肿瘤转移机制研究进展2.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,三、转移过程的渐成学影响因素,肿瘤的转移微环境,肿瘤的血管生成,胞外基质的重塑,粘附分子,机体免疫,代谢压力,内容提要,（一）肿瘤的转移微环境,肿瘤侵袭性生长与多种生理性浸润相似,如创伤愈合、新生血管形成、神经轴突的延伸类似,肿瘤对局部微循环的作用具有阶段性,细胞外基质的重塑是肿瘤浸润的前提,细胞外基质与其他细胞：免疫细胞、炎症细胞、肌成纤维细胞、肌细胞、淋巴管、血管内皮细胞,粘附 增殖 局部微循环形成 支持肿瘤生长,器官特异性微循环,三、转移过程的,（二）肿瘤血管形成,肿瘤新生血管的形成过程,促血管形成分子与抗血管形成分子平衡,肿瘤血管生成的调控因子,VEGF/Angiopoietin/Ephhrins,肿瘤新生血管形成与肿瘤形成的关系,无血管期：亚临床期，直径小于12mm,血管期：对数生长期,1.肿瘤新生血管的形成过程,肿瘤血管生成的启动,血管内皮细胞的增值和迁移,肿瘤新生血管的成熟,肿瘤血管生成的过程,肿瘤细胞,血管内皮细胞,黏附分子表达,内皮细胞增殖和迁移,促血管生成因子,趋化因子,巨噬细胞再循环,细胞外基质降解,基质蛋白酶,新生血管生成,缺氧,缺氧,VEGF,TNF,U-PA,MMP2,MMP14,MMP2,激活,U-PA,尿激酶,肿瘤组织中的乏氧、各种细胞因子、癌基因、抑癌基因的缺失与变异等均可诱导肿瘤细胞和间质细胞产生VEGF，,与血管内皮细胞受体结合后相互作用从而促进内皮细胞的增殖、游走、管腔形成以及血管通透性增加,乏氧促进 VEGF的显著表达 而癌基因C-src 和 p53可正向调节 癌的血管新生,血管新生在肿瘤的生长和转移中起决定作用,淋巴转移是肿瘤特别是癌的常见转移途径，肿瘤细胞转移至淋巴结通常作为肿瘤转移的信号,同时也是患者预后的重要指标。,在肿瘤转移过程中，血管内皮生长因子及其受体家族发挥重要作用,特别是淋巴内皮特异性的受体：血管内皮生长因子受体 3（VEGFR-3）及其配体 VEGF-C/D在促进淋巴管生长具有关键的作用,肿瘤细胞产生血管生成因子,vascular endothelial growth factor(VEGF),basic fibroblast growth factor(bFGF),肿瘤/间质产生血管生成抑制因子,(大蛋白片段）,血管生成 生成抑制,乏氧、癌基因激活、抑癌基因灭活,statins endostatin canstatin,血管形成的机制：,（二）肿瘤血管形成,血管内皮细胞生长因子（VEGF),血管生成素,Ephrins(,最大的生长因子受体家族受体酪氨酸激酶亚家族Eph的配体,VEGF和Angiopoietin-2,成纤维细胞生长因子(FGF),胎盘生长因子（PLGF)、TGF-,胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF),2.肿瘤血管生成的调控因子,（1）促血管生成因子,血管内皮细胞生长因子（VEGF),最强促血管生成因子,包括,VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E,其受体,VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3,前两者在血管内皮细胞上，后者在淋巴细胞上,Ras和Raf是VEGF表达的刺激剂,雌激素、雄激素、活性氧代谢产物可上调其表达,促进内皮细胞迁移,通过一氧化氮增加肿瘤血流量、血管通透性,通过诱导细胞基质改变、细胞窗孔形成、细胞连接的开放而增加细胞通透性,VEGF-C结合VEGFR-3,促进VEGFR-2、VEGFR-3表达,VEGF-C/VEGFR-3与多种实体瘤淋巴管生成和淋巴结转移、临床预后密切相关,乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管,血管生成素,4种，结合到Tie-2受体,介导血管稳固化信息,Ephrins,Ephrins,是,Ephrins,酪氨酸激酶受体的配体,在原始动脉内皮细胞、肿瘤血管生成中具,有重要作用,VEGF和Angiopoietin-2,共同作用诱导肿瘤新生血管形成,PLGF、TGF-,HGF,：,诱导VEGF、PLGF表达,促进肿瘤血管生成,IGF：,刺激肿瘤细胞产生VEGF,促进血管生成,与内皮细胞相关受体结合，促进细胞增殖并诱导增殖的细胞向肿瘤方向转移,FGF:成纤维细胞生长因子,包含14个基因编码、至少10结构相关多肽,调节血管生成,促进细胞增殖,细胞-细胞间黏附,蛋白产生、趋化、骨架发育、神经分化,抑制血管内皮细胞凋亡,结缔组织生长因子,connective tissue growth factor,CTGF,即刻早期基因 CCN家族的成员之一。,CTGF与细胞外基质相互作用,可调节细胞间的粘附迁移、促进有丝分裂的发生、细胞活化和参与血管的生成。,CTGF的表达水平与多种组织恶性肿瘤的发生进展、浸润转移、血管生成及其预后密切关联。,CTGF,直接促进血管生成,:,CTGF,促进血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖和迁移,介导内皮细胞粘附,促进内皮细胞存活,诱导内皮细胞成管,2.v 3,依赖机制,:,v,3,是整合素家族的一员,参与了整合素,v,3,介导的细胞粘附，促进游走,提高生长因子诱导的细胞增殖等功能,诱导体内血管生成。,CTGF,3.基质金属蛋白酶 MMPs 相关机制:,诱导 MMPs的表达并下调金属酶组织抑制剂 TIMPs 的表达,平衡作为血管支撑结构的细胞外基质 ECM 的降解和合成,进而促进血管生成。,4.与其他血管生成因子相互作用间接调节血管生成:,与碱性成纤维细胞生长因子 bFGF、VEGF、Cyr61等血管生成因子共同调节血管生成，,Ezrin,ERM:(Ezrin/Radixin/Moesin)蛋白家族重要成员,连接细胞膜与细胞骨架,如:与细胞膜分子 CD43、CD44、E-cadherin、ICAM-1及细胞骨架成员 F-型肌动蛋白(F-actin)等的连接,细胞骨架与细胞膜之间的连接蛋白,对细胞膜区域的整合和稳定性起到结构和功能调控的作用。,参与微绒毛的形成及细胞形态的维持、细胞运动及黏附、细胞骨架的重塑及细胞信号转导过程,Ezrin蛋白家族和黏附分子,2.肿瘤调控因,妇科肿瘤、消化道肿瘤、黑色素瘤及鼻咽癌、成人软组织肿瘤、儿童骨肉瘤和横纹肌肉瘤等。,蛋白的异常表达可赋予肿瘤细胞高转移活性,影响并参与到肿瘤转移的多个环节,如:从原发灶脱落并具有运动性、侵入周围组织及脉管系统、穿透基底膜、选择性的在靶器官增殖形成转移灶等。,Ezrin蛋白为肿瘤的诊断、治疗和预后评价提供新的思路和标准。,（2）抑制血管生成因子,烟曲霉素（Fumagillin)(TNP-470AGM1470),干扰素诱导的蛋白10(interferon induced protein 10,IP-10),血管抑素(Angiostantin),内皮抑素(endostantin),血管生成素2(Angiopoietin，Ang-2),血小板反应蛋白-1(thrombospondin,TSP-1),烟曲霉素,（Fumagillin)(TNP-470AGM1470),TNP-470选择性抑制内皮细胞的生长与迁移,降低肿瘤血管生成,抑制细胞周期依赖的激酶2,干扰素诱导的蛋白10（IP-10,),干扰管样结构形成,选择IL-8bFGF的血管生成活性,降低肿瘤血管生成,抑制细胞周期依赖的激酶2,血管抑素(Angiostantin),通过肿瘤介导的纤维蛋白溶解产生,抑制内皮细胞增殖并上调内皮细胞E-选择素表达,胶原C-末端的一种20kDa蛋白片段,抑制内皮细胞增殖,抑制转移癌生长，,使原发肿瘤消退,内皮抑素(endostantin),血管生成素,2(Angiopoietin，Ang-2),通过与Ang-1竞争结合Tie-2受体,抑制血管生成,血小板反应蛋白-,1(thrombospondin,TSP-1),42kDa三具体糖蛋白 与CD36受体结合,由凝血酶激活血小板的alpha颗粒释放的多功能金属蛋白,影响各种间质细胞生长与功能,参与纤维蛋白的形成与降解,抑制血管生成,肿瘤抗新生血管生成治疗面临的问题,如何确定临床试验所使用的最佳剂量和用药时间。,动物试验与临床试验的差异。,抗血管生成治疗如何与化疗、放疗及其他生物治疗进行有效结合,毒副作用：抗血管药物毒副作用主要表现为：形成血栓、出血、生殖,/,排卵,/,妊娠功能障碍、伤口愈合延迟等其他多种毒副作用。,微血管的标记和计数。,寻找新的内皮细胞标记物,（二）肿瘤血管形成,肿瘤体积,2mm3,增殖细胞大于凋亡，,肿瘤血管生长启动,肿瘤血管以出芽方式生成,肿瘤血管具有明显缺陷，结构不规则、形态扭曲,可形成盲端,常伴有出血和渗血,恶性肿瘤由于生长快，血管形成慢，造成供血不足,，,常易发生坏死,、,溃疡,、,出血等继发性改变,肿瘤血管密度越高，肿瘤越易浸润转移，病人生存率越低,3.肿瘤新生血管与肿瘤进展的关系,