区滞留定位,。,Widder,等用磁性ADM微球对,荷Yoshida肉瘤,大鼠进行了磁场导向治疗，,对照组,分别为ADM溶液及生理盐水组，结果表明，载药微球组,抑瘤率为100%,，动物体重增加，,无1例远处转移,。ADM溶液组虽然肿瘤生长受到抑制，但动物体重明显下降，且,100%远处转移,。磁性ADM微球比ADM溶液组在抑瘤方面大大增强。磁性微球有制作容易，外磁场导向定位效果好，,不易被,清除，无毒等优点,，越来越受到国内外临床工作者的重视。,谢谢！,