肝炎病毒相关风湿病.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,英文名称,Rheumatosis caused by hepatitis virus,类别,风湿科,/,弥漫性结缔组织病,/,生物源性风湿病,ICD,号,M36.8*,概述,肝炎病毒相关风湿病是指由肝炎病毒引起的慢性活动性肝炎，也称慢性进行性肝炎。它是一种由免疫机制引起的、以肝脏损害为主的全身炎症性疾病。其特征为：,具有肝病的典型组织学改变；除肝脏病变外，尚有多系统损害特征；具有多种免疫学异常。在目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚六型肝炎病毒感染中，前五型均可伴有慢性肝外组织器官损害，但以乙型,(HBV),最为突出，丙型,(HCV),、丁型,(HDV),、甲型,(HAV),及戊型,(HEV),依次次之。,概述,庚型肝炎病毒目前我国尚未分离成功，也无病例报道。,Saint,等,(1953),首次发现一种预后不良的进行性炎症性疾病，以传染性肝炎为早期表现，并将其命名为慢性活动性肝炎。,Joske(1955),强调病毒性肝炎进行发展与狼疮细胞现象有关，从而提出应以“狼疮样肝炎”命名这种慢性进行性肝病，但目前已完全肯定此种肝病与系统性红斑狼疮肝病截然不同。,Saint,等,(1953),首次发现一种预后不良的进行性炎症性疾病，以传染性肝炎为早期表现，并将其命名为慢性活动性肝炎。,概述,Joske(1955),强调病毒性肝炎进行发展与狼疮细胞现象有关，从而提出应以“狼疮样肝炎”命名这种慢性进行性肝病，但目前已完全肯定此种肝病与系统性红斑狼疮肝病截然不同。,流行病学,丁型肝炎传染源是丁肝患者和,HDV,携带者，主要是输血和应用血制品，日常生活接触也有可能，易感者为,HBsAg,阳性者。从未感染乙肝者不会单独感染,HDV,。,两性均可发病，,HBsAg,阳性者以男性为多，男女之比为,91,，而,HBsAg,阴性者以女性为多，男女之比为,14,。,HBsAg,阳性慢性活动性肝炎发病年龄较大，以,40,50,岁多见，,HBsAg,阴性慢性活动性肝炎以,30,40,岁多见。本病多以消化道症状为早期表现，但也有的病人先以肝外症状起病，,HBsAg,阴性病人以肝外症状起病更为多见。,病因,1.,甲型肝炎病毒,(HAV),为核糖核酸病毒,(RNA),，许多特征与肠道微核糖核酸病毒相似,属于微核糖核酸病毒科，肠型病毒属,T2,型，病毒直径,27,32nm,，呈对称,20,面体。电镜下可见空心和实心两种颗粒，前者无核酸，染色可通透，后者含核酸，染色不通透，两者在免疫学上无区别。用福尔马林、氯、紫外线，加热,98,一分钟可使之灭活。,2.,乙型肝炎病毒,(HBV),为一种脱氧核糖核核糖核酸,(DNA),病毒。电镜观察有球状颗粒,(,直径,22nm),、柱状或管状颗粒,(,直径,22nm,长约,230nm),及,Dane,颗粒,(,直径,42,45nm),，它由外壳及内核组成一个完整的乙肝病毒。,病因,病毒颗粒可分半满型、部分半满型及中空型，后两型属缺陷变种。该病种具有三种抗原抗体系统，即乙型肝炎表面抗原,(HBsAg),、乙型肝炎表面抗体,(Anti-HBS),、乙型肝炎,E,抗原,(HBeAg),、乙型肝炎,E,抗体,(Anti-HBE),、乙型肝炎核心抗原,(HBcAg),、乙型肝炎核心抗体,(Anti-HBC),。完整的,HBV-DNA,基因组是由,3200,3300,个含氮碱基对组成的，呈环状，部分双链小分子,DNA,含有一条长链,(,负链,),和一条短链,(,正链,),。完整的长链除固定点有缺口外，其长度恒定，而不完整的短链长度不恒定。,病因,负链的核苷酸序列有,4,个开放的编码区，分别命名为,S,、,C,、,P,、,X,区，各带一个启动密码子和一个终止密码子，各区均有不同特性。,3.,丙型肝炎病毒,(HCV),属黄病毒类，直径,50,60nm,，外壳含脂类，对氯仿敏感，分子量为,13724,13733D,。,4.,丁型肝炎病毒,(HDV),为一直径,35,37nm,的缺陷性病毒。外部被具有,HBsAg,的外壳所包裹，内部含有丁型肝炎抗原,(HDAg),和,HDV-RNA,。,HDV-RNA,的正负两条核苷酸链均带有遗传信息，可各自表达。位于基因组互补股的开读框架,5(ORF5),能编码一个由,215,个氨基酸组成的多肽即,HDAg,。,病因,HDAg,是一种核蛋白，能耐热和酸，但易被蛋白酶和碱灭活。,HDV,的装配必须依赖于,HBsAg,的合成，它的复制与表达也必须有,HBV,的存在，因此,HDV,与,HBV,是同时混合感染，故易导致,HBV,感染的慢性化，但,HDV,对,HBV,感染的慢性协同作用尚不清楚，目前证实单纯,HDV,很少单独致病。,5.,戊型肝炎病毒,(HEV),为环状病毒科的一个新属，为圆环状颗粒,(,直径为,30,32nm),，无外壳，有圆形突起和缺口，病毒基因组为,8.51KD,正链单双,RNA,病毒，约有,7600,个核苷酸。用分子克隆技术证实来自世界不同地区的,HEV,为单一型毒株。,病因,基因组合有,3,个部分重叠的开读框架,(ORF),，分别为,ORF1,编码非结构蛋白；,ORF2,编码蛋白有,7,个抗原决定簇；,ORF3,编码蛋白的碱基氨基酸含量很高，可能合成核壳蛋白。,发病机制,目前认为肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒感染后，其肝细胞损害和肝外病变是机体对病毒的免疫反应造成的。免疫反应包括抗病毒免疫和对肝细胞的自身免疫。前者是指对病毒抗原的细胞免疫和体液免疫，后者是因,T,细胞和,B,细胞间功能协调紊乱而产生的针对自身靶抗原的免疫反应。,1.,细胞免疫缺损 细胞免疫缺损是病毒抗原持续存在，并在宿主细胞内反复复制和繁殖，导致慢性病毒感染的因素。临床实践已证实，杀伤性,T,细胞与已受乙型肝炎病毒感染的肝细胞表面,HBsAg,的免疫反应，不但可破坏肝细胞，而且能激发自身免疫反应，使慢性活动性肝炎病人的肝细胞反复破坏。,发病机制,目前大多数学者认为，慢性活动性肝炎的肝细胞损伤与淋巴细胞毒作用有密切关系，它是由于致敏淋巴细胞对肝细胞表面的,HBsAg,或肝特异脂蛋白,(LSP),的免疫反应所造成的，这种免疫病理反应也可能是针对正常肝细胞膜抗原，而不是针对乙型肝炎病毒感染的肝细胞。部分,HBsAg,阴性病人细胞毒反应阳性、,T,细胞亚群不平衡和抑制性,T,细胞功能下降，是,HBsAg,阴性自身免疫性慢性活动性肝炎形成的主要原因。,2.,体液免疫因素,Alberti 1977,年发现时只有,1/3HBsAg,阳性的病人，,T,细胞对包裹有,HBsAg,的靶细胞有细胞毒作用，而且细胞毒指数明显低于急性肝炎，这说明慢性活动性肝炎的发病机制并不是以一种细胞免疫所能解释的，它还涉及到体液免疫和其他因素。,发病机制,体液免疫的致病作用主要是与乙型肝炎病毒相关的几种抗原,-,抗体复合物，即与,HBsAg-,抗,HBS,、,HBeAg-,抗,HBE,及,HBcAg-,抗,HBC,三大抗原,-,抗体系统有关，还与其他自身抗原,-,抗体免疫复合物的炎症反应有关。,乙型肝炎病毒感染后体内形成的免疫复合物，就其存在部位的不同,可分为细胞内和细胞外两种。前者抗原多数为该种病毒及其相关抗原，大多存在于血循环中,(,即,CIC),，后者抗原多为,HBsAg,、,HBcAg,或,LSP,，位于细胞膜表面，也可位于细胞质内和细胞核内。,发病机制,各种性质的,CIC,形成后，其命运主要取决于复合物的大小。大颗粒的,CIC,不论结合补体与否，最终均被肝脏库普弗细胞所吞噬，但小颗粒,CIC,不易被吞噬清除，其中,19SCIC,还可穿过通透性增加的血管内膜沉积到血管基膜上，通过补体介导而损伤组织。肝细胞内的,HBsAg,、,HBcAg,和细胞膜,LSP,等复合物，不仅可通过结合补体溶解细胞，而且可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用而导致肝细胞损害。现把慢性活动性肝炎出现的各种免疫复合物引起组织损伤的机制列表简要总结如下,(,表,1),：,发病机制,3.,免疫调节和遗传因素,Eddleston,的免疫调节学说日益受到重视。该学说强调,T,细胞和,B,细胞的协调作用，把细胞免疫、体液免疫及对病毒抗原和自身免疫抗原的免疫反应有机地统一起来，其中,T,细胞和,B,细胞数量以及其间功能协调紊乱，是产生自身免疫反应的重要基础。此外，宿主血清中尚有,E-,玫瑰花抑制因子,(RIF),、肝浸出液,(LEX),和低密度脂蛋白等具有分子免疫调节作用的物质。,RIF,是由肝细胞合成释放的，在免疫调节系统中起反馈调节作用，它的存在与肝炎慢性化密切相关。,发病机制,LEX,由肝细胞损伤后释出，能够抑制淋巴细胞对,PHA,和同种基因细胞的刺激反应及,DNA,的合成，因此认为,LEX,有抑制宿主效应淋巴细胞的细胞毒作用。低密度脂蛋白的存在也影响慢性活动肝炎的发生，这是因为它可影响抑制性,T,细胞功能，抑制性,T,细胞,(Ts,细胞,),对它的敏感性要比,TH,细胞高,9,倍。这些分子调节因素必须通过细胞免疫调节而发挥作用。因此，细胞免疫调节所起的作用更为重要。宿主体内有抑制性巨噬细胞、抑制性,B,细胞及抑制性,T,细胞，它们不仅能与分子免疫调节间相互制约，并且可通过抑制细胞本身所分泌的抑制因子而扩大免疫调节效应。,发病机制,因此，在肝细胞损伤过程中，两者可相互影响。抑制性,T,细胞功能低下除了与病毒抗原持续存在和免疫失调有关外，还与遗传因素有关。在遗传免疫研究过程中发现，,T,细胞上有一种结构，不受控于,Ig,基因，而受控于人类第,6,号染色体上的,HLA-D,位点。这可能与,T,细胞上有特异性抗原受体有关。现已发现多种自身免疫病与,HLA,上的等位基因有关，慢性活动性肝炎中,HLA-AT,和,B8,的发生率明显增高。现已证实，不论,HBsAg,阴性还是阳性的慢性活动性肝炎，其,HLA-B8,的频率均很高，尤其是,HBsAg,阴性的慢性活动性肝炎，,HLA-B8,频率更高。,发病机制,器官特异性自身免疫病都属,B8,关联病。近年来，国外陆续报道，在白种人中发现慢性活动性肝炎与,HLA,相关的抗原有,A1,，,B8,、,DW3,和,DRW3,等；日本人则以,A1,、,B13,、,BW22,及单倍型,A9,、,BW35,等与慢性活动性肝炎相关。上述结果表明，不同人种与慢性活动性肝炎相关的,HLA-A,、,B,抗原不尽相同，这说明,HLA-A,、,B,抗原本身不完全是造成慢性活动性肝炎的直接原因。,总之，造成慢性活动性肝炎组织损害等一系列免疫病理反应的过程可能是：,T,、,B,细胞功能紊乱。,发病机制,效应细胞的细胞毒作用。乙型肝炎病毒免疫复合物引起的损伤。自身抗原的存在，其中,LSP,是主要的靶抗原。分子和细胞免疫调节系统的参与。在不同程度上与某些,HLA,抗原遗传基因相关。,4.,药物性慢性活动性肝炎 可能与药物过敏或中毒有关。国外报道用酚酞类导泻药物能引起本病；停药后则好转，再用药又复发。另外也有人报道异烟肼、甲基多巴等可致本病。但在我国由药物引起本病者很少见。,5.,病理,(1),肝组织改变：,发病机制,以小叶周围变化为主，具有门脉周围性肝炎的特征。,活动期：,肝细胞有明显变性、肿胀、蚕噬状坏死，呈小片状分布，亦称“碎片状坏死”，严重时可出现亚大块坏死，并伴有明显“淤胆”。小叶周围残存的肝细胞常呈腺样排列，被纤细的纤维所隔离或包绕，使肝小叶结构破坏，网状纤维支架塌陷。汇管区有炎症细胞浸润，常伴有小胆管增生和纤维组织增生，有黄疸者常伴有明显“淤胆”。汇管区炎症逐渐扩大，最后肝小叶的限板也遭到破坏。,发病机制,静止期：,肝细胞变性、坏死减轻，但限板破坏仍存在，肝细胞再生明显，有假小叶形成。汇管区及坏死灶内网状纤维及胶原纤维增多，并向肝实质内发展，形成桥形或星形纤维化。汇管区内有炎症细胞浸润，小胆管增生仍明显，并有成堆分布的多核巨细胞，呈肉芽肿样改变，故部分病例最后可演变成肝硬化。,(2),肝外组织改变：,本病除肝组织改变外，还可侵犯机体多个器官系统。,肾脏：,本病病人的肾脏可呈肾小球肾炎改变，尤以膜性肾小球肾炎为多见。,发病机制,血管：,近年来已肯定,HBsAg,阳性的慢性活动性肝炎可伴有结节性多动脉炎，病理检查可见小动脉壁上类纤维蛋白坏死及血管周围炎。免疫荧光检查可见血管壁上有不同程度的,HBsAg,、,IgM,、,IgG,及,C3,沉积，因而提出免疫复合物可能是血管损伤的原因。,关节和皮肤：,部分病人可发生关节炎，其中有些病人血清中可出现冷沉淀物，含有,C3,C5,、,IgG,、,IgM,免疫复合物。有的病人可出现关节滑膜炎，但炎性细胞很少。电镜检查发现滑膜细胞内有,410-9mm,610-9mm,的颗粒。,发病机制,皮损的病理改变为非特异性炎症，这也是由免疫复合物所造成的。,淋巴结及脾脏：,在显微镜下可以见到淋巴结和脾生发中心活跃，脾小动脉壁发生透明变性，免疫荧光证明上述组织中有,HBsAg,沉积，还伴有,IgG,、,IgM,，偶有病毒、免疫球蛋白、补体形成的免疫复合物。,临床表现,两性均可发病，,HBsAg,阳性者以男性为多，男女之比为,91,，而,HBsAg,阴性者以女性为多，男女之比为,14,。,HBsAg,阳性慢性活动性肝炎发病年龄较大，以,40,50,岁多见，,HBsAg,阴性慢性活动性肝炎以,30,40,岁多见。本病多以消化道症状为早期表现，但也有的病人先以肝外症状起病，,HBsAg,阴性病人以肝外症状起病更为多见。,1.,肝病表现 分为轻型和重型，轻型者病情进展缓慢，常见症状为无力、食欲减退、右上腹不适及肝区隐痛、腹胀、腹泻、体重减轻、低热、头晕和失眠等，多无黄疸。,临床表现,严重者除上述症状外，还可出现持续性或进行性黄疸。皮肤有色素沉着，面色黝黑，在面、颈、胸和臂部可见蜘蛛痣，有肝掌和皮下出血点。肝脏常肿大，质地较硬，有触痛和叩击痛。脾可触及，甚至呈进行性肿大。重型者还可出现腹水、下肢水肿，并有出血倾向，以皮下出血、齿龈出血、鼻出血、子宫出血、胃肠出血为常见。,2.,肝外表现,(1),关节症状：,受累关节表现为多个或单个关节，呈对称性或非对称性、游走性或持续性红、肿、热、痛及功能障碍，可伴有关节腔积液，但未发现关节变形。,临床表现,产生关节症状的主要原因是免疫复合物激活补体而造成局部炎性反应。,(2),肾脏病变：,表现有膜增殖性肾炎、局灶性肾炎或肾病综合征的特征。当本病发生结节性多动脉炎时，肾脏病变进行性加剧，可逐渐发展为慢性肾炎，最后导致慢性肾功能衰竭，并伴有高血压及体内电解质失调。肾小管受累时，可出现肾小管性酸中毒。,(3),舍格伦综合征。,(4),结节性多动脉炎：,系由,HBsAg-,抗,HBS,复合物造成，其临床表现为原因不明的发热、多关节炎或关节痛、肌痛、皮疹、荨麻疹、中枢神经及周围神经病变、高血压、血嗜酸粒细胞增多、氮质血症、肝功能异常。,临床表现,(5),心脏病变：,表现为心肌炎、心包炎、传导阻滞及冠状动脉供血不足等，可引起心悸、呼吸困难、心绞痛样胸痛，偶尔可出现阿,-,斯综合征及心肌梗死。,(6),血液系统改变：,有质和量两方面变化。量的改变比较常见，包括白细胞减少、血小板减少、全血减少和再生障碍性贫血。质的改变较少见，如出现异型淋巴细胞、巨幼红细胞增多、红细胞寿命缩短和溶血性贫血等。,(7),皮肤改变：,除可见皮肤蜘蛛痣外，尚可出现皮肤瘙痒症、脱屑、色素沉着、毛细血管扩张、花纹、紫纹、痤疮、硬皮症、皮肤松垂症、面部蝶形红斑、对日光及药物过敏、结节性红斑、多形性红斑、秃发和体毛减少等。,临床表现,目前认为一些特异性皮疹系皮肤过敏性血管炎所致，皮肤病变与肝病有直接联系，故称之为“肝,-,皮综合征”。黏膜病变表现为口腔溃疡，主要有三种形式：,烟酸缺缺乏样口炎；口疮样溃疡；在充血的口腔黏膜上出现散在性浅溃疡。,(8),神经系统病变：,除肝性脑病外，尚可表现中枢神经异常，如癫痫样抽搐、颅内压增高、蛛网膜下腔出血、轻度偏瘫伴有偏身感觉低下、锥体外系统平衡障碍及脑神经麻痹等。周围神经系统损害有末梢神经炎，感觉与运动神经均可受累，也可表现为复合性单神经元炎，呈非对称性分布。,临床表现,神经系统损害是由循环免疫复合物沉积所造成的，但细胞免疫损伤作用对神经系统病变也起重要作用。,(9),内分泌代谢异常：,代谢方面障碍主要为糖代谢异常，有的可表现为低血糖发作及糖尿病，后者有多饮、多食、多尿、消瘦和糖尿。,(10),肺部病变：,可表现为间质性肺炎，出现剧烈咳嗽，迁延不愈，但痰少，胸痛明显。病情恶化期可出现胸腔积液。,并发症,可并发进行性肿大，重型者可出现腹水，并有出血倾向、关节腔积液、慢性肾炎、结节性多动脉炎、慢性肾功能衰竭、心肌炎、心包炎、全血减少、再生障碍性贫血。,实验室检查,1.,血常规及血沉 血小板和白细胞降低较为常见，少数病人有正色素性贫血，偶见网织红细胞下降。,2.,尿常规 可见有蛋白尿、血尿、管型尿；有肾小管酸中毒者尿,pH,大于,6.6,，尿胆素和尿胆原可为阳性。血沉沉降率增快。,3.,生化学检查 转氨酶常持续显著增高，有时谷草转氨酶高于谷丙转氨酶。血清胆红素常升高。絮浊试验持续阳性，白蛋白降低，球蛋白升高，白蛋白与球蛋白比例倒置。凝血酶原时原时间常延长，蛋白电泳可见,球蛋白明显升高。,实验室检查,磺溴酞钠明显潴留。在非活动期，肝功能试验可改善或在正常范围内，碱性磷酸酶可升高。,水肿严重或较长时间服用利尿药者，血钠、血钾可偏低；有慢性肾功能衰竭者，血钠及血钾升高。血,NPN,、,BUN,升高，肌酐升高。肾小管酸中毒病人血钙、血磷、血钾偏低、血氯偏高。,4.,免疫学检查,(1),特异性免疫检查：,甲型肝炎：,A.HAV-IgM,抗体：,是目前公认的诊断急性甲型肝炎最可靠、最敏感的方法。,HAV-IgM,阳性提示急性,HAV,感染。,实验室检查,B.HAV,或其他抗原：,在粪便中检出,HAV,或其抗原即可视为急性感染。,C.HAV-RNA,可用肝组织及其他组织中,HAV-RNA,的检测，此法敏感、快速。,乙型肝炎：,可用各种不同方法，检测血清中,HBsAg,、抗,HBS,、,HBeAg,、抗,HBE,、,HBcAg,、抗,HBC,，对判定有无乙型肝炎感染有重大意义。,DNA-p,及,PHSA,受体测定对确定乙型肝炎病人体内有无,HBV,复制有很大价值。高滴度抗,HBC-IgM,阳性有利于急性乙型肝炎的诊断。有人用基因工程方法获得,HBsAg,的前,S1,和前,S2,基因。,实验室检查,用组织化学及同相放射免疫测定可研究急慢性乙型肝炎患者中前,S,抗原在肝细胞中的定位，在有,HBV,复制的肝组织中常含有,HBsAg,的前,S1,和前,S2,，血清中可测定抗前,S1,和抗前,S2,，前者于潜伏期即出现，后者在病毒复制终止前出现。故抗,-,前,S1,阳性可作为急性乙型肝炎的早期诊断指标，抗,-,前,S2,可作为肝炎恢复的指标。,丙型肝炎：,丙型肝炎常有赖于排除甲型、乙型、戊型及其他病毒,(CMV,、,EBV),而诊断，血清抗,HCV-IgM,和,(,或,)HCV-RNA,阳性，可确诊。,实验室检查,丁型肝炎：,丁型肝炎的血清学诊断有赖于抗,HDV-IgM,阳性，或,HDAg,或,HD-VcDNA,杂交阳性；肝组织中,HDAg,阳性或,HD-VcDNA,杂交阳性可确诊。,戊型肝炎：,戊型肝炎的确诊有赖于血清抗,HEV-IgM,阳性或免疫电镜在粪便中见到,30,32nm,病毒颗粒。,(2),非特异性免疫检查：,免疫球蛋白检测：,可见,IgG,显著升高，,IgM,和,IgA,轻度到中度升高。它们的升高与多克隆,球蛋白升高平行，其升高或下降意味着病情恶化或缓解。,实验室检查,细胞免疫测定：,多数患者细胞免疫试验呈不同程度的降低，如,E,玫瑰花结试验，,PHA,淋巴细胞转化试验均可降低。细胞免疫降低与疾病慢性化的程度平行。,补体测定：,总补体,(CH50),、,C3,降低见于大多数患者。,自身抗体：,A.,类风湿因子,(IgM-RF),阳性率为,10%,20%,。,B.,抗核抗体阳性率高达,20%,50%,。,C.,抗平滑肌抗体阳性率为,40%,80%,。,D.,抗线粒体抗体阳性率为,10%,50%,。,E.,抗,DNA,抗体阳性率为,30%,40%,。,F.,狼疮细胞阳性率,10%,20%,。,实验室检查,G.ENA,抗体,20%,50%,阳性，其中多数为,SSA/Ro,、,SSB/La,阳性，少数为,SSA/Ro,、,SSB/La,、,RNP/Sm,均为阳性。,其他辅助检查,1.X,线检查 肺部可见间质纤维化，肺纹理呈网状，并可有少量胸腔积液、胸膜增厚、心包积液及心肌炎改变。,2.,心电图检查 多出现窦性心动过速，也可出现其他多种心律失常、心肌炎、左室肥大、低电压等。,诊断,本病的诊断依据为：,有肝炎病史，病程接近或超过一年。经常或反复出现乏力、肝痛和腹胀等症状，一般健康状况和劳动能力减退。肝大伴有质地改变和压痛。无其他原因可解释的进行性脾大或蜘蛛痣、肝掌等。肝功能检查反复或持续异常。,HBsAg,测定大多为阳性。有些病例虽有明显症状和体征，而肝功能试验仍可正常，可造成诊断上的困难。因此，对病情必须进行动态观察，综合临床表现、辅助检查、病理等各方面材料，全面考虑，才能作出诊断。,诊断,慢性活动性肝炎根据血清,HBsAg,检测情况，又可分两种类型：,HBsAg,阳性慢性活动性肝炎。,HBsAg,阴性慢性活动性肝炎,(,即狼疮样肝炎或自身免疫性肝炎,),。这两型的鉴别要点见表,2,。,鉴别诊断,本病需与下列疾病鉴别：,1.,急性肝炎 起病与本病很相似。急性肝炎预后良好，很少超过,10,周病情就有改善，而本病常有多系统损害症状，絮状试验和球蛋白持续阳性，血清内有自身抗体，可助鉴别，必要时可作肝脏活检。,2.,慢性迁延性肝炎 本病轻型病例或缓解期病例的临床、生化甚至组织病理改变，均与慢性迁延性肝炎很相似，须长期密切随访，积累较多的临床、生化、免疫学资料，进行综合分析，才能作出判断。两者主要鉴别见表,3,。,鉴别诊断,3.,自身免疫性疾病 本病有时需与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相鉴别。系统性红斑狼疮虽有多系统损害表现，但肝脏的临床和病理改变与慢性活动性肝炎有所不同，必要时可作肝穿刺以资鉴别。在血清中找到,Sm,抗体，为系统性红斑狼疮的特征性发现。慢性活动性肝炎若有关节症状和类风湿因子阳性，须与类风湿性关节炎相鉴别，但后者一般无活动性肝病表现。本病有时可与类风湿关节炎重叠。,4.,原发性胆汁性肝硬化 多见于,40,60,岁女性，在病程早期甚至在黄疸前期便出现全身瘙痒、高胆固醇血症、碱性磷酸酶显著升高等，多数病例线粒体抗体阳性，而这些表现本病则少见。,鉴别诊断,另外，原发性胆汁性肝硬化对激素等免疫抑制剂治疗反应不及本病显著。,5.,肝豆状核变性,(Wilson,病,),是一种常染色体显性遗传性疾病，常有神经系统表现，有时临床表现可与本病相似。但,90%,肝豆状核变性病人的角膜可见有,K-F,环，血清铜蓝蛋蓝蛋白、血铜和尿铜多有增加，但无血清免疫和细胞免疫异常。,6.,药物肝病 有用药史，如曾服用过酚酞类、甲基多巴等药物。起病一般缓慢，消化道症状较轻，常伴有过敏性表现，如皮疹、嗜酸粒细胞计数高，特异性淋巴细胞转化试验阳性，,HBsAg,呈阴性。,治疗,1.,一般治疗 活动期需住院治疗与卧床休息，宜进易消化、维生素丰富、热量足够的饮食，待病情好转后可适当活动。进食不易过多，以维持正常营养状态和体重为原则。进食过多和少动可导致肥胖和高脂血症，甚至脂肪肝。,2.,全身治疗 包括保肝药物、免疫抑制剂、免疫促进剂等。,(1),保肝药物：,有化学药品和中草药制剂两类。,化学药品：,可用大量维生素,C,、肌苷、维丙胺、复合磷酸酯酶等。转氨酶长期升高伴有糖代谢紊乱者，可试用胰岛素葡萄葡萄糖疗法；有脂肪代谢紊乱者，可用肌醇等。,治疗,水飞蓟宾,(,益肝灵,),每天,6,片，分,3,次口服，既可改善肝功能，又能抑制肝脏纤维化，疗效较好。,中草药制剂：,治疗本病有效的中草药种类很多，以下列举数种有效的制剂：,A.,黄芩甙片：,是从黄芩根中提取的黄酮类有效成分，有清热解毒、抗炎和抗过敏作用。副作用仅有轻度消化道反应。每次,2,片，,3,次,/d,，适用于转氨酶长期升高而其升高幅度较低的病人。,B.,五味子：,现知其有效成分为五味子酯甲、乙、丙、丁，对降低转氨酶有较好效果，但远期疗效较差，停药后转氨酶常有反跳现象。,治疗,部分病人服药后有轻度胃痛、反酸、上腹部不适等，加用碱性药物可使胃肠反应减轻。该药不适用于慢性活动性溃疡和脂肪代谢紊乱的病例。剂量为五酯胶丸,2,次,/d,，每次,2,粒；五酯片每次,3,片，,3,次,/d,。,C.,垂盆草：,其有效成分为垂盆草甙，有清热利湿解毒作用。该药远期疗效不理想，停药后转氨酶有反跳现象，故须缓慢停药，以免转氨酶反跳。剂量为每次,2,片，,3,次,/d,。,(2),免疫抑制剂：,糖皮质激素：,具有非特异性抗炎和免疫抑制作用。,治疗,由于激素抑制体内抗体产生，可能招致,HBsAg,携带状态及其他副作用，故应严格掌握适应证。其适应证为：,A.HBsAg,阴性，自身免疫反应表现严重，有多器官系统损害者。,B.,组织学证实为慢性活动性肝炎，临床症状明显，转氨酶连续,10,周升高和,球蛋白增高者。激素剂量一般宜较小或中等剂量，泼尼松或泼尼松龙每天,20,40mg,，分,3,4,次口服。病情缓解后可逐步减量，继以维持量。泼尼松或泼尼松龙每天,5,10mg,。,6,个月到,1,年以上为一疗程。,治疗,硫唑嘌呤：,为巯嘌呤,(6-,巯基嘌呤,),的衍生物，有阻断,DNA,的合成作用，从而可抑制免疫球蛋白和,T,细胞增殖。该药应用的指征为：,A.,用激素后有严重反应者。,B.,同时伴有糖尿病而不宜用激素者。,C.,单用激素不能控制症状者。剂量开始每天用,1.5mg/kg,，用药期间须定期复查血象、肝功能和肾功能。目前多主张与激素联合使用，每天用硫唑嘌呤,50mg,加泼尼松龙,30mg,，显效后泼尼松龙应减至维持量，每天用,10mg,，或用硫唑嘌呤,50mg,加泼尼松龙,10mg,，其疗效与,20mg,泼尼松龙相同。,治疗,青霉胺：,含硫基氨基酸，有抑制病理性体液免疫反应作用，也可减少免疫复合物在补体参与下造成的肝组织损害。可采用递增法，开始每次,100mg,，,3,次,/d,，以后剂量逐渐增加，约每周增加,300mg,，直至最大维持量每天,900,1200mg,。肝功能改善后，再逐步减量，,3,次,/d,，每次,100,200mg,，,6,9,个月为一疗程。,其他：,氯喹每次,0.25g,，,2,次,/d,，,2,4,周为一疗程，疗效较差，副作用也较大。,(3),免疫促进剂：,能使机体细胞免疫功能低下恢复到正常水平，清除病毒，从而使病情得到恢复。,治疗,现有的免疫促进剂包括免疫核糖核酸、转移因子、左旋咪唑和云芝肝泰冲剂，现分述如下：,免疫核糖核酸,(,简称,IRNA),：,分特异性和非特异性两大类。特异性免疫核糖核酸是从被动免疫的马、羊脾和淋巴结提取制成的乙型肝炎免疫核糖核酸，其主要作用是传递特异性免疫信息，即将特异性免疫功能由,HBsAg,免疫动物所提取的免疫核糖核酸传递给人，借以提高人特异性免疫作用，增强机体免疫功能，清除,HBsAg,，终止乙型肝炎慢性感染状态。,治疗,用法为每次,1,2mg,，每周注射,1,2,次，在腋窝或腹股沟淋巴结周围皮下注射，,4,6,个月一疗程，据报道有效率达,60%,以上。,从正常人周围白细胞和脾白细胞提取的非特性免疫核糖核酸，曾用于治疗,HBsAg,阳性的慢性活动性肝炎，应用后,80%,以上病人的淋巴细胞转化试验、,E-,玫瑰花结试验、皮肤迟发性变态反应试验等细胞免疫指标上升，但,HBsAg,转阴率较低。用法为每次,3mg,，每周,1,次。注射于腋窝下上臂内侧，,4,6,个月为一个疗程。,转移因子：,治疗,分特异性和非特异性两类。国外对特异性转移因子治疗慢性活动性肝炎的疗效，基本上持否定态度。国内多采用正常人混合白细胞制备的非特异性转移因子，多数病人应用后可见,T,细胞功能增加。部分病人用药后有一过性肝功能损害加重，可能是由于机体细胞免疫提高，间接促进了,B,细胞体液免疫功能体引起的。如症状无明显加重，可继续使用，以后肝功能仍可正常。用法为每周,1,次，每次,1,2U,，注射于上臂部的内侧皮下，,20,30,周为一个疗程。,治疗,左旋咪唑：,有促进巨细胞吞噬功能和提高,T,细胞免疫功能的作用。用法为每周用药,2,天，每天,150mg,，分,2,次口服。该药疗效并不理想，可与激素联合应用。对,HBsAg,阴性的慢性活动性肝炎，疗效较好。,云芝肝泰冲剂：,系我国独创的具有较强免疫促进作用的中成药。其降酶效果好，改善肝功能迅速，为非特异性,T,细胞免疫促进剂。用法为每次,5g,，,3,次,/d,，,3,个月,1,个疗程。,(4),其他：,国外报道，干扰素诱导剂对,HBsAg,阳性的慢性活动性肝炎有一定疗效，目前国内主要用聚肌胞,(PolyIC),诱导内源性干扰素产生。,治疗,干扰素可使病毒感染的细胞产生抗病毒蛋白，影响病毒复制时的转录和翻译，阻抑病毒蛋白合成。一般用法为每次,0.5,1mg,，每周,2,次，,2,周为一疗程，,2,4,个疗程即可判断疗效。初步发现病人,HBsAg,可以转阴，转氨酶可下降至正常。在治疗期间给予大剂量维生素,C,，能使干扰素诱导剂的效率增强,3,倍。,环孢素、他克莫司已成功用于对激素治疗无效的病人。,(5),对症,因为慢性活动性肝炎为一种多系统损害疾病，除全身治疗外，当肝外系统损伤所引起的症状严重时，应及时进行对症治疗。,治疗,关节症状：,可适量给予非激素类抗炎止痛剂如阿司匹林、布洛芬等，剂量宜小。,心肌炎严重时，除全身治疗外，尚须酌情给予营养心肌的药物如辅酶,A,、三磷腺苷等。,慢性肾功能衰竭：,应进行适当的降压治疗，并给予纠正酸中毒的药物及降血钾和促进蛋白合成的药物等。,贫血严重时，应适量输血和给予兴奋骨髓的药物。,出血倾向明显时，可给予较大剂量的维生素,K,。,其他：,一旦发生感染，应及时进行有效的抗感染。,治疗,在用免疫抑制剂治疗期间发生感染，多为机会性感染，其病原体多为革兰阴性杆菌，故宜用相应的药物治疗。此外，发生肝性昏迷时，须及时进行妥当的处理。,预后,因不同病因及病情轻重而异，轻者可缓解为慢性持续性肝炎，重者可发展为肝硬化，偶可发现肝癌。,HBsAg,阴性的病例经治疗后预后较好。,影响预后的因素有酗酒、重体力劳动、继发感染、用药不当、治疗不及时和治疗不彻底等。,预防,预防重点是预防乙肝病毒感染，乙肝疫苗的推广应用是最主要的，大力推广各种医疗及预防注射均应一人一针、一管。,谢谢大家！,by,大头医生,