抗菌药物概论课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗菌药物概论,chapter 38,Dept of Pharmacology,Luzhou Medical College,Liuminghua,一.概述(熟悉),二.抗菌药的基本概念(掌握),三,.,抗菌药物的作用机制(掌握),四,.细菌耐药性(掌握),五,.,抗菌药物应用的基本原则(了解),Outline,概 述,1,、化学治疗,(,chemotherapy,化疗,),化疗药物对病原体所致疾病的药物治疗,病原菌及其它微生物,寄生虫,癌细胞,抗菌药,抗真菌药,抗病毒药,抗微生物药,抗寄生虫药,抗癌药,2,、化学治疗学,研究化疗药物、病原体和宿主之间相互作用、,作用规律及作用机制的一门科学,病原微生物,抗菌药物,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,化学治疗学,二.,抗菌药物的基本概念,抗菌药,抗生素,抑菌药,杀菌药,抗菌谱,抗菌活性,MIC、MBC,化疗指数,抗菌后效应,首次接触效应,1.,抗菌药,定义,分类,是一类能抑制和杀灭细菌，用于防治细菌性感染疾病的药物。广义的细菌包括放线菌和,四体,人工合成抗菌药,抗生素,天然抗生素,人工半合成抗生素,病原微生物的代谢产物，能抑制或杀灭其它病原微生物,2.,抗菌谱,定义,分类,抗菌药物的抗菌范围,窄谱：,指仅针对单一菌种或菌属,广谱：,四环素类和氯霉素。,3,、抑菌药：仅抑制细菌生长而无杀灭作用的药物。,如,磺胺类和四环素类,MIC,血药浓度,MBC,4,、杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药物。如,内,酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类,血药浓度,MBC,5.,抗菌活性,定义,测定方法,在体外培养细菌,18-24h,后能够抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。,体外,(,药敏试验,),体内,MIC,MBC,不敏感,敏感,恒量抗菌活性强弱的指标,:MIC,和,MBC,，但,存在局限性,能够杀灭培养基内细菌或使细菌减少,99.9%,的最低药物浓度。,药物是否到达感染部位,感染部位的药物浓度,机体抵抗力,6,、化疗指数,（,chemotherapeutic index,，,CI,）：,概念：评价化疗药物临床应用价值和安全性的重要参数，一般用实验动物的,LD,50,/ED,50,或,LD,5,/ED,95,的比值表示。,意义,:,化疗指数越大则说明药物毒性越低 治疗指数大于,5,，可做临床研究,注意：化疗指数越大并非绝对安全，如青霉素引 起的过敏性休克。,7,、抗菌后效应,(post-antibiotic effect,PAE),定义：指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降,到低于最低抑菌浓度（,MIC,）或消除后，细菌,的生长仍受到持续抑制的效应。,意义：,临床医生设计最佳治疗方案的依据之一。,（从前忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响）,改进治疗方法,延长给药间隔,(T,C,MIC,+PAE,),持续静脉给药,改为间歇静脉滴注给药,一日多次,改为一日一次,8,、首次接触效应,(first,expose effect,，,FEE),是指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间,(,数小时,),以后，才会再起作用。,氨基糖苷类具有明显的,FEE,，其杀菌作用呈双相反应，在作用的初期呈快速杀菌作用，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。,经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏感性又可恢复。,1,天,1,次给药有足够长的时间允许适应性耐药消失。,三、抗菌药物作用机制,1.,抑制细菌细胞壁合成,细菌胞壁的功能,细菌胞壁的主要成分,-,肽聚糖（粘肽）,G,菌：粘肽（肽聚糖：多，,50,多层）,G,菌：粘肽（少）,+,脂蛋白,+,外膜,+,脂多糖,细菌胞壁合成的步骤,及影响细菌胞壁合成的药物的作用环节,大量的营养物质及代谢物,菌体内高渗,菌体内渗透压相对较低,24,胞壁合成步骤及抗菌药作用环节,胞浆,胞浆膜,胞外,N-,乙酰胞壁酸前体,N-,乙酰胞壁酸,合成酶,N-,乙酰胞壁酸五肽复合物,消旋酶,脂载体,直链十肽,二糖复合物,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,粘肽合成酶,（转肽酶）,粘肽,杆菌肽,-,内酰胺类,+PBPs,交叉连接,N-,乙酰葡萄糖胺,代表药,-,内酰胺类抗菌素、万古霉素、杆菌肽等。,-,内酰胺类抗生素的作用机制,-,内酰胺类,抑制转肽酶,阻止双糖十肽聚合物交叉连接,PBP,S,+,粘肽合成,细胞壁缺损,菌体内高渗,自溶酶激活,+,细胞破裂溶解而死亡,Question,1.,根据细菌的结构特征，抑制细菌细胞壁合成的药物对,G,+,和,G,菌哪个效果更好？,2.,主要作用于繁殖期还是静止期细菌？,3.,抑制,细菌细胞壁合成的药物对人体毒性大还是小，为什么？,多粘菌素类,多烯类抗真菌药,与,G,-,菌胞浆膜磷脂结合,与真菌胞浆膜麦角固醇结合,膜微孔或通道,膜通透性增加,菌体内容物外漏,导致细菌死亡。,2,、影响胞浆膜的通透性（通透性,）,胞膜的功能,不同病原菌胞膜主要成分的区别,代表药物其作用机制,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,3、,抑制细菌蛋白质合成,氨其糖苷类抗生素,作用于,30S,亚基，影响蛋白合成全过程的药物,大环内酯类、林可霉素和克林霉、氯霉素,作用于,50S,亚基，影响肽链延伸,四环素,作用于,30S,亚基，影响肽链的延伸,特点,:,对人和动物的毒性小,4,、影响叶酸及核酸代谢,影响叶酸,:,磺胺类和,TMP,B.,利福平,与敏感菌,DNA,依赖性,RNA,多聚酶的,亚单位结合，,抑制,RNA,合成的起始阶段，阻碍,mRNA,的合成,.,影响核酸的合成,A.,喹诺酮类,对,G,菌,:,抑制,DNA,回旋酶,阻碍细菌,DNA,的复制,对,G,菌,:,抑制拓扑异构酶,阻碍细菌,DNA,的复制,+,谷氨酸,二氢叶酸,前体,嘌呤、嘧啶,核酸,二氢蝶啶,+PABA,二氢蝶酸,二氢叶酸合成酶,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,TMP,甲氨蝶啶,乙胺嘧啶,影响叶酸代谢,磺胺、砜类,对氨水杨酸,25,三、细菌耐药性,产生灭活酶,降低外膜通透性,药物主动外排系统活性增强,靶位结构的改变,代谢途径的改变,1.,定义,:,细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效,2.,细菌耐药性种类,固有耐药性（天然耐药性）,获得耐药性,3.,获得耐药性的生化表现（机制,/,方式）,产生灭活酶,水解酶,(-,内酰胺酶,),合成酶,(,钝化酶,),灭活酶,G,菌对,-,内酰胺类耐药,G,菌对氨基苷类耐药,降低外膜通透性,减少膜孔蛋白数量或孔径,药物主动外排系统活性增强,靶位结构的改变,代谢途径的改变,PBP,S,改变,细菌对青霉素耐药,细菌对链霉素耐药,.,P,10,蛋白的改变,钝化酶对抗菌药物分子中某些保持抗菌活性所必须的基团进行修饰，使其与作用靶位,核糖体的亲和力大为降低,.,外膜蛋白,转运子,附加蛋白,药物被泵出的外膜通道,泵作用,桥梁,大肠埃希菌,葡萄球菌,铜绿假单孢菌,空肠弯曲菌,四环素,大环内酯类,氯霉素,-,内酰胺类,对,多重耐药,4.,耐药基因的转移方式,突变；转导；转化；接合,5.,多重耐药的产生与对策,多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物,耐药称为多重耐药,(multi-drug resistance,MDR),，又名多药耐药,MRSA,（,E,）,PRSP,VRE,VRSA,ESBLs,(,超广谱,-,内酰胺酶，质粒介导,),AmpC,酶,(,高产头孢菌素酶，染色体介导,),金属酶,非特异的外排机制,耐甲氧西林葡萄球菌,耐青霉素肺炎链球菌,耐万古霉素肠球菌,耐万古霉素金葡菌,第三代头孢耐药,G-,杆菌（加酶抑制剂如克拉维酸有效）,第三代头孢耐药,G-,杆菌（加酶抑制剂如克拉维酸不敏感）,耐碳青酶烯类铜绿假单孢菌,对喹诺酮耐药的大肠杆菌,小 结,1,、基本概念,抗菌后效应,MIC,MBC,化疗指数 耐药性,FEE,MDR,2,、抗菌机制（四种）,3,、细菌耐药性产生的机制（五种）,End of lesson,Thanks,