沈阳药科大学药剂学课件.ppt

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论,一、药剂学基本概念,1,、制剂和剂型的概念,剂型,：适应治疗或预防的需要而制备药物,应用形式,（某一品种可以制成不同的剂型）,制剂,：根据标准，制备的药物应用形式的,具体品种,（某一剂型中含有不同的具体品种）,2,、方剂,和,调剂学,的概念,3,、药剂学的概念,研究药物制剂的,基本理论、处方设计、制备工艺,和,合理应用,的,综合性,技术科学。,二、药物剂型概论,1,、剂型的重要性,1),改变作用性质、作用速度；,2),降低（或消除）毒副作用；,3),提高靶向性、影响疗效；,4),提高药物稳定性,2,、剂型分类,1,）按给药途径（临床）,胃肠道,非胃肠道（注射、呼吸道、皮肤、粘膜、腔道）,2,）按分散系统（研究）,按药物粒子大小（分散度）排序：,低分子溶液,高分子溶液,胶体溶液,乳剂,混悬剂,固体制剂,气体分散型（溶液、乳剂、混悬剂）,3,）按形态（大众化）,固、液、气、半固体,（本药剂学为综合分类）,）中国药典的主要构成,凡例（总说明）,正文（主要内容）,附录（制剂通则和通用检查方法）,（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检查方法等）,、处方,处方的概念,医疗和生产部门用于药剂调剂的,重要书面文件。,类型,法定处方：,药典、部标、国标收载的，有法律约束力,；,协定处方：,根据本医院或本地区需要制定,，,医院药剂科用于常用,药物大量配置和贮存；,医师处方：,医师对个别病人用药的书面文件，具有法律、技术、,经济意义；,第二章 片 剂（,Tablets,）,一、概述,1.,片剂概念和特点,1,）,概念,：,药物,+,辅料均匀混合片状制剂,2,）,特点,：,A,、性状稳定、剂量准确、生产成本及售价较低；,B,、运输、贮存、携带、使用方便；,C,、可制成速释、缓控释、咀嚼、口含等不同类型。,2.,种类和质量要求,1,）分类及基本定义（关键词）：,普通压制和包衣片,咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片,泡腾片、分散片,（,211,、,3,分钟、,180m,）,多层片、植入片,（无菌）,、溶液片,（外用）,缓、控释片,2,）质量要求,硬度、外观、含量与片重、脆碎度、溶出度与释放度、卫生学等,二、片剂常用辅 料,分为四类：,填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂,常用品种,主要性质、特点,缺点,应用,淀粉,稳定、吸湿小、外观好；,可压性差,与可压性好的辅料同用,糖粉,粘合力强、外观好,吸湿性大,口含片,糊精,易溶热水，乙醇不溶；强粘合性；,麻点、水印；,崩解或溶出延迟,乳糖,优良、价贵，无吸湿，稳定，,流动性好，可压性好，外观好。,直接压片,可压性淀粉,（预胶化淀粉）,Starch,流动性、可压性好；,具有润滑性、粘合性；,有崩解作用；,直接压片,微晶纤维素,（,MCC,）,可压性好，较强结合力片硬度,（干粘合剂）,直接压片,甘露醇,微甜、清凉；,咀嚼片,无机盐,稳定、微溶于水；,外观好、硬度崩解好,主要为钙盐,无机盐,1,、填充剂,2,、润湿剂（起粘）和粘合剂,常用品种,主要性质、特点,应用,润湿剂,水,乙醇,30,70,遇水易分解、中药浸膏,粘合剂,高,分,子,材,料,粘,性,溶,液,淀粉浆,8,15,糊化,羧甲基纤维素钠,CMC-Na,1,2,溶于水，不溶有机溶剂、粘性强,用于可压性差的药,羟丙基纤维素,HPC,2,5,溶于冷水和部分有机溶剂（醇）,湿法制粒,直接压片,羟丙甲基纤维素,HPMC,2,5,冷水溶液,甲基纤维素,MC,溶于水,乙基纤维素,EC,溶于有机溶剂,缓控释制剂,水敏感性药物,聚乙烯吡咯烷酮,PVP,3,5,可压性差药,3,、崩解剂（吸水膨胀或产气）,常用品种,主要性质、特点,应用,干淀粉,（含水,8%,）,吸水性较强有一定的膨胀性,水不溶性或,微溶药物,羧甲基淀粉钠,CMS-Na,1,6,性能优良，吸水体积膨胀,300,倍,低取代羟丙基纤维素,L-HPC,2,5,吸水体积膨胀,500-700,倍,交联,PVP,水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优,交联羧甲基纤维素钠,CCNa,不溶于水，吸水溶胀；与,CMS-Na,合用效果优,泡腾剂,碳酸氢钠,+,酸,（避免受潮）,泡腾片,崩解剂加入方法：,内加（,25-50,）、外加（,75-50,）或内外加（片重的,5-20,）,4,、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）,常用品种,主要性质、特点,应用,硬脂酸镁,MS,疏水性、,0.11%,、片外观好；用量大影响崩解和溶出,不宜与乙酰水杨酸、部分抗生素、多数有机碱盐配伍,微粉硅胶,助流,0.1-0.3,，价贵,可直接压片,滑石粉,助流，可填补颗粒表面的凹陷。减少摩擦力。,小于,5,，一般,0.1-3,氢化植物油,疏水、液态、抗粘,聚乙二醇、,PEG,4000,、,6000,水溶性润滑剂,月桂醇硫酸镁,三、粉碎、筛分与混合,（一）,.,粉碎,1,、粉碎的概念,将大块物料破碎成小颗粒或粉末的过程。,2,、粉碎方法,闭塞与自由、开路与循环、干法与湿法、混合和单独、低温粉碎,3,、粉碎设备,球磨机：贵重、无菌、干湿均可、可加入惰性气体保护,冲击式粉碎机：万能粉碎机,气流式粉碎机：超微粉碎（,3-20,m,）热敏性、低熔点、无菌,胶体磨：混悬剂、乳剂,4,、影响因素,物料的性质,产品粒度要求,粉碎设备,（二）,.,筛分,1,、筛分的概念,将粒子群按粒子的大小、比重、带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。,2,、影响因素,粒径范围、形状、含湿量、设备,3,、设备,旋动筛：测定粒度分布；少量、剧毒、刺激性药物使用,振荡筛：振荡具有三维性,冲眼筛：金属、不易变形；适用药丸,编织筛：金属及非金属；可用于细粉，对药物稳定,注意：粉末粒度的分级,（三）,.,混合,1,、,混合的概念,两种以上组分的物质均匀混合的操作。,2,、混合方法,搅拌、研磨、过筛,小剂量、剧毒、贵重药物（等量递增）,3,、设备,容器旋转（,V,型、水平转筒）和容器固定型（槽型）,四、制粒、干燥与压片,（一）、制粒,1,、制粒目的,A,、改善原辅料的流动性，增大物料的松密度，使空气逸出；,B,、改善了原辅料的粘合性、可压性；,C,、避免粉末分层；,D,、小剂量药物通过制粒达到含量均匀、分散良好、色泽均匀；,E,、避免细粉飞扬；,F,、适宜的润湿剂和粘合剂可增加溶出速率。,2,、湿法制粒与干法制粒的方法,3,、其他制粒方法与设备特点,挤压、流化、喷雾、高速搅拌,（二）、干燥,1,、概念,利用热能除去湿物料中水份或其它溶剂的操作过程。,2,、方法,操作方式,-,连续及间歇；,操作压力,-,真空及常压；,热量传递方式,-,传导、,对流,、辐射、介电。,3,、基本原理,当物料表面的水蒸汽压大于热空气中的水蒸汽分压时，物料表面水蒸气,扩散，物料水分气化，物料内部的水分向表面迁移。,平衡与自由水（除去难易程度）,结合与非结合水分（物理化学、机械）,干燥速率（定义）和相对湿度,RH,4,、干燥的影响因素,恒速干燥阶段,（类似纯水气化）,受物料外部条件的影响，取决于物料表面水分的气化速率,。,降速干燥阶段,，,物料内部水分向表面扩散，取决于物料的结构、形状、大小。,（注意：临界点、,强化途径,的概念 ）,5,、干燥设备,箱式、流化、喷雾、红外、微波、冷冻,（三）、整粒与混合,目的,润滑剂和挥发油,空白颗粒法,（四）、压片,压片的重要前提条件：良好的流动性和可压性,压片机：单冲和多冲,1,、制粒压片和直接压片的方法,（,1,）、湿法制粒压片,制软材制粒干燥整粒总混 压片,（,2,）、干法压片（遇湿热不稳定的药物）,a.,结晶压片；结晶性药物（可压性及流动性好）,b.,干法制粒；湿、热敏感性药物,c.,粉末直接压片；对辅料、压片机有较高的要求,2,、片剂成型,片剂成型,物理压缩,1,）挤压颗粒 塑性及弹性形变具有较大比表面积和自由能的新生颗粒 以较强的结合力,+,静电力 片剂,2,）挤压颗粒局部升温,熔融 重结晶形成固体桥,片剂,3,、片剂成型影响因素,（,1,）药物可压性。,塑性,可压性好；弹性,可压性差,（,2,）熔点和结晶形态。,熔点低，硬度大；,立方和树枝状结晶可压性好，鳞状及针状结晶不能直接压片；,（,3,）处方,4,大辅料。,粘合剂量大，易成型；润滑剂量过大会降低颗粒间结合力,（,4,）水分。,适宜水分：润滑颗粒，使其靠近利于成型；利于形成固体桥；,（,5,）压力和加压时间。,压力大，加压时间长利于成型,4,、片剂制备中可能发生的问题及解决方法,（,1,）裂片,（,2,）松片,（,3,）粘冲,（,4,）片重差异超限,（,5,）,崩解迟缓,（,6,）,溶出超限,（,7,）片剂含量不均匀,5,、固体制剂溶出理论,Noyes-Whitney,方程,（溶出理论）用以说明固体药物的溶出规律：,d,C,/dt=k S C,s,d,C,/dt,溶出速度,K,为溶出速度常数,S,溶出质点暴露于介质的表面积（药物粒子的表面积）,C,s,药物的溶解度,溶出度：药物粒径；共研磨；固体分散体；载体吸附,6,、片剂的崩解机理及影响因素,1,）崩解机理,a,、可溶性成份溶解形成孔洞，片状难以维持而,蚀解溃碎；,b,、原颗粒间“固体桥”溶解，结合力消失；,c,、遇水产气辅料的存在；,d,、吸水膨胀，片剂结合力被瓦解；,e,、湿润性。吸水后产生润湿热，使内部空气膨,胀，造成崩解。,（,2,）崩解影响因素,a,、,原辅料的可压性；,可压性好，崩解慢,。,b,、,颗粒的硬度；,颗粒硬度小，易压碎，片孔小，崩解慢。,c,、,压片力,；,压力大，崩解慢。,d,、,表面活性剂；,疏水性片剂表面接触角大于,90,0,，水分无法透入空隙，崩解难；,亲水性药物不加。,e,、,润滑剂；,疏水性润滑剂，不利于水分透入。,f,、,粘合剂；,粘合剂用量大，崩解慢；,g,、,崩解剂；,h,、,片剂贮存条件；,五、包衣,1.,目的,a,、控释,b,、缓释,c,、掩味,d,、防潮、避光、隔离空气,e,、防止配伍变化,f,、改善外观,2,、种类,a,、糖衣,b,、薄膜衣；（胃溶、肠溶、水不溶衣）,2,、包衣方法,1,）,滚转包衣：包衣锅,2,）悬浮包衣：流化或沸腾包衣,3,）压制包衣：干法包衣,3,、包衣设备,普通包衣锅、高效包衣锅,4,、包衣材料与工序,种类,工序,材料,糖衣,隔离层,10,玉米朊,乙醇液、,15,20,虫胶乙醇液,粉衣层,糖浆,+,滑石粉交替,无色糖衣,糖浆,有色糖衣,糖浆色素,打光,川蜡,薄膜衣,胃溶型,高效包衣机,包衣材料雾化喷入,温风干燥,固化,50,干燥,HPMC,、羟丙基纤维素（,HPC,）、,PVP,、,丙烯酸树脂,号（,Eudragit E,型）,肠,溶,型,丙烯酸树脂,、,、,号（,Eudragit L,、,S,型）,邻苯二甲酸醋酸纤维素（,CAP,）,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（,HPMCP,）,邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（,PVAP,）,水不溶型,EC,、,醋酸纤维素,包衣辅助性辅料：,增塑剂丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、,硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯,遮光剂二氧化钛,色素苋菜红、胭脂红、柠檬黄等食用色素,六、片剂的质量检查、包装储存,1,、外观性状,2,、片重差异,3,、硬度,（,29.4,39.2N,）,和,脆碎度,（,70%),和,释放度,5,、包装,七、片剂的处方设计及举例,处方分析,平均重量,差异限度,粒密度,松密度（堆密度、表观密度）,5,）流动性,（注意：休止角,40,o,、流出速度）,改善流动性的方法：制粒、粗粉、球形、干燥、助流剂,6,）吸湿性,（注意：,CHR,定义、混合物的,CHR,计算、意义）,7,）润湿性,3,、粉体在药剂学中的应用,粉体颗粒的粒度将影响：,1,）外观、色泽、味道、含量均匀性,2,）毒副作用、释药速度、生物利用度,3,）稳定性（化学、物理）和制备工艺,二、散剂,1,、散剂的概念和特点,散剂的概念,：,一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。,可内服或外用。,散剂的特点,：,1,）粒度小、比表面积大、易分散、起效快；,2,）外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；,3,）制备简单，易于分剂量；,4,）运输、贮存方便。,2,、散剂的制备方法、质量检查与包装储存,制备工艺流程：,物料前处理,粉碎筛分,混合,分剂量质量检查包装贮存,质量检查：,均匀度；水份（,9.0%,）；装量差异（限度）；,包装贮存,：,密闭防潮,CHR,的意义,3,、散剂的常用设备,三、颗粒剂,1,、颗粒剂的概念和特点,颗粒剂的概念：将药物与适宜的辅料配和而制成的颗粒状制剂。,颗粒剂的特点：,1,）可直接吞服或水中冲饮；,2,）应用方便，溶出、吸收快；,3,）分为可溶、混悬和泡腾型。,2,、颗粒剂的制备方法、质量检查与包装储存,制备方法：,制软材制粒干燥整粒袋装,质量检查：,1,）外观,2,）粒度（,1,号筛的重量,8%,）,3,）干燥失重,2.0%,4,）溶化性（可溶、混悬和泡腾型要求不同）,5,）装量差异,第四章 胶囊剂、滴丸和微丸,一、胶囊剂,1,、胶囊剂的概念、特点、分类,胶囊剂的概念：,“填装”硬胶囊或“密封”于软胶囊,固体制剂,胶囊剂特点,1,）、掩味或提高稳定性,2,）、提高生物利用度,3,）、液态药物,软胶囊,4,）、缓释或控释,胶囊剂分类,硬胶囊剂、软胶囊剂、肠溶胶囊剂（缓、控释）,2,、胶囊剂的制备方法、质量检查与包装储存,制备方法：,1,）硬胶囊：（注意工艺流程、环境条件、胶囊型号）,2,）软胶囊：（注意囊壁组成、药物与附加剂、基质吸附率）,3,）肠溶胶囊：甲醛交联、包衣,质量检查：,1,）外观；,2,）水分；,9%,3,）装量差异；,4,）崩解度与溶出度。,包装贮存,温度,25,，湿度,60%RH,，密闭贮藏,二、滴丸剂,滴丸剂的概念、特点、制备方法,概念：,固体或液体药物与适当物质（基质）加,热熔,化混均后，,滴入,不相混溶,的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂。多口服。,特点：,1,）设备简单，生产简易；,2,）工艺可控、可增加易氧化或挥发性药物的稳定性；,3,）液态药物固化；,4,）吸收迅速、生物利用度高,5,）发展了眼、耳等用药,滴制流程,药基质,混悬或熔融滴制冷却洗丸干燥质检分装,制备要点：,选基质、设备（滴制口径）、恒温恒压、冷凝及时,三、微丸（,2.5mm,，一般装胶囊）,微丸的概念、特点、制备方法,概念,：,2.5mm,的球状实体，一般装硬胶囊,特点,：分布面积大；个体差异小；生物利用度好；,易制备速、缓、控释制剂。,制备方法,：沸腾、喷雾、滚丸、挤出滚圆、离心抛射、液中干,燥制粒方法等,第五章 栓 剂,1,、栓剂概念、特点和质量要求,概念,：药物,+,基质固体制剂（人体腔道）,种类：直肠、阴道、尿道等,特点,局部：通便、止痛、止痒、抗菌消炎等,全身：不受胃肠环境的影响；对胃肠无刺激；可避免肝首过；,吸收干扰小于口服；特殊病人便用；给药不便。,质量要求：,外观、体内有效、体外适宜贮存,2.,常用基质,基质要求,：,（,7,点）,来源及组成、水值、熔距、固化点、皂化价、酸价、碘价等,1,）油脂性基质（融化）：,可可豆脂,天然 多晶型,半合成脂肪酸甘油酯,合成脂肪酸酯,2,）,水溶性基质（溶解）：,甘油明胶,PEG,非离子表面活性剂,：吐温,61,、,Poloxamer188,（,Pluronic F68,）,聚氧乙烯单硬脂酸酯（,Myrij52“S-40”,）,3.,影响吸收的因素,吸收机理：被动扩散,1,）生理因素：给药距离（,2cm,）、,pH,和保留时间,2,）药物性质：溶解度大、分子型、粒径小药物易吸收,3,）处方组分：基质溶解特性与药物相反，利于药物释放吸收；,适宜表面活性剂有促吸收作用,4.,制备方法,热熔（常用）、冷压和捏搓法,置换价：药物重量与同体积基质重量之比。,5.,质量评价和,质量评价：,重量差异、融变时限（油性,30,，,，水性,60,，,）,、熔距、,体外溶出和体内吸收,包装贮存,:,独立包装、一般贮存,25%,的外用半固体制剂,2.,常用基质,1,）,油脂性基质,：,包括烃类、油脂类、类脂类,凡士林,+,石蜡,+,羊毛脂,羊毛脂、蜂蜡和鲸蜡 （,w/o,辅助乳化剂，对,o/w,有稳定作用）,硅酮（即二甲基硅油）不宜用于眼膏,2,）,乳剂型基质的,乳化剂和稳定剂 “冷霜”（,w/o,）、“雪花膏”（,o/w,）,肥皂类：一价皂：钾、钠、胺 （,o/w,，,忌阳离子,）,多价皂：钙、镁、铝 （,w/o,，耐酸性差）,高级脂肪醇等：十六醇、十八醇、,SLS,（,SDS,）,多元醇酯：吐温、司盘等表面活性剂,3,）,水溶性基质,：,甘油明胶,PEG,（,4000+400,）,水溶性高分子材料（如纤维素类,MC,、,CMC-Na,）,3.,制备方法,研和法、熔和法和乳化法,研和法：小量制备,乳化法有,3,种方法：两相同时掺和、分散相连续相；连续相分散相,4.,质量评价及包装贮存,1,）质量评价：粒度、装量、微生物和无菌、主药含量、物理性,质、刺激性、稳定性；药物释放、穿透、吸收；,熔点、黏度和稠度；外观、,pH,值；,渗透试验（离体皮肤法和半透膜扩散法）,2,）贮存：常温下避光、密闭，温度不宜过高或过低。,二、眼膏剂,1.,概念,：眼用、灭菌软膏剂,2.,特点,：疗效持久、降低摩擦、适用水不稳定药物,3.,质量要求,：,与软膏剂相似，但不得有金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌；,手术和创伤用不得加抑菌剂和防腐剂,质量检查（特殊：金属性异物、颗粒细度）,4.,制备方法,：,与软膏剂相似；但生产环境要求类似注射剂,三、凝胶剂,1,、,概念,：均一、混悬和乳化型的胶状半固体制剂,2,、,分类,：单相分散系统：水性和油性；,双相分散系统：药物胶体微粒以网状结构存在液体中，混悬型；,3,、,常用基质,：,卡波姆,carbomer,、海藻酸钠、,纤维素衍生物（,MC,、,CMC,Na,）,、,液体石蜡脂肪油等,4,、,制备方法,：,药物水基质（或已溶胀好）保湿剂防腐剂等,混均,典型处方分析,5,、,质量检查与包装、贮存,：,质量检查：最低装量、微生物限度、均匀、保持胶状,包装、贮存：避光、密闭，,25,以下（应防止结冰）,第七章 气雾剂、膜剂和涂膜剂,一、气雾剂,1.,概念,：,药物,+,适宜,抛射剂,装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中,制成的制剂（局部或全身作用）,内容物喷出形式：细雾状、烟雾状、泡沫状或细流,给药途径：呼吸道、皮肤和腔道（空间消毒与杀虫）,2.,特点：,优点,：起效快、稳定性高、生物利用度高，可避免首过、刺激性,小（创面）、定量准确（多剂量）,不足,：成本高、有一定危险性和毒性、吸收差异大、不适或抛射,剂的刺激性及毒性（多次给药部位）,3.,其它属于气雾剂剂型的制剂概念和质量要求,1,）喷雾剂：（不含抛射剂）借助手动,泵的压力、压缩气体（空,气、,O,2,、,CO,2,、,N,2,）,将内容物雾化喷出。质标类似气,雾剂，内压较高，容器耐压性要求高。,2,）吸入粉雾剂：微粉化药物与载体经干粉吸入装置，患者,主动吸,入,雾化（仅肺部给药）。药物粒度,10,m,，流,动性好等。,4.,分类,1,）按分散系统（,溶液、乳剂和混悬型,）,2,）按相组分（二相和三相：气、固、液）,3,）按医疗途径（吸入、皮肤和腔道粘膜、环境消毒与杀虫）,5.,质量要求,无毒、无刺激、,耐压、安全、雾化好,、剂量准确，,创面用应无菌,（烧伤、创伤、溃疡等）,6.,药物吸收影响因素,药物吸收,：主要是肺部吸收。面积大、囊壁薄、血流量大,（快速吸收、有注射效果）,影响因素：,1,）药物性质：分子量小、脂溶性大的药物易于吸收,2,）微粒大小：,0.55m,（药典规定：三相,10m,，大部分应,50ml,，不含抑菌剂）,锥管,（,肌注,im,（,15ml,，刺激性）,皮下,（,12ml,、水溶液）,皮内,（,80,或灭菌后保存、,65,循环保存,制备方法：,多效,汽压式,塔式蒸馏水器,质量要求：,一般蒸馏水质标热原合格,2,、其它注射用溶剂,1,）注射用油（外观和内在质量）,外观：无异嗅和酸败；澄明（,10,）,内在：,碘值,（,126140,）、,皂化值,（,188195,）、,酸值,（,0.1,）；过氧化物等（内控指标）,2,）其他（增溶、提高稳定性）,乙醇（,iv50%,，,im10%,）、甘油（,150%,）、,丙二醇（,1,2-PG,）（,130%,）、,PEG,（,300400,，,150%,）、,苯甲酸苄酯和二甲基乙酰胺,DMA,（慢性毒性）,4.,附加剂,（三）热原（概念、性质、污染途径、除去方法）,1.,热原,概念,：微量,恒温,动物体温,异常升高,（,G,-,最强）,组分：热原,=,微生物代谢产物,=,内毒素,=,脂多糖,2.,性质,：,耐热、水溶、可滤、不挥发（雾滴）、,易吸附和不耐强酸、强碱、强氧化剂和超声波（除去方法）,3.,污染途径,（处方、工艺环境、使用中）,1,）溶剂、原辅料,2,）容器、管道、器具、设备和环境,3,）输液器附件等,4.,除去方法,器具：强酸、碱和氧化剂、高温,药液：吸附（注射用活性炭）、滤过（石棉板和,亚稳态,稳态）、粒子大小（微粉化时）,第三种物质（增溶剂、助溶剂等）,3,）增加溶解度的方法,制成可溶性盐和亲水性修饰（药化方法）,调节,pH,和混合溶剂（潜溶性）,加助溶剂（络合物、复合物）和增溶剂（表面活性剂）,影响增溶的因素：,药物和增溶剂,（表面活性剂）,性质、用量、加入次序,概念,：,助溶,、,潜溶、增溶,2.,溶解速度的概念及影响因素,溶解速度：,单位时间的溶解量；单位时间内溶液浓度的增加量,影响因素：温度、粒度、搅拌速度,（五）滤过,1,、,滤过的概念,固液混合物强制通过多孔性介质,固,-,液分离,2,、滤过的原理、方法、影响因素和滤过器,1,）,原理,：,介质滤过：表面和深层截留（固含量,0.1,），如滤膜；,滤饼滤过：逐渐增厚的滤饼层的拦截颗粒作用（固含量,1,）如砂滤棒、垂熔玻璃滤器。,2,）,方法,：,常压、减压和加压（包括高位静压）,3,）,影响因素,：,Poiseuile,公式（表述液体的流动）,压力、滤液粘度、滤材孔径及长度,助滤剂（防止空隙堵塞，提高滤过效率）：纸浆、硅澡土、滑石粉和活性炭（铺层或混入）,4,）,滤过器：砂滤棒（钛棒）、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜,A,、砂滤棒（粗、中、细号）：粗滤用，滤速快，价廉,易脱砂、吸附、,pH,改变、难清洗,B,、垂熔玻璃滤器：精滤或膜滤前的预滤,特点与砂滤棒相对应,3,号：常压滤过；,4,号：加压或减压；,6,号：无菌滤过,C,、微孔滤膜：精滤或终端滤过（超滤膜）,孔小、均匀、截留强、稳定；轻薄、滤速快；一次性使用，无交叉污染,可分：耐水、耐有机溶剂膜（聚四氟乙烯：耐酸碱和有机溶剂）,滤前在注射用水中浸泡,12h,（,70,）,应用,：提高澄明度，除菌（,0.22,和,0.3um,），提高安全性（临床用）,（六）注射剂的制备,1.,容器及处理方法（甩水、加压喷射）,1,）材质：硬质中性玻璃、钡和锆玻璃（耐酸碱）,（棕色、琥珀色）含氧化铁（注意相互作用）,要求：无色透明（棕色除外）；低膨胀、耐热；物理强度和化,学稳定；熔点低，不得有气泡、麻点、砂粒。,灭菌：,120140,干燥；,180,干热灭菌,1.5h,（冷却在洁净区，存放时间,熔封（通,N,2,CO,2,，,pH,问题,）,6,）灭菌和检漏（用色水）,15ml,：,100,，,30min,；,1020ml,，,100,，,45min,；,F,0,8,进行验证,从配制灭菌生产时间应,12h,（一般）,一般宜采用,115,以上,30min,灭菌（耐热药物）,3.,质量检查,：,澄明度、无菌、热原（鲎试剂：,0.0001ug,；家兔：,0.001ug,）、降压物质检查,一般项目（装量、,pH,、鉴别、含量和有关物质、刺激性、毒性等）,（七）空气净化技术,1.,概念：创造洁净空气为主要目的的空气调节措施,工业净化（尘埃）生物净化（尘埃,+,细菌）,2.,标准与测定方法,洁净室：正压；,1826,；,4060%RH,测定方法：光散射、滤膜显微镜、比色法等,3.,空气滤过的原理及影响因素,（粉尘与空气分离）,1,）分类：表面和深层滤过（,0.5um,和,5.0um,为标准）,2）,原,理：惯性、扩散、拦截、静电、重力和分子间力等,3）影响因素：粒径、风速、纤维直径和密实性，附尘,（再飞散，定期清洗）,4.滤过器：初效（,5um,）；中效（,1um,）；高效（,160,）橡胶、塑料等不适用。,2,）,湿热,（穿透力强、效率高）,煮沸：,3060min,（效果差，加抑菌剂提高）,流通蒸汽：,100,，,3060min,（,芽孢,不能保证）；不耐高热制剂的灭菌,热压：饱和水蒸气（,100,，耐热物质）；灭菌可靠，广泛使用。,（,115,，,30,分；,121,，,20,分；,126,，,15,分）,热压灭菌柜注意,：排尽空气、饱和蒸汽、灭菌温度和时间（按药液温度）、标准操作,湿热灭菌影响因素,：细菌种类与数量；药物性质与灭菌时间；,蒸汽和介质性质（酸性,碱性,中性）,低温间隙：,6080,，,1h,，放置,24h,，重复,35,次（热敏）,3,）射线,（应注意安全性和稳定性）,射线：,60,Co,和,137,Cs,（维生素、抗生素、生物制品、中药制剂等）常温、穿透性强、热敏药；费高，药物降解。,紫外线：,254nm,作用最强，表面灭菌,微波：,300,兆赫,300,千兆赫（适用水性液的灭菌）,4,）滤过灭菌,（,0.20.3um,微孔滤膜，,G6,或,6,号垂熔滤器）,应进行无菌检查，滤器使用,8h,4,、,D,值与,Z,值、,F,与,F,o,值等参数,D,值：一定温度下，杀灭,90%,的微生物所需的时间。,D,微生物耐热强,Z,值：使,D,值减少到原来的,1/10,。所需提高的温度数（通常取,10,）,F,值（干热灭菌）：在一系列温度下给定,Z,值所产生的灭菌效果，与参,比温度,T,0,下给定,Z,值所产生的灭菌效果相同,所相当,的灭菌时间（,min,）,F,0,值（湿热灭菌）：归结到（121，,Z=10,）,标准条件；,即相当于,121热压灭菌杀灭容器中所有微生物所需时间；,亦称标准灭菌时间（以,嗜热脂肪芽孢杆菌,为指示,菌）；,F,0,值可作为灭菌过程的比较参数，单位是时间，但不是“时间”的量值,5,、化学灭菌（器具、环境等）,化学药品直径触杀（繁殖体有效、芽孢无效）,蒸汽：适用室内,环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸、,PG,和甘油,药剂：设备、器具,苯扎嗅（氯）铵、酚类、,75%,乙醇等,6,、无菌操作法（在无菌条件下的操作）,进无菌室物料、容器、器具应预先灭菌,安瓿（,150180,，,23h,热压灭菌）,橡皮塞（,121,，,1h,热压灭菌）,（九）输液,概念和质量要求,1.,概念,：大剂量注射液、静脉给药,2.,种类：电解质、营养、胶体和含药输液,3.,质量要求,：,同注射剂。,无菌、无热源、等渗、,Ph4-9,；微粒检查、不得加抑菌剂、澄明度合格；,4.,制备工艺（配制灭菌,4h,，胶塞清洗）,5.,举例,盐酸在葡萄糖输液中的作用（中和电荷，水解糊精，沉淀蛋白）,营养输液：碳水化合物、脂肪乳、复方氨基酸,静脉脂肪乳：粒径,80%5um,；,-20,条件下,6,个月（有效期）,血浆代用品：右旋糖苷、羟乙基淀粉、,PVP,营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求,概念,种类,质量要求,营养输液,将病人的一切所需营养,完全由非胃肠途径输入,体内。,胃肠外全营养疗法。,糖、脂肪、蛋白质,复方氨基酸注射液,澄明度、稳定性等；,其余基本同注射剂,脂肪乳剂,粒径,脂溶性,水溶性（角膜）,水溶性药物易通过巩膜,3.,附加剂和制备过程,附加剂,：,pH,调节（常用磷酸盐、硼酸盐，抑菌作用）；渗透压（,NaCl),；抑菌剂,(,有机汞等,),；粘度（,MC,、,PVA,、,PVP,）、稳定剂、增溶剂、助溶剂等,制备过程,灭菌后无菌灌封,第九章 液体制剂,一、概述,（一）概念、特点、分类和质量要求,1.,概念,：,药物分散于适宜介质液体型制剂（内、外用）,2.,特点,：,分散度大、吸收、生物利用度；给药途径广；刺激性；但：稳定性差，携带、运输、贮存不便。,3.,质量要求,（,应具有一定的防腐力、稳定性好）,均相,应澄明；,非均相,应粒子均匀；口服应口感良好；外用应无,刺激、过敏等。,4.,分类,：,溶液（低、高分子）,溶胶,乳剂,30%),DMSO,万能溶剂，现少用，促渗作用,半极性,乙醇,促渗、防腐,(20%,）、与水混合体积缩小,1,2-PG,促渗、稳定、增加溶解度等；内服或肌注,PEG,良溶剂、易水解药物、保湿,非极性,脂肪油,多外用、易酸败、与碱性药物发生皂化反应,液体石蜡（轻、重质）,非极性药物溶剂、口服不吸收、润肠通便；,口服或外用,醋酸乙酯,油溶性药物溶剂；搽剂的促渗剂,2.,附加剂,（防腐、色、香、味）,1,）,.,防腐措施：防止污染（处方和工艺、环境和人员、贮存和使用）,2,）加抑菌剂,羟苯酯类：丁,丙,乙,甲酯；混合协同作用；有相互作用（络合、变色、水解、吸附等）,苯甲酸及盐：分子型作用强，酸性条件下使用；常与羟苯酯合用（防霉、发酵）,山梨酸、新洁尔灭（苯扎溴铵）、醋酸洗必泰（氯乙啶）、挥发油等,3,）矫味与着色,甜味剂：天然和合成；糖和无糖（甜菊苷、阿司帕坦，糖精钠、甘露糖、甘油、山梨醇等）,芳香剂：改善气味,胶浆剂：粘稠缓和，干扰味觉,泡腾剂：二氧化碳麻痹味蕾（苦、涩、咸）,三、溶液剂、糖浆剂、芳香水剂概念、有关特点及制备方法,概念,制备方法,有关特点,溶液剂,药物溶解于溶剂中形成的澄明液；,口服和外用,溶解和稀释法,分子分散、澄明液,糖浆剂,含药或芳香物质的浓蔗糖水溶液,热溶,(,色深、灭菌,),、冷溶,(,热稳定、挥发药,),和混合法,单糖浆浓度：,85%(g/ml),或,64.7%(g/g),不含药物,口味适宜,高浓度有抑菌性，低浓度需加抑菌剂,芳香水剂,芳香挥发性药物的饱和或近饱和液浓芳香水剂：含高浓度挥发油的乙醇水溶液为浓芳香水剂,溶解和稀释法,含挥发性药材用蒸馏法,芳香挥发性药物：多为挥发油；,易分解变质，不宜大量制备,四、溶胶剂和高分子溶液剂概念、性质及制备方法,分类,概念,性质,制备方法,溶胶剂,固体药物细微粒子分散在水中,非均相液体分散体系，热力学不稳定。,粒径,1100nm,，,光学（丁 尔现象）；,电学（双电层、荷电、电泳）；,动力学（布朗运动）；,稳定性（聚集和动力学不稳定）,分散法（机械、超声和胶溶法）,凝聚法（物理、化学法）,高分子溶液剂,高分子溶解于溶剂中形成均相体系，热力学稳定体系,较高渗透压、粘度和稳定性（盐析、陈化和絮凝）,有限溶胀无限溶胀,（胶溶）,五、表面活性剂概念、功能结构、种类、特性和应用,1.,概念,：显著降低界面张力的物质,2.,功能结构,：双亲分子（有亲水和亲油基团）,3.,种类,：,离子型（阴、阳、两性）和非离子型,1,）阴离子：肥皂类（外用）；硫酸化物,SLS,（润湿剂或增溶剂）；磺酸化物,（洗涤剂）,2,）阳离子：季铵盐（新洁尔灭、洁尔灭）,3,）两性离子：卵磷脂（可,iv,）；氨基酸和甜菜碱型,（,pH,影响作用性质：酸性杀菌；碱性起泡、去污）如“,Tego”,4,）非离子型（在水中不解离）,脂肪酸甘油酯（,w/o,）和蔗糖酯（,o/w,）,Spans,（,w/o,）,和,Tweens,（,o/w,）,Myrij,（酸酯，,o/w,）,和,Brij,（醇醚，,o/w,，增溶）,Polosamer188,（,Pluronic F68,）：,iv,乳化剂，增溶差、稳定,4.,特性,1,）形成胶束：,CMC,？（球棒束板层状）,反相胶束：亲水基向内，亲油基向外,2,）,HLB,值（愈高，亲水性愈好）,w/o,乳化剂：,HLB,值为38；,o/w,乳化剂：,HLB,值为816,3,）增溶作用,增溶剂：,HLB,值为1318；润湿剂：,HLB,值为793,增溶作用（胶束增加难溶性药物溶解度透明胶体液,，,属于热力学稳定,，,平衡体系,）,CCMC,时，,C,胶束量增溶作用,温度对增溶的影响：,Krafft,点：离子型特征值；超过,K,点溶解度；,应用温度下限,Cloud point,（昙点）：非离子特征值；,过昙点溶解度；,应用温度上限,5.,生物学性质,吸收（双相性）：,溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性。,与蛋白质相互作用：,电性结合；破坏蛋白质二级结构中的各种结合键。,毒性、刺激性等：,离子型,溶血；长期或高浓度皮肤或粘膜损害。,6.,应用,液体制剂：增溶、乳化、助悬、润湿剂等,固体制剂：助流和润滑剂，加快崩解、溶出、吸收等,其他：起泡和消泡、去污、消毒、杀菌剂等,六、乳剂,概念、特点、稳定性和常用乳化剂,1.,概念,：微小液滴（,0.110um,）分散于不相混溶的液体、非均相,分散相,内相,非连续相,分散介质,外相,连续相,2.,分类：,o/w,、,w/o,；复乳（多重乳剂）：,o/w/o,、,w/o/w,微乳（胶团乳）：,0.010.10um,亚微乳（可,iv,）：,0.10.5um,3.,特点,：热力学不稳定体系；分散度大、生物利用度；（外用）渗透性、,刺激性；（,iv,、,im,）缓控释和靶向性,口服、外用、肌肉或静脉注射,4.,常用乳化剂,1,）表面活性剂：单分子乳化膜，阴离子和非离子型,2,）天然乳化剂：辅助乳化，多分子膜，亲水高分子材料,3,）固体微粒：固体微粒膜，亲水为,o/w,，亲脂为,w/o,4,）辅助乳化剂：增稠（水相、油相）,5.,乳化剂的选择原则,：,乳剂类型；给药途径（口服、注射、外用）；,乳化剂性能和混合乳化剂（,HLB,值的加和性）,6.,乳剂形成条件：,降低界面张力；适宜乳化剂；形成牢固乳化膜（单和多分子、固体微粒）；相体积比（,引力）,电解质为中性，以高价离子为主 因为：价数增加,1,，效果增加,10,倍,4,）结晶增长与转型（加抑止剂：高分子材料或表面活性剂）,微粒，溶解度，小大粒子；多晶型溶解度不同,4.,制备方法,：,分散（粉碎,液体介质中分散,）,凝聚法（物理法,药物溶液中使药物结晶,、化学法,化学反应生成难溶性药物微粒）,5.,常用稳定剂,助悬剂：增加粘度（沉降、亲水性、防止转型）,低分子（甘油、糖浆）；高分子（树胶、纤维素类）,硅皂土和,触变胶（网状结构，单硬脂酸铝,+,植物油）,润湿剂：增加微粒润湿性,絮凝剂和反絮凝剂（过量絮凝剂反絮凝剂）,6,、质量要求,药物化学性质稳定、含量合格、粒子沉降应很慢，不应结块、,轻摇后应均匀分散、粘度适宜。,7,、质量评价,粒子大小及分布,沉降容积比（,F=10,）：,F,，稳定性,絮凝度（,1,）：,，稳定性,重新分散试验,流变学,八、其他液体药剂及包装与贮存,合剂、洗剂、搽剂、滴鼻剂的概念及应用,1.,合剂：一种或一种以上药物成分、水为溶剂、内服液,滴剂除外；,有溶液、混悬和乳剂型（应具有防腐力）,2.,洗剂：专供涂抹、敷于皮肤、外用液,介质：