长效CCB的药理和临床解析.ppt
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1、长效长效CCBCCB的药理与临床解析的药理与临床解析主要内容主要内容一一.长效长效CCBCCB的差异的差异DHPDHP类钙拮抗剂的药动学差异类钙拮抗剂的药动学差异DHPDHP类钙拮抗剂的药效学差异类钙拮抗剂的药效学差异CCBCCB的药剂学差异的药剂学差异二二.药物相互作用药物相互作用三三.光学异构体问题光学异构体问题四四.不同不同CCBCCB临床获益不同临床获益不同一一.长效二氢吡啶长效二氢吡啶类类钙拮抗药的演化钙拮抗药的演化 类 型缓释剂型控释剂型长作用药物 药物特点按一级速率释放,释药量先多随后为非恒速释放按零级速率,始终恒速释放药物半衰期长 代表药物 硝苯地平缓释片,非洛地平缓释片 硝苯
2、地平控释片 氨氯地平4 DHP DHP类钙拮抗剂的药动学差异类钙拮抗剂的药动学差异药代动力学特性药代动力学特性血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间(小时小时小时小时)血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期血浆半衰期(小时小时小时小时)生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度(%)(%)苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平6-126-1235-5035-5064-8064-80硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 -普通片普通片普通片普通片0.50.52 234-4334-43 -缓释片缓释片缓释片缓释片2 2(7)(7)34-4334-43 -控释片控释片控
3、释片控释片6 62 234-4334-43非洛地平缓释片非洛地平缓释片非洛地平缓释片非洛地平缓释片2.5-52.5-511-1611-162020卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利0.5-1.50.5-1.52 270-7570-75依那普利依那普利依那普利依那普利4 41 14040苯那普利苯那普利苯那普利苯那普利1.51.5212128-3728-37Kaiser G et al.1990,Ulm Eh etal,1982,Salveth A,1990Kaiser G et al.1990,Ulm Eh etal,1982,Salveth A,1990缓释制剂缓释制剂可溶性外膜可溶性外膜不溶
4、性外膜不溶性外膜可崩解的基质可崩解的基质不可崩解的基质不可崩解的基质普通制剂普通制剂普通片的崩解、溶出示意图普通片的崩解、溶出示意图崩解时限:崩解时限:1515分钟分钟 主要吸收部位:小肠上段主要吸收部位:小肠上段 完整的药片迅速崩解分散溶出缓释片释放示意图缓释片释放示意图常用技术:常用技术:膜控释、骨架控释膜控释、骨架控释 (不不能掰开能掰开)主要吸收部位:主要吸收部位:小肠下段、结肠小肠下段、结肠缓慢释放,持续20小时以上普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素普通片吸收体内消除药效衰减、消失快快缓释片吸收体内消除药效衰减、消失快快缓释片在胃
5、肠道的转运缓释片在胃肠道的转运Abrahamsson B,et al.International Journal of Pharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空:3 5 小时小肠传输:3 小时结肠传输:8-14 小时总计传输:14 22 小时缓释制剂的药代动力学易受多种因缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响:个体差异增大素影响:个体差异增大理想药物理想药物缓释剂与食物同服缓释剂与食物同服副作用增加副作用增加血压控制作用减弱血压控制作用减弱血血药药浓浓度度l食物食物l胃肠道动力胃肠道动力lPHPH值值l患者依从性患者依从性缓释剂的药代动力学易受缓释剂的药代动力学易受胃肠
6、道环境的影响胃肠道环境的影响影响缓释剂药代动力学的影响缓释剂药代动力学的可能因素可能因素参考文献:参考文献:Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991Morning Peak Phenomena of HBPMorning Peak Phenomena of HBP高血压高血压 “晨峰现象晨峰现象”Time of dayTime of dayBlood pressur
7、e(mm Hg)Blood pressure(mm Hg)18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 14:00 18:00 Time of Time of awakeningawakeningSleepSleep1801801601601401401201201001008080Millar-Craig et al,1978;Mancia et al,Millar-Craig et al,1978;Mancia et al,19831983Morning peak crisis of BP&h
8、eart eventsMorning peak crisis of BP&heart events血压的血压的“晨峰晨峰”现象与心血管事件的现象与心血管事件的“清晨危险清晨危险”5心肌缺血心肌缺血心肌缺血心肌缺血5myocardial ischemiamyocardial ischemiamyocardial ischemiamyocardial ischemia5心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死5myocardial myocardial myocardial myocardial infarctioninfarctioninfarctioninfarction5心源性猝死心源性猝死心源性猝
9、死心源性猝死5Cardiogenic sudden Cardiogenic sudden Cardiogenic sudden Cardiogenic sudden deathdeathdeathdeath5中风中风中风中风5strokestrokestrokestrokeElliott WJ。Am J hypertens 2001;14:291S-295S清晨清晨!不同长效钙拮抗剂不同长效钙拮抗剂对早晨血压升高速率的影响对早晨血压升高速率的影响(mmHg/h)(mmHg/h)硝苯地平硝苯地平控释片控释片氨氯地平氨氯地平非洛地平非洛地平缓释片缓释片维拉帕米维拉帕米缓释片缓释片收缩压收缩压治疗前
10、治疗后8.018.013.6 7.773.6 7.772.1 9.012.1 9.014.5 4.5 4.504.502.12.1 7.13 7.132.8 2.8 5.805.802.22.2+8.598.594.1 4.1 4.804.803.53.5舒张压舒张压治疗前治疗后7.017.013.5 5.07 3.5 5.07 2.2 9.05 2.2 9.05 3.1 5.10 3.1 5.10 2.82.87.60 7.60 2.1 2.1 3.83 3.83 1.51.5+7.23 7.23 2.9 6.20 2.9 6.20 3.93.9+相对于基线 P 0.05C.Macchiar
11、ulo et al.Cur Ther Res Clin Exp.2001;62:236-2531201201301301401401501501601609 911111313151517171919clock timeclock time212123231 13 35 57 7100100909070708080Amlodipine ABPM:MorningAmlodipine ABPM:Morning&Evening Dosing&Evening DosingBlood Pressure(mmHg)Blood Pressure(mmHg)Systolic BPSystolic BPDias
12、tolic BPDiastolic BPPlaceboPlaceboMorning DosingMorning DosingEvening DosingEvening DosingMengden et al 1993Mengden et al 1993漏服对氨氯地平漏服对氨氯地平和非洛地平缓释片血药浓度的影响和非洛地平缓释片血药浓度的影响参考文献:参考文献:Bainbridge AD et al,1993.1412108642004812162024漏服漏服283236404448时间(小时)时间(小时)3.532.521.510.50苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平非洛地平缓释片非洛地平缓释片苯
13、磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平血药浓度血药浓度 (ng/ml)非洛地平非洛地平 缓释片缓释片血药浓度血药浓度 (ng/ml)*Two Missed DosesTwo Missed Doses*Systolic BP(mmHg)Systolic BP(mmHg)Ongtengco et al 2002Ongtengco et al 2002One Missed DoseOne Missed Dose12128 84 40 0AmlodipineAmlodipine Nifedipine GITSNifedipine GITSSYSTOLICSYSTOLICSYSTOLICSYSTOLICAmlodi
14、pineAmlodipine Nifedipine GITSNifedipine GITSDiastolic BP(mmHg)Diastolic BP(mmHg)DIASTOLICDIASTOLICDIASTOLICDIASTOLIC6 64 42 20 0Amlodipine&Nifedipine GITS-Response to Missed Amlodipine&Nifedipine GITS-Response to Missed Doses:A Randomised Trial in Asian PatientsDoses:A Randomised Trial in Asian Pat
15、ientsIncrease in Mean 24hr ABP after Cessation of TreatmentIncrease in Mean 24hr ABP after Cessation of TreatmentIncrease in Mean 24hr ABP after Cessation of TreatmentIncrease in Mean 24hr ABP after Cessation of Treatment*p0.005*p0.0001 compared to amlodipinep0.005*p0.0001 compared to amlodipinep0.0
16、05*p0.0001 compared to amlodipinep0.005*p0.0001 compared to amlodipine长效长效氨氯地平漏服后氨氯地平漏服后T/PT/P比值比值仍大于仍大于50%50%Meredith PAJ,1993.Meredith PAJ,1993.55%55%55%55%53%53%53%53%68%68%68%68%67%67%67%67%0-24h0-24h0-24h0-24h24-48h24-48h24-48h24-48hT/PT/PT/PT/P比值比值比值比值服服络活喜络活喜的病人如何自己监测的病人如何自己监测BPBP?20 DHP DHP类
17、钙拮抗剂的药效学差异类钙拮抗剂的药效学差异电压依赖性钙通道的类型与特点电压依赖性钙通道的类型与特点类型类型组织分布组织分布激活电压激活电压介导功能介导功能阻滞剂阻滞剂L-L-型型各种可兴奋细胞各种可兴奋细胞高高兴奋兴奋-收缩偶联收缩偶联DHPDHPN-N-型型神经细胞神经细胞高高递质释放递质释放氨氯地平氨氯地平P/QP/Q型型某些中枢某些中枢N N元元中高中高递质释放递质释放芋螺毒素芋螺毒素T-T-型型各种可兴奋细胞各种可兴奋细胞低低窦房结、窦房结、RASRAS脉搏地尔脉搏地尔R-R-型型神经细胞神经细胞中中待定待定NiNi2+2+高质量降压,更多心脑获益CaCa2+2+通道亚型通道亚型二氢吡
18、啶类二氢吡啶类CCBCCB的主要作的主要作用位点用位点阻断后产生降压疗效阻断后产生降压疗效大量分布于交感神经末梢大量分布于交感神经末梢阻断后调控交感神经活性阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素阻断去甲肾上腺素络活喜络活喜 同时阻断同时阻断L/NL/N型钙通道型钙通道络活喜络活喜双双通通道道阻阻滞滞高质量降压,更多心脑获益络活喜络活喜 同时作用于同时作用于L L、N N型钙通道型钙通道硝苯地平、非洛地平仅阻断硝苯地平、非洛地平仅阻断L-L-型型CaCa2+2+通道通道0 05050100100硝苯地平硝苯地平络活喜络活喜 非洛地平非洛地平通道阻滞率通道阻滞率(%)(%)N-N-型型L-L-型型
19、JPET 1999;291:464JPET 1999;291:464473473FurukawaFurukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验络活喜络活喜 同时阻断同时阻断L-L-型、型、N-N-型型CaCa2+2+通道,通道,而硝苯地平、非洛地平仅阻断而硝苯地平、非洛地平仅阻断L-L-型型CaCa2+2+通道通道硝苯地平硝苯地平非洛地平非洛地平络活喜络活喜 高质量降压,更多心脑获益交感神经兴奋交感神经兴奋外周血管收缩外周血管收缩前负荷增大前负荷增大左室肥厚左室肥厚心率增加心
20、率增加舒张压降低舒张压降低冠脉缺血冠脉缺血姚泰主编,姚泰主编,生理学生理学,人民卫生出版社,人民卫生出版社,20012001交感神经兴奋导致心率增加、冠脉缺血及左室肥厚交感神经兴奋导致心率增加、冠脉缺血及左室肥厚高质量降压,更多心脑获益研究证明:络活喜研究证明:络活喜 不增加心率不增加心率-2.5-2.5-2-2-1.5-1.5-1-1-0.5-0.50 00.50.51 11.51.52 2硝苯地平控释片硝苯地平控释片(n=15)(n=15)络活喜络活喜(n=15)(n=15)治疗后心率较基线的改变治疗后心率较基线的改变(次次/分分)Clinical and Experimental Hyp
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