糖尿病药物治疗及进展.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,惊人的数字！,目前在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已达,8%,左右,亦即每,12,个成人中就有一人患糖尿病,按,IDF,的估算,我国每年将有新发糖尿病患者,101,万,亦即每天有新发糖尿病患者,2767,人,或每小时有新发糖尿病患者,115,人,糖尿病治疗五驾马车,糖尿病教育贯穿治疗的始终，减少无知所付出的代价！,糖尿病的药物治疗,口服降糖药,胰岛素,正常的食物代谢过程,胰岛素帮助葡萄糖,在组织细胞中的转运和利用,糖原分解,胃肠道吸收葡萄糖,胰腺分泌胰岛素,口服降糖药的分类,促胰岛素分泌剂,1,）磺脲类,2,）苯甲酸类,增加胰岛素的敏感性,1,）双胍类,2,）胰岛素增敏剂,葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类药物的作用机理,刺激胰岛,B,细胞分泌胰岛素,可与,B,细胞膜上的,SU,受体特异性的结合，关闭,K,+,通道，使膜电位改变，开启,Ca,+,通道，细胞内,Ca,+,升高，促使胰岛素分泌。,外周作用：,减轻肝脏胰岛素抵抗,减轻肌肉组织胰岛素抵抗,不同亚型,K,ATP,通道的分布及特性,SUR1/Kir6.2:,主要分布于胰腺,B,细胞,SUR2A/Kir6.2:,存在于心脏组织,SUR2B/Kir6.X:SUR2B,和,Kir6.1,或,Kir6.2,共同表达形成的通道，与血管平滑肌细胞上通道具有相同的钾通道调节因子。,*,SU,类药物选择作用越高，心血管付作用越小。,第三代磺脲类药物,格列美脲,所结合的,SU,受体部位于,65KD,亚单位（不是,140KD,亚单位）结合快，解离快。,降糖作用显著，有效药物浓度低。,刺激胰岛素分沁作用轻，可延缓,B,细胞功能衰竭。,低血糖事件发生率低。,对钾通道选择性好。,增加体重不明显。,胰外降糖作用明显,。,每曰服一次，依从性好,。,磺脲类药物的付作用,主要付作用为低血糖,-,低血糖的发生不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害。,可能的不良心血管反应。,过敏、消化道反应等。,苯甲酸类,瑞格列奈；那格列奈,与,SU,类结合位点不同。同为胰岛素促泌剂。,能恢复早时相的胰岛素分泌。,起效快、消失快，,1h,内达到最大血药浓度。,92%,原型从粪胆排出，可在肾功能不全的,2,型糖尿病患者中安全使用。,低血糖发生率低。,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2),Diabetes.3,rd,et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994,双胍类药物,种类：苯乙双胍；二甲双胍,作用机理未明：可能为：,*减少肝脏葡萄糖的输出,*促进外周组织葡萄糖的利用,*减少小肠葡萄糖的吸收。,为,2,型糖尿病肥胖患者的首选药物,从肾脏中清除,二甲双胍的优点,降糖作用显著，存在剂量效应关系。最小,0.5g,，最佳,2.0g,，最大,2.5g,在治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸酸中毒,使用范围广，肥胖、胰岛素增高者首选,不增高胰岛素水平，不增加体重，可保护,B,细胞。,具有调脂、抗凝作用,单独用不发生低血糖,双胍类药物的付作用,常见有消化道反应,恶心、呕吐、腹胀、腹泻,乳酸酸中毒,多发于老年人、肾功能不全的患者、其他可能伴有酸中毒的疾病,服用苯乙双胍的患者相对较多发,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,高选择性激活,PPARr,，增加胰岛素的敏感性。促进外周组织胰岛素引起,GLUT1,和,GLUT4,介导的葡萄糖撮取。,曲格列酮主要从肝脏排泄，罗格列酮主要经肾排泄,噻唑烷二酮类药物的付作用,头痛、乏力、腹泻,与,SU,类或胰岛素类合用，可发生低血糖,部分患者体重增加。,可加重水肿,可引起贫血和红细胞减少,葡萄糖苷酶抑制剂,作用机理：,葡萄糖苷酶的付作用,主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,21,目前,2,型糖尿病治疗面临的问题,Is there a solution?,随着,2,型糖尿病的进展,:,HbA,1c,PPG,及,FPG,控制愈加困难,体重增加,治疗增加了低血糖风险，影响达标,细胞功能逐渐减退,什么是胰高血糖素样肽,-1,（,GLP-1,）,?,包含,31,个氨基酸的多肽,在胃肠道,L,细胞（及后脑,/,下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来,由摄取的食物刺激分泌,Incretin,家族成员,Incretins,是一组天然的糖调节多肽,GIP(,葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员,GLP-1,对各靶组织的作用,Drucker DJ.Cell Metab.2006,3:153-65,血糖逐渐恶化,体重增加,增加低血糖风险,细胞功能逐渐减退,问题,GLP-1,有效降低血糖,增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高血糖素分泌,延缓胃排空速度,增加,细胞量（动物模型）,延缓疾病进展,增强,细胞葡萄糖敏感性,增加,细胞量（动物模型）,体重减轻,延缓胃排空速度,增强饱腹感,减少食物摄入,不增加低血糖风险,血糖依赖性增加胰岛素分泌,7,37,9,Lys,DPP-IV,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Adapted from Vilsbll et al.J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.,2,型糖尿病患者,(n=6),健康个体,(n=6),i.v.bolus GLP-1(15 nmol/l),Intact GLP-1(pmol/l),Time(min),5,5,15,35,45,0,500,1000,25,t,=1.52.1 minutes,(i.v.bolus 2.525.0 nmol/l),酶切,高清除速率,(49 l/min),内源性,GLP-1,由于半衰期极短，临床应用受到限制,如何使,GLP-1,的治疗成为现实？,抵抗,DPP-IV,降解的,GLP-1,类似物,（,GLP-1,受体激动剂，,Incretin,拟似物）,如,Liraglutide,，,Exenatide,目的：,提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求,抑制,DPP-IV,活性,（,DPP-IV,抑制剂，,Incretin,增强剂）,如,Vildagliptin,，,sitagliptin,目的：,防止内源性,GLP1,降解，提高血浆浓度,口服降糖药物的联合应用,糖尿病胰岛素治疗,1921,Canada,Banting&Best,1921,Ted Ryder-,首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年,76,岁,胰岛素分泌和代谢,基础状态,:,血糖,70-110mg/dl,分泌,1u/1h,高血糖时,:,分泌,5u/1h,低血糖时,(,30mg/dl):,停止分泌,肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为,6:3:2,门脉血胰岛素是外周动脉的,2-3,倍,静脉的,3-4,倍,;,半衰期,:,内源胰岛素,5min,静脉注射外源胰岛素,20min,C-P:5%,在肝脏代谢,;,C-P,半衰期,:11.1 min;,C-P,外周血浓度是胰岛素的,5,倍,胰岛素的结构,S,S,A,链,B,链,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,胰岛素分泌与血糖的关系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,a.m.,p.m.,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素,(,U/mL),血糖,(mg/dL),时间,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相,细胞接受葡萄糖刺激,在,0.5-1.0,分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续,5-10,分钟后减弱,.,反映,细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相,快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后,30,分钟左右,.,反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,300,200,100,0,0 20 40 60 80,时间,(,分钟,),血 浆 胰 岛 素,第一时相,第二时相,葡萄糖,=7.9mmol,餐后高血糖加速,细胞功能衰竭,UKPDS,细胞功能,(%),诊断后年数,Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258,胰岛素分泌缺陷是,2,型糖尿病重要的发病机制,胰岛素分泌缺陷随病程的延长而加剧,大部分糖尿病病人最终需要胰岛素来控制血糖,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：,2,型糖尿病发病机理,胰岛素,敏感性,胰岛素,分泌,大血管病变,30%50%50%,50%70%-100%,40%,70%150%10%,100%100%,2,型,糖尿病,糖耐量低减,出现胰岛,素抵抗,正常糖代谢,Leslie RDG,等，,糖尿病发病的分子机制,第,22,章，,131156,页，,1997,）,2,型糖尿病的病理生理,:,餐时胰岛素分泌缺陷,FPG 8 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,平均胰岛素,(nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,2,型糖尿病患者,2,型糖尿病合理治疗方法,病人教育,饮食控制,锻炼,二甲双胍,噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,80 120 160 200,空腹血糖,(mg/dl),100,80,60,40,20,0,OGTT时平均,胰岛素水平(mU/l),Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000,纠正胰岛,B,细胞功能障碍,2,型糖尿病治疗的,重要组成部分,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在,B,细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因,补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,胰岛素的历史,1889,年 胰腺与糖尿病的关系,-,德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病,1921,年 制备出胰岛素,-Banting,和,Best,1926,年 重结晶胰岛素,-,重结晶胰岛素于,40,年代开始广泛应用,1936,年,PZI,-,与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间,1946,年,NPH,-N,中性,;P,鱼精蛋白,;H,Hagedorn-,发明者,胰岛素的历史,1961,年 中性胰岛素,1970,年 单峰胰岛素,-,胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的,发展,(,层析技术,),1973,年 单组份胰岛素,-,离子交换技术、分子筛技术,1980,年 半生物合成人胰岛素,-,化学修饰，酶切割技术,1981,年 生物合成人胰岛素,-,基因重组,(rDNA),1992,年 胰岛素类似物,-,短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素,(,诺和锐,TM,),-,长效类似物：,Detemir,、,Glargin,药用,胰岛素种类,动物胰岛素,猪胰岛素,牛胰岛素,人胰岛素,半生物合成人胰岛素,基因重组,人胰,岛,素,预混人胰岛素,胰岛素类似物,速效胰岛素类似物,预混胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,胰岛素的来源和纯化,动物胰岛素：猪、牛,人胰岛素：人工合成,两种合成方式：,大肠杆菌,酵母菌（,yeast),人和动物的差别：,结构,纯度,亲水性,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,B30,A8,A10,人胰岛素,苏氨酸,苏氨酸,异亮氨酸,猪胰岛素,丙氨酸,苏氨酸,异亮氨酸,牛胰岛素,丙氨酸,丙氨酸,缬氨酸,GLy,LIe,Val,Glu,GLn,Cys,Thr,Ser,Lle,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Leu,Glu,Asn,Tyr,Cys,Asn,1,5,10,15,21,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,Gly,Ser,His,Leu,Val,Glu,Ala,Lau,Tyr,Cys,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Phe,Phe,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,1,5,10,15,20,25,30,S,S,S,S,S,S,基因重组人胰岛素具有,最低的,免疫原性,抗体浓度（,0.1u/L,）为阳性,使用单组份猪胰岛素治疗,（,n=48,）,使用单组份人胰岛素治疗,（,n=15,）,IgG,胰岛素抗体（,u/L,）,IgG,胰岛素抗体（,u/L,）,0.1,0.3,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0.9,0.7,0.5,Peacock I.et al,。,The Lancet,January 1983:149-152,动物胰岛素的副作用,免疫反应,胰岛素耐药,高血糖、低血糖反复发生,注射部位脂肪萎缩,水肿（水钠潴留）,胰岛素按,作用时间分类,超短效,速效,胰岛素类似物：,Aspart,Lispro,短效胰岛素,可溶性胰岛素:,普通胰岛素，人短效胰岛素,中效,胰岛素,锌或鱼精蛋白悬浊液：,NPH,预混人胰岛素,长效胰岛素,锌悬浊液:,PZI,长效,胰岛素类似物:,Detemir,，,Glargine,速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变,氨基酸,B28 B29 T,50%,人胰岛素,Pro Lys 2 hour,诺和锐,Asp Lys 1 hour,优泌乐,Lys Pro 1hour,1,20 28,28 20,1,Long-acting,Or intermediat,insulins,胰岛素在皮下组织的吸收,Short-acting,(soluble)insulin,Tissue-bound,insulin,Insulin crystal,or particle,Hexamer,Dimer,Monomer,Dissolution,Dissociation,Diffusion,Capillary,Monomer,Aspart(,诺和锐,),与,Lispro,的区别,Gly,Thr,Glu,Phe,Tyr,Pro,Lys,Thr,Gly,Thr,Glu,Phe,Tyr,Asp,Lys,Thr,23 24 25 26 27 28 29 30,Insulin,Aspart,Gly,Thr,Glu,Phe,Tyr,Lys,Pro,Thr,Lispro,23 24 25 26 27 28 29 30,常规人胰岛素,迅 速 解 离,胰岛素类似物,Aspart,，,Lispro,峰值时间,=80120,分,峰值时间,=4050,分,毛细血管壁,皮下组织,双相胰岛素的概念,-,人胰岛素,30,R,生理胰岛素曲线,可溶人胰岛素,人胰岛素,30,R,生理性胰岛素分泌曲线:,基础胰岛素分泌,餐时相关的峰值,可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值,人胰岛素,30R,不能满足正常胰岛素的需要,中效胰岛素可以提供基础的胰岛素,NPH,双相胰岛素的概念,-,人胰岛素,30,R,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平,诺和锐,30-,更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐,30,长效胰岛素类似物,诺和平（,Detemir,）,甘精胰岛素（,Glargine,）,诺和平（,Detemir,）,LysB29,（,N-tetradecanoyl,十四烷酸,des,（,B30,）,human insulin,诺和平的生理特点,特异的与白蛋白结合,白蛋白结合延长了：,从皮下注射点的吸收,循环中诺和平的吸收,白蛋白缓冲了诺和平胰岛素活性的变异,无安全顾虑,诺和平长效的机理,在皮下注射点,六聚体的稳定性,白蛋白结合,六聚体间相互作用,在循环中,白蛋白结合,在组织间液,白蛋白结合,长效胰岛素类似物,glargine,NH2,端增加了,2,个精氨酸，致等电点由,5.3,提高到,6.7,在,A,链,A21,位置电荷中性的甘氨酸取代天门冬氨酸，致六聚体更加稳定,少量锌,30mg/L,加入配方，导致皮下形成结晶，延缓吸收,在微酸性环境（,ph4.0),可溶，但在电中性的皮下组织内沉淀，从而延缓吸收,2,型糖尿病胰岛素生理性治疗方案,恢复胰岛素早期分泌,模拟正常人生理性胰岛素分泌模式,胰岛素使用适应,证（,1,）,1,型糖尿病,2,型糖尿病,口服药,无效者,急性并发症或严重慢性并发症,应激情况(感染,外伤,手术等),严重疾病(如结核病),肝肾功能衰竭,妊娠,糖尿病,各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素,增,多,症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰岛素治疗的适应证（,2,）,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者,口服降糖药治疗继发失效，可予胰岛素联合治疗,对难以分型的消瘦患者（,BMI11.1mmol/l,即应该开始胰岛素治疗,应激性高血糖,禁食状态,静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素,起始剂量,0.1 IU/Kg/h,，每小时监测血糖，如果,1,小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增,血糖控制目标：,7,10,（,mmol/l,）,注意,高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大,一旦血糖降低到,10mmol/l,左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降,应激状态,可进餐,胰岛素强化治疗,三餐前立即注射速效胰岛素类似物,+,睡前,NPH,或三餐前,30,分钟注射短效人胰岛素,+,睡前,NPH,谢谢！,