青霉素生产工艺.ppt
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1、青霉素的制备青霉素的制备(A A)、理化性质:)、理化性质:1 1、溶解性:、溶解性:受受pHpH影响影响 游离酸:易溶于有机溶剂,难溶于水游离酸:易溶于有机溶剂,难溶于水 盐:易溶于水,几乎不溶于有机溶剂,当有机溶剂中含少量水时,溶解盐:易溶于水,几乎不溶于有机溶剂,当有机溶剂中含少量水时,溶解度增大。度增大。2 2、酸碱性:、酸碱性:有机弱酸有机弱酸3 3、稳定性:、稳定性:干燥纯净的盐固体稳定;纯有机溶剂溶液稳定;遇酸干燥纯净的盐固体稳定;纯有机溶剂溶液稳定;遇酸碱易分解;碱易分解;-内酰胺环易为亲核或亲电试剂作用而打开失活;青霉素内酰胺环易为亲核或亲电试剂作用而打开失活;青霉素的水溶液
2、不稳定。的水溶液不稳定。温度、温度、pHpH对其稳定性的影响对其稳定性的影响-4 4降降解解反反应应5、聚合反应 氨苄青霉素在水溶液中易形成聚合物,是氨苄青霉素过敏反应的主要过敏原之一。6、过敏反应 可能为青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白(B B)、制备工艺)、制备工艺1 1、菌种、菌种最早的原始菌种是点青霉菌最早的原始菌种是点青霉菌(Penicillium notatumPenicillium notatum);现用产黄青霉菌现用产黄青霉菌(Pen.chrysogenumPen.chrysogenum)按按菌菌丝丝的的形形态态分分为为丝丝状状菌菌(黄黄孢孢子子和和绿绿孢孢子子)和和球球状状菌菌(绿
3、绿孢孢子子和和白白孢孢子)两种。子)两种。国内青霉素生产厂大都采用绿色丝状菌,有的厂家用白孢子球状菌。国内青霉素生产厂大都采用绿色丝状菌,有的厂家用白孢子球状菌。2 2、发酵工艺流程、发酵工艺流程1 1)丝状菌发酵工艺流程)丝状菌发酵工艺流程大米茄子瓶2)球状菌培养工艺流程球状菌菌种 亲米孢子 生产米孢子 种子液 发酵液 (亲米孢子培养)亲米锥形瓶25度,6-8d冷冻管(生产米孢子培养)大米茄子瓶25度,8-10d种子罐培养种子罐28度,50-60h,1.5v/(v*min)发酵罐培养发酵罐26度,PH6.7-7.0,6-7d,0.8-1.0v/(v*min)3 3、发酵工艺要点、发酵工艺要点
4、1 1)丝丝状状菌菌:种种子子:砂砂土土孢孢子子接接入入斜斜面面上上,2525培培养养6 67 7天天,制制成成悬悬液液,接接入入大大米米茄茄子子瓶瓶内内,经经2525培养培养6 67 7天,制成大米孢子,真空干燥。天,制成大米孢子,真空干燥。生生产产时时按按接接种种量量移移入入种种子子罐罐(葡葡萄萄糖糖、玉玉米米浆浆、尿尿素素),2525培培养养40404545小小时时,菌菌丝丝浓浓度度达达40%40%以以上上,按按10%-15%10%-15%接接种种量量移移入入繁繁殖殖罐罐(花花生生饼饼粉粉、葡葡萄糖)内。萄糖)内。经经2525培养培养13131515小时,菌丝体积小时,菌丝体积40%40
5、%以上,残糖以上,残糖在在1.0%1.0%左右,无菌检查合格便可作为种子,按左右,无菌检查合格便可作为种子,按30%30%接种量移入发酵罐。接种量移入发酵罐。2)球状菌:)球状菌:首先由冷冻管孢子接入混合有0.5-1.0%玉米浆的摇瓶培养原始亲米孢子,再接入大米茄子瓶生产大米孢子,两者都是在25度下静置培养10天可收获。保存在5度冰箱。种子培养:冷藏10天以内的生产米,接入种子罐(花生饼粉、玉米胚芽粉、葡萄糖、饴糖)28度培养50-60h,当PH降为5.5-5.0,菌丝呈菊花团状,平均直径在100-130微米,每毫升球菌数6万-8万只,沉降率在85%以上,可用。接入发酵罐。培养基培养基碳源:碳
6、源:提供能量提供能量 如如乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、天然油脂乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、天然油脂等。等。乳糖乳糖能被产生菌缓慢利用而维持青霉素分泌的有利条能被产生菌缓慢利用而维持青霉素分泌的有利条件,故为件,故为最佳碳源最佳碳源,但价格高,普遍使用有困难。,但价格高,普遍使用有困难。天然油脂如玉米油、豆油也能被缓慢利用作为有天然油脂如玉米油、豆油也能被缓慢利用作为有效的碳源,但不可能大规模使用。目前生产上用效的碳源,但不可能大规模使用。目前生产上用的碳源是的碳源是葡萄糖母液和工业用葡萄糖。葡萄糖母液和工业用葡萄糖。丝状菌补糖一般在残糖降至丝状菌补糖一般在残糖降至0.6%0.6%左右、左右、PHP
7、H上升后开上升后开始加,始加,0.07-0.15%/0.07-0.15%/次,次次,次/h;/h;球状菌在球状菌在PHPH高于高于6.56.5时开始加糖。时开始加糖。氮源:氮源:提供蛋白合成原料提供蛋白合成原料 玉玉米米浆浆。现现因因国国内内玉玉米米浆浆产产量量少少,经经调调整整配配方方以以花花生生饼饼粉粉代代替替,生生产产水水平平也也可可达达到到技技术术指指标标。目目前前生生产产上上用用的的氮氮源源是是花花生生饼饼粉粉、麸麸质质粉粉玉玉米胚芽粉及尿素米胚芽粉及尿素等。等。前体前体 作作为为苄苄青青霉霉素素生生物物合合成成的的前前体体有有苯苯乙乙酸酸、苯苯乙乙酰酰胺胺等等。它它们们一一部部分分
8、能能直直接接结结合合到到青青霉霉素素分分子子中中。这这些些前前体体对对青青霉霉菌菌都都有有一一定定的的毒毒性性,加加入入量量不不能能大大于于0.1%0.1%。加加入入硫硫代代硫硫酸酸钠钠能能减减少少它它们们的毒性。的毒性。无机盐无机盐 硫硫和和磷磷:硫硫浓浓度度降降低低时时青青霉霉素素产产量量减减少少3 3倍倍,磷磷浓浓度降低时青霉素产量减少度降低时青霉素产量减少1 1倍。倍。钙钙、镁镁和和钾钾:青青霉霉素素的的生生物物合合成成中中合合适适的的阳阳离离子子比比例例以以钾钾30%30%、钙钙20%20%、镁镁41%41%为为宜宜。如如镁镁离离子子少少,钾钾离离子子多多时时,菌菌丝丝细细胞胞将将培
9、培养养基基中中氮氮源源转转化化成成各各种种氨氨基基酸酸的的能能力力强强。钙钙离离子子影影响响细细胞胞的的生生长长和和培培养养基基的的pH pH。铁铁离离子子:铁铁易易渗渗入入菌菌丝丝内内,它它对对青青霉霉素素发发酵酵有有毒毒害害作作用用。发发酵酵液液中中铁铁含含量量6 6微微克克/毫毫升升时时无无影影响响;6060微微克克/毫毫升升时时降降低低产产量量30%30%;300300微微克克/毫毫升升时时降降低低产量产量90%90%。要。要低于低于3030微克微克/ml/ml 培养条件控制培养条件控制 产黄青霉菌分三个不同代谢时期。产黄青霉菌分三个不同代谢时期。菌菌丝丝生生长长繁繁殖殖期期:发发芽芽
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