直肠胃肠道间质瘤讲义.ppt

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style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,直肠胃肠道间质瘤,GIST,定义,梭形细胞型（,70%,）,上皮样型（,20%,）,混合型（,10%,）,“,GIST,是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从,良性至恶性,，免疫组化检测通常表达,CD117,，显示卡哈尔细胞,(Cajal cell),分化，大多数病例具有,c-kit,或,PDGFRA,活化突变”,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（,2013,年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GIST,免疫组化表达,CD117,阳性率为,94%-98%,，,DOG1,阳性率为,94%-96%,，两者高度一致,多数梭形细胞,GIST,（特别是胃,GIST,）表达,CD34,在常规工作中，推荐,联合采用上述,3,项标记物,其它标记（,desmin,、,HMB45,、,SDHB,）,CD117,200X,DOG1,200X,CD34,200X,Lancet Oncol,2002;3:65564,.,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（,2013,年版）,临床肿瘤学杂,2013;18(11):1030-1037.,GIST,病理诊断思路,解剖位置,病理形态,免疫组化,基因突变,*需结合肿瘤原发部位和组织形态学特征，在排除其他类型（如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤等）后，可慎重做出野生型,GIST,的诊断,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（,2013,年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,基因检测适应证,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（,2013,年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,微小,GIST,直径,1cm,的,GIST,定义为微小,GIST,GIST,病理报告推荐格式,GIST,的分布,食管（,2%,）,胃（,60%,）,小肠,25%,）,肛门及其他部位（肠系膜、腹膜后）：,8%,结直肠,（,5%,）,收集,2003,年前国内正式发表的关于,GISTs,文献,30,篇,GIST,例数（,n,）,%,总计,1128,部位,食道,14,1.2%,胃,718,63.7%,十二指肠,49,4.3%,小肠,242,21.5%,结肠,51,4.5%,直肠,52,4.6%,肛管,2,0.1%,文献报道,GIST,的分布部位,资料来自中国中山大学肿瘤医院,1990.1,2008.12,收治确诊，外科治疗且资料较完整,374,例,，,约占同期胃肠道肿瘤,2%,。,我院,GIST,分布部位情况,我院,GIST,分布部位情况,部位,例数（比例）,胃,186,（,49.7%,）,十二指肠,17,（,4.6%,）,小肠,109,（,29.1%,）,结肠,18,（,4.9%,）,直肠肛管,40,（,10.7%,）,食道,4,（,1%,）,GIST,临床特征：,症状体征,肿瘤的大小、部位和侵犯的周围器官组织有关,早期肿瘤体积较小者常无症状，较多病例是在患者体检或就诊其它疾病施行常规检查、手术时偶然发现,腹部症状：腹部不适、恶心、呕吐、疼痛、出血、肠梗阻、体重下降；,体征：腹腔包块、,贫血、,穿孔腹膜炎,出现症状的平均持续时间为,4-6,个月,1.Miettinen M et al.,Hum Pathol.,1999;30:1213-1220.,2.Ghanem N et al.,Eur Radiol.,2003;13:1669-1678.,发生率,腹痛,50%70%,GI,出血,50%,直肠,GIST,临床特征,整个直肠及肛管均可发生，直肠,GIST,好发于中下段,直肠,GIST,可凸向直肠腔引起大便习惯（便频、便秘）、性状改变,累及黏膜时出现便血,压迫尿道出现排尿困难等症状，严重者出现肠梗阻的表现,侵犯周围组织时会引起疼痛,直肠指检重要！,多为黏膜下或外结节、肿物,肿物较小时指检表现为直肠黏膜下结节，与直肠炎性结节、平滑肌瘤或肉瘤及神经内分泌肿瘤（,NET,、类癌）等鉴别,直肠,GIST,的术前诊断原则,大多数可完整切除的,GIST,，手术前不推荐常规活检或穿刺,需要联合多脏器切除者，或手术后可能影响功能的，术前可考虑行活检明确病理诊断，以决定是否进行手术还是先用术前药物治疗,首选超声内镜引导下穿刺活检,造成腔内种植的概率甚小,直肠,黏膜下,肿物如需术前活检，推荐经直肠,超声引导下,穿刺活检,背景：,GIST,复发转移,：,首诊时,15%,50%,，,2,年内,40%,50%,70%,90%,终会复发,，,仅,10%,无瘤生存,；,5,年生存率：,35%,65%,1.Blay JY,et al.Ann Oncol.2005,16(4):566-578,；,2.Gold JS,et al.Ann Surg,2006,44(2):176-184;,3.Rossi C R,et al.Int J Cancer,2003,107(2):171-176;,4.,中国胃肠道间质瘤专家组,.,临床肿瘤学杂志,2009,14(8):746-754;,5.Keun Park C,et al.Ann Surg,2008,247(6):1011-1018;,6.,薄林会,等 国际内科学杂志,2007,34(6):335-338,；,7.Ohsie SJ,et al.J Cutan Pathol,2008,35(5):433.,治疗,:,多学科综合治疗胃肠道间质瘤,治疗,:,多学科综合治疗胃肠道间质瘤,一、,外科手术完全切除结合分子靶向药物治疗,治疗模式：,术前靶向药物,外科手术,术后靶向药物,辅助靶向药物疗效,3,年优于,1,年,不可切除,/,转移,/,复发,GIST,原发性,GIST,可切除,手 术,伊马替尼,?,治疗,:,多学科综合治疗胃肠道间质瘤,二、应用靶向药物,甲磺酸伊马替尼：第一线,（,imatinib,，,glivec,，格列卫）,苹果酸舒尼替尼：第二线,or,第一线,（,sunitinib,，,sutent,，索坦）,新药：第三线,regorafinib,三、其他治疗,介入、栓塞、射频等,四,、,疗效观察：,RESCIT Choi,标准,GIST,多学科综合治疗,外科基本手术原则,手术目标是尽量争取,R0,切除,切缘？,R1,切除,，是否考虑二次手术应与患者商讨；对于低危病例，没有证据证明,R1,切除的预后比,R0,切除差,预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二次手术,一般情况下不必常规清扫,避免肿瘤破裂和术中播散，术中探查要细心轻柔,删除了不同部位原发,GIST,的手术原则和手术方式,术后切缘阳性，采用分子靶向药物治疗。,，,extraction bag,，避免肿瘤破裂播散）,外科基本手术原则,（,GIST-2013,版,）,腹腔镜手术：不再限定大小,重申腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，故不推荐常规应用，一般用于胃,GIST,治疗。在有经验的医疗中心，可以根据肿瘤部位和大小考虑进行腹腔镜切除。,，,extraction bag,，避免肿瘤破裂播散）,外科基本手术原则,（,2cm,的,GIST-2013,版,）,位于胃的最大径线,2cm,的无症状拟诊,GIST,：,根据超声内镜表现确定风险分级,不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性如,合并不良因素，应考虑切除,如无不良因素，可定期复查超声内镜,位于直肠的,2cm,的,GIST,：,由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于手术切除,bag,，避免肿瘤破裂播散）,典型病例,-,伴有,EUS,不良因素的小,GIST,14,月前，因消化道出血胃镜见胃体小弯肿物并溃疡形成，建议手术，病人拒绝，,1,年后到我院就诊回看当时,CT,，可见溃疡形成并见肿瘤内部坏死表现,典型病例,-,伴有,EUS,不良因素的小,GIST,2013-2-1,14,月,当时的胃小,GIST,同时存在溃疡和异质性两个不良因素,直肠,GIST,基本手术原则,完全切除,局部切除,（,2cm,）,局部切除,、,直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术,（,25cm,）,直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术,（,5cm,）,近年来,由于,靶向药物的使用，腹会阴根治术日益减少，推荐适应证为,药物治疗后肿瘤未见缩小,肿瘤巨大，位于肛门,5cm,以下，且与直肠壁无法分离,复发的病例，在经过一、二线药物治疗后，未见明显改善，影响排便功能时,最大限度切除肿瘤，最大限度保留功能,肛门！,Miles,手术？,经肛门局部切除手术？,直肠,GIST,术前治疗,适应证,局部肿瘤较大，估计出血、破裂、联合脏器切除可能,不能切除或潜在可切除，难以,R0,切除,低位直肠，要求保肛,目的,降期、完全切除、避免联合脏器切除、减少手术风险,增加保肛率,减少术中破裂、医源性播散、术后局部复发,方法,术前靶向药物：伊马替尼,400mg,、,or 600mg,中国,GIST,专家治疗共识,2011,直肠,GIST,术前治疗,（,GIST-2013,版,）,术前治疗时：,推荐,先进行基因检测,并根据检测结果确定是否适合伊马替尼治疗（,PDGFRA D842V,突变的胃,GIST,原发耐药）并确定其初始剂量（,KIT,外显子,9,突变应以高剂量治疗）,空心针,(core-needle),穿刺标本较内镜超声细针穿刺,(EUS-FNA),标本更能满足突变检测的标本量要求,中国,GIST,专家治疗共识,2011,术后辅助治疗,GIST,术后辅助治疗进展,即使完整切除术后，,GIST,患者也持续存在复发的风险,1,年无复发生存在,80%,，,2,年在,60-70%,，,5,年在,50-60%,目前主要的评价患者术后分期的方法有三种,Flechter 2002,（,NIH 2002,）,AFIP 2006,Joesuu 2008,（,NIH 2008,）,其中，,NIH 2008,标准综合了肿瘤破裂情况，是对其他方法的补充。,应根据患者的复发风险，选择伊马替尼的辅助治疗,GIST,恶性风险评估,Chinese Clinical Oncology,，,Sep,2011,，,Vol,16,，,No,9,大小、直径,核分裂数、？,/50HPF,部位,是否破裂？,NIH2008,版恶性危险度评估标准,危险度分级,肿瘤大小,（,cm,）,核分裂象数（,/50HPF,）,肿瘤原发部位,极低,2-5,5,任何部位,中等,2,5,非胃原发,*,2-5,5,胃,5-10,5,胃,高,任何,任何,肿瘤破裂,10,任何,任何部位,任何,10,任何部位,5,5,任何部位,2-5,5,非胃原发,5-10,5,非胃原发,注：*为修订后增加的亚类,GIST,术后辅助治疗更新,辅助治疗适应证：,中高危复发风险,GIST,患者,不同基因突变类型患者辅助治疗获益存在差异：,c-kit,外显子,11,突变与,PDGFRA,非,D842V,突变患者辅助治疗可以获益,c-kit,外显子,9,突变与野生型,GIST,能否从辅助治疗中获益有待进一步研究,PDGFRA D842V,突变,GIST,患者未能从辅助治疗中获益,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（,2013,年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,GIST,术后辅助治疗更新,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（,2013,年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,剂量和时限：,中,高,危,复,发,风,险,患,者,伊,马,替,尼,400mg/d,辅,助,治,疗,中危,至少给予伊马替尼,辅助治疗,1,年,至少给予伊马替尼,辅助治疗,3,年,高危,肿瘤,破裂,考虑延长,辅助治疗时间,GIST,术后辅助治疗更新,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（,2013,年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,经过术前治疗的,GIST,手术后药物维持时间：,共识：“,R0,切除者，术后药物维持时间可参考辅助治疗标准，以药物治疗前的复发风险分级来决定辅助治疗的时间”,由于术前活检不能确定核分裂象，常难以判断恶性危险度,原发,GIST,予术前辅助治疗者应视作高危，并建议予“术前,+,术后”至少,3,年应用伊马替尼,复发转移性,GIST,治疗更新,（,GIST-2013,版,）,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（,2013,年版）,临床肿瘤学杂志,2013;18(11):1030-1037.,伊马替尼和舒尼替尼均耐药进展：,新药临床研究，或给予既往,治疗有效且耐受性好的药物,维持治疗,Regorafenib,瑞戈非尼，已获,FDA,批准,直肠,GIST,术前治疗病例（一）,时 间,肿瘤大小,cm (BUS),时间,治疗方式,疗 效,2004-07-09,4.7*4.6,2004-07-20,Glivec400mg,PR,2004-10-24,2.5*1.9,2004-12-09,2.4*1.8,2004-12-10,经肛门局部切除,边距,0.5cm,梭型细胞伴神经分化，核分裂,8/50HPF,，,CD117,（,+,）,exon18,同义突变,Codon824 GTCGTT,-,2004-12-23,Glivec400mg 6,月,停药,结局：,随访至,2014-3,无瘤存活,男性,57,岁,大便习惯性状改变伴便后疼痛,6,月,入肛,1cm,直肠左壁黏膜下肿物,5cm,穿刺,梭型细胞、可见核分裂、,CD34,、,CD117,（,+,）,直肠,GIST,术前治疗病例（一）,治疗前,治疗,3,月,治疗,3,月,治疗,5,月,直肠,GIST,术前治疗病例（二）,时 间,肿瘤大小,(MRI),时间,治疗方式,疗 效,2005-03,7.6*8.5,*,8.1cm,2005-04,Glivec400mg 2,月,PR,2005-05,6.0*7.0,*,5.8cm,2005-6,Glivec600mg 1,月,PR,2005-06-23,4.2*6.2,*,6.0cm,2005-7-18,Miles,混合细胞,7,*,6,*,4.5,，大片状坏死，核分裂,3/50HPF,，,CD117,（,+,）,Gene wild,2005-08-11,-,至今,Glivec400mg,持续,结局：,GIPAP,援助,随访至,2014-3,无瘤存活、能耐受,男性,65,岁,便血,2,月,便后流血,入肛,3cm,直肠左后壁黏膜下肿物，上极未及,穿刺,梭型细胞、可见核分裂、,CD34,、,CD117,（,+,）,直肠,GIST,术前治疗病例（三）,时 间,肿瘤大小,(PET-CT/MRI/CT/BUS),时间,治疗方式,疗 效,2011-09-23,2011-10-18,4.7,*,4.9,*,4.5cm,4.4,*,3.1cm,2011-10-20,Glivec400mg,2011-10-21,4.3*3.3cm,2011-10-25,2011-11-04,2011-11-17,2012-09-19,4.0*2.9cm,3.8*2.3cm,3.4,*,2.3cm,3.1,*,2.0cm,2012-09-25,经肛门局部切除,边距,0.5cm,组织胶原化及坏死明显，不除肿瘤，,CD117,、,DOG1,、,Ki67,（,-,）,包膜少许细长梭型细胞，,DOG1,（,+,）小灶,2012-11-04,Glivec400mg,结局：,术后辅助治疗,Glivec400mg,，持续时间？,男性,64,岁,大便困难,1,年余,入肛,4cm,直肠左后壁黏膜下肿物,5cm,，,穿刺,梭型细胞、可见核分裂、,DOG1,、,CD117,（,+,），,Ki67,（,5%,）,直肠,GIST,术前治疗病例（三）,治疗前,治疗,1,月,治疗,2,月,治疗,11,月,直肠,GIST,术前治疗病例（四）,时 间,肿瘤大小,(PET-CT/MRI/CT/BUS),时间,治疗方式,疗 效,2010-05-08,2010-09-02,6.6,*,6.0,（,MRI,）,6.4,*,5.5,（,BUS,）,2010-09-02,Glivec400mg,2010-09-03,6.4,*,5.5,（,BUS,）,2010-10-12,2010-12-08,2011-05-23,2011-09-21,2012-03-16,2012-07-25,4.8*6.2,（,CT,）,4.4*3.2,（,BUS,）,3.7,*,3.3,（,CT,）,3.9,*,2.8,（,BUS,）,3.5,*,2.5,（,CT,）,3.8,*,2.6,（,BUS,）,2012-10,（外院）,Miles,PR,？,结局：,是否继续服用,Glivec,？持续时间？,女性,55,岁,肛门坠胀、大便困难,4,月余,入肛,4cm,直肠左后壁黏膜下肿物,5cm,穿刺,梭型细胞、核分裂？,DOG1,、,CD117,（,+,）,直肠,GIST,术前治疗病例（四）,治疗前,治疗,3,月,治疗,12,月,治疗,20,月,直肠,GIST,复发治疗病例（五）,时 间,肿瘤大小（,CT,）,时间,治疗方式,疗 效,2007-08-24,2007-10-26,7.5,*,4.5,6.8,*,4.0,2007-08,Glivec400mg,2008-04-01,2008-10-16,5.5,*,3.2,6.3,*,4.2,2008-10,Glivec600mg,PR,PD,2009-05-22,2009-10-19,6.3,*,3.5,6.2,*,3.6,2010-04-02,2011-05-10,2012-03-20,2012-05-14,5.9,*,3.8,6.8,*,4.6,7.8,*,5.8,7.8,*,6.1,2012-3,2014-3,停药,Glivec600mg,带瘤存活,PR,SD,男性,78,岁,30,年（,1977,）前因平滑肌肉瘤行,Miles,原肛门坠胀、疼痛,6,月余,会阴部可及肿物，压痛,穿刺,梭型细胞、核分裂？,CD34,、,CD117,（,+,）,直肠,GIST,复发治疗病例（五）,治疗,2,月,治疗,2,月,治疗前,治疗前,全组,374,例,GIST,各部位的生存率比较,胃 结直肠 小肠,分,组,病例数,（,n,）,生存率（,%,）,2,值,P,值,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,全,组,374,98.4,90.3,83.2,78.3,70.4,胃,组,190,98.4,90.8,80.9,75.6,小,肠,组,126,97.6,87.5,78.6,73.7,59.5,6.578,.037,结直肠组,58,100,94.4,78.4,75.3,Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11,337,例,完全切除,GIST,不同部位生存率比较,分,组,例数,（,n,）,生存率（,%,）,2,值,P,值,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,完全切除,337,99.7,93.8,86.8,82.0,73.4,胃组,179,100,93.3,90.2,82.6,76.8,6.578,0.037,小肠组,106,99.1,92.6,83.3,79.3,63.8,结直肠组,52,98,83.2,79.8,Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11,肿瘤原发部位间的生存率比较,Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11,完全切除术后：,复发转移,131,例（,38.9,）,无瘤病程,2,126,（,中位,16.21.885,）,月,2,年内复发转移,70.2%,（,92/131,）,3,年内,12.2%,（,16/131,）,4,年内,7.6%,（,10/131,）,5,年内,1.5%,（,2/131,）,有,过,80%,的复发转移发生在,3,年内,胃,GIST,术后发生复发转移,27.9%,（,50/179,）,小肠,50.0%,（,53/106,）,结直肠,53.8%,（,28/52,）,337,例,GIST,完全切除术后复发与转移,Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11,61,例直肠,GIST,性别,男：女,=2.2:1,年龄,3279,岁，中位,59,岁,直径,0.6,20 cm,，中位数,5.7cm,。,部位,直肠返折以上,12,例,(19.7%),直肠返折以下,49,例,(80.3%),分级,NIH,分级：高危,51,例,(80.3%),中危,0,例,(0%),低危,9,例,(14.8%),极低,1,例,(1.6%),手术,扩大,21,例（,Dixon 2,例，,Miles 18,例，联合脏器,1,例）,局部,31,例,活检,9,例,伍小军，中华胃肠外科杂志，,2014,17,（,4,）,52,例直肠,GIST,完全切除生存率比较,分,组,例数,（,n,）,生存率（,%,）,2,值,P,值,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,完全切除,直肠,52,98,95.6,86,73.7,扩大切除,14,100,94.7,89.5,82.6,.004,.947,局部切除,16,96.4,92,83.3,77.3,伍小军，中华胃肠外科杂志，,2014,17,（,4,）,完全切除术后：复发转移,33,例（,33/52=63.5,）,原位复发,15,例,腹腔转移,3,例,两者皆有,8,例,仅有肝转移,4,例,合并肝转移,2,例,腹腔和肝转移伴锁骨,LNM 1,例,其中,4,例共行,3,次手术，,9,例行,2,次手术,1,、,2,、,3,、,5,年生存率分别为,96.9%,、,93.4%,、,79.6%,和,71.4%,52,例直肠,GIST,完全切除术后复发与转移,伍小军，中华胃肠外科杂志，,2014,17,（,4,）,52,例直肠,GIST,完全切除生存率比较,伍小军，中华胃肠外科杂志，,2014,17,（,4,）,直肠,GIST,治疗焦点,术前治疗必须进行穿刺活检确诊,经直肠超声引导下,多点空针穿刺、足够组织确保病理分型、分期的诊断,基因分析突变检测可剔除对伊马替尼反应不佳的患者,术前治疗时间仍是悬而未决的问题，目前推荐,6,个月,是否仅高危患者需要术前治疗？,术前治疗,6,个月是否恰当？,治疗时间与肿瘤消退率的关系，是否延长,DFS,、,OS,完全切除：,Miles or,局部切除？复发率？,是否需要术后辅助？,术后辅助是否要完成,36,个月或者更长时间？,定期随诊，终生？患者全程管理模式给患者带来更多获益！,谢谢！,