利尿药及合成降血糖药物.ppt
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1、第十章第十章利尿利尿药及合成降血糖及合成降血糖药物物DiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugsDiureticsandSyntheticHypoglycemicDrugs1.从磺从磺酰胺胺类化合物化合物发展而来展而来磺胺磺胺类利尿利尿药磺胺磺胺类降血糖降血糖药氢氯噻嗪格列格列齐特特2.第一第一节 口服降血糖口服降血糖药HypoglycemicDrugsHypoglycemicDrugs糖尿病糖尿病是由于不同病因引起的胰是由于不同病因引起的胰岛素分泌素分泌不足或作用减低,不足或作用减低,导致碳水化合物、脂肪致碳水化合物、脂肪及蛋白及蛋白质代代谢异常,以慢性高血糖
2、异常,以慢性高血糖为主要主要表表现的一的一组综合合证。三多一少:多尿、多三多一少:多尿、多饮、多食、消瘦、多食、消瘦3.分分类 分分分分类类:一、原一、原一、原一、原发发性糖尿病:胰性糖尿病:胰性糖尿病:胰性糖尿病:胰岛岛素依素依素依素依赖赖性糖尿病性糖尿病性糖尿病性糖尿病 胰胰胰胰岛岛素治素治素治素治疗疗 二、二、二、二、IIII型糖尿病:非胰型糖尿病:非胰型糖尿病:非胰型糖尿病:非胰岛岛素依素依素依素依赖赖性糖尿病性糖尿病性糖尿病性糖尿病NIDDMNIDDM 口服降糖口服降糖口服降糖口服降糖药进药进行治行治行治行治疗疗4.NIDDMNIDDM发发病机制:病机制:病机制:病机制:胰胰胰胰岛岛
3、素分泌不足;素分泌不足;素分泌不足;素分泌不足;胰胰胰胰岛岛素素素素释释放延放延放延放延迟迟;胰胰胰胰岛岛素外周素外周素外周素外周组织组织作用作用作用作用损损害;害;害;害;肝糖的肝糖的肝糖的肝糖的产产生。生。生。生。目前目前目前目前应应用和在研的用和在研的用和在研的用和在研的药药物作用机制:物作用机制:物作用机制:物作用机制:改改改改变营变营养物养物养物养物质质在胃在胃在胃在胃肠肠道的吸收;道的吸收;道的吸收;道的吸收;增加胰增加胰增加胰增加胰岛岛素分泌量和速度;素分泌量和速度;素分泌量和速度;素分泌量和速度;抑制肝糖的抑制肝糖的抑制肝糖的抑制肝糖的产产生;生;生;生;增加胰增加胰增加胰增加
4、胰岛岛素敏感性;素敏感性;素敏感性;素敏感性;增加非胰增加非胰增加非胰增加非胰岛岛素介素介素介素介导导的糖代的糖代的糖代的糖代谢谢。5.口服降糖口服降糖药分分类磺磺酰脲类非磺非磺酰脲类双胍双胍类-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂胰胰岛素增效素增效剂糖尿病并糖尿病并发症治症治疗药物物6.磺磺磺磺酰脲类酰脲类降糖降糖降糖降糖药药物的物的物的物的发现发现与与与与发发展:展:展:展:1.1.二二二二战战期期期期间间(19421942年)用磺胺年)用磺胺年)用磺胺年)用磺胺类药类药物治物治物治物治疗伤疗伤寒寒寒寒病病病病时时,病人出,病人出,病人出,病人出现现低血糖反低血糖反低血糖反低血糖反应应;2.2.1
5、9551955年,氨磺丁年,氨磺丁年,氨磺丁年,氨磺丁脲脲首先用作降糖首先用作降糖首先用作降糖首先用作降糖药药物,因骨物,因骨物,因骨物,因骨髓抑制和肝毒性而停用;髓抑制和肝毒性而停用;髓抑制和肝毒性而停用;髓抑制和肝毒性而停用;3.3.随后出随后出随后出随后出现现第一代安全性口服磺第一代安全性口服磺第一代安全性口服磺第一代安全性口服磺酰脲类酰脲类降糖降糖降糖降糖药药,如如如如甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲、氯氯磺丁磺丁磺丁磺丁脲脲、醋酸己、醋酸己、醋酸己、醋酸己脲脲;4.4.7070年代出年代出年代出年代出现现第二代口服磺第二代口服磺第二代口服磺第二代口服磺酰脲类酰脲类降糖降糖降糖降糖
6、药药,如,如,如,如格列本格列本格列本格列本脲脲、格列吡、格列吡、格列吡、格列吡嗪嗪、格列、格列、格列、格列齐齐特等;特等;特等;特等;5.5.8080年代出年代出年代出年代出现现第三代口服磺第三代口服磺第三代口服磺第三代口服磺酰脲类酰脲类降糖降糖降糖降糖药药,如,如,如,如格列美格列美格列美格列美脲脲。7.甲苯磺丁甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide 化学名:化学名:化学名:化学名:4-4-甲基甲基甲基甲基-N-N(丁氨基)(丁氨基)(丁氨基)(丁氨基)羧羧基基基基 苯磺苯磺苯磺苯磺酰脲酰脲 物理性物理性物理性物理性质质:本品本品本品本品为为白色白色白色白色结结晶或晶或晶或
7、晶或结结晶性粉末;无臭,晶性粉末;无臭,晶性粉末;无臭,晶性粉末;无臭,无味。易溶于丙无味。易溶于丙无味。易溶于丙无味。易溶于丙酮酮或或或或氯氯仿,溶于乙醇,几乎不溶仿,溶于乙醇,几乎不溶仿,溶于乙醇,几乎不溶仿,溶于乙醇,几乎不溶于水。于水。于水。于水。mp.126130。8.化学性化学性质:1.本品含磺本品含磺酰脲结构,具有酸性,可溶于构,具有酸性,可溶于氢氧化氧化钠溶液。可采用酸碱滴定法溶液。可采用酸碱滴定法进行行含量含量测定。定。0.1mol/LNaOH液滴定本品液滴定本品中性乙醇液。中性乙醇液。9.2、本品、本品脲结构不构不稳定,在酸性溶液中受定,在酸性溶液中受热易水解。易水解。甲苯
8、磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲对对甲苯磺甲苯磺甲苯磺甲苯磺酰酰胺胺胺胺硫酸溶液硫酸溶液硫酸溶液硫酸溶液加加加加热热回流回流回流回流mp.138滤滤液液液液(硫酸正丁胺)(硫酸正丁胺)(硫酸正丁胺)(硫酸正丁胺)氢氢氧化氧化氧化氧化钠钠加加加加热热中和中和中和中和 正正正正丁丁丁丁胺胺胺胺COCO2 210.化学合成路化学合成路线:正丁醇正丁醇氯化、胺化、成化、胺化、成盐后与后与对甲苯磺甲苯磺酰脲缩合。合。11.磺磺酰脲类降糖作用机制降糖作用机制刺激胰刺激胰岛素分泌,同素分泌,同时减少肝减少肝脏对胰胰岛素的清除;素的清除;长期使用磺期使用磺酰脲类还能改善外周能改善外周组织胰胰岛素敏感性,增加胰
9、素敏感性,增加胰岛素受体数量和增素受体数量和增强胰胰岛素与其受体的素与其受体的结合;合;还能增加肌肉能增加肌肉细胞内葡萄糖的运胞内葡萄糖的运转和糖和糖原合成原合成酶的活性,减少肝糖的的活性,减少肝糖的产生。生。12.磺磺酰脲类降糖作用机制降糖作用机制特异性抑制胰特异性抑制胰岛细胞上的胞上的K-ATPK-ATP通道,通道,使其关使其关闭,细胞去极化,胞去极化,钾通道关通道关闭,钾离子停止内流;离子停止内流;钙通道打开,通道打开,钙离子内流;离子内流;促促进胰胰岛素分泌。素分泌。13.14.同同类药物物第一代第一代苯苯环及及脲基末端不同取代基基末端不同取代基导致致药物作用物作用强度及度及持持续时间
10、存在差存在差别:苯苯环对位位氯不易代不易代谢失活,半衰期失活,半衰期长;苯苯环对位位羰基基在肝在肝脏还原原为仲醇,降糖作用增仲醇,降糖作用增强2.5倍,作用倍,作用时间延延长;苯苯环对位位甲基甲基二步氧化二步氧化为羧基失活,代基失活,代谢中中间体体羟基和甲氧基衍生物具有活性,作用基和甲氧基衍生物具有活性,作用时间延延长。氯磺丙磺丙脲醋磺己醋磺己脲妥拉磺妥拉磺脲15.第二代口服降糖第二代口服降糖药格列格列齐特特格列波格列波脲格列苯格列苯脲结构特点:构特点:1、苯、苯环磺磺酰脲对位引入位引入较大大侧链结构;构;2、脲基末端基末端带有脂有脂环或含氮脂或含氮脂环;3、脂、脂环氧化失活。氧化失活。降糖作
11、用更降糖作用更强,副作用更少,用量更少。,副作用更少,用量更少。16.第三代口服降糖第三代口服降糖药特特别适用于适用于对其它其它药物无效的糖尿病人物无效的糖尿病人用量更小,安全更好用量更小,安全更好格列美格列美脲17.格列本格列本脲GlibenclamideGlibenclamide 化学名:化学名:化学名:化学名:N-2-4-N-2-4-(环环己氨基)己氨基)己氨基)己氨基)羰羰基基基基 氨基氨基氨基氨基 磺磺磺磺酰酰基基基基 苯基苯基苯基苯基 乙基乙基乙基乙基-2-2-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-5-5-氯氯苯甲苯甲苯甲苯甲酰酰胺,又名胺,又名胺,又名胺,又名优优降糖降糖降糖降糖。物理性物理
12、性物理性物理性质质:白色:白色:白色:白色结结晶性粉末;几乎无臭,无味。晶性粉末;几乎无臭,无味。晶性粉末;几乎无臭,无味。晶性粉末;几乎无臭,无味。略溶于略溶于略溶于略溶于氯氯仿,微溶于甲醇或乙醇,不溶于水或仿,微溶于甲醇或乙醇,不溶于水或仿,微溶于甲醇或乙醇,不溶于水或仿,微溶于甲醇或乙醇,不溶于水或乙乙乙乙醚醚。mp.170174,熔融,熔融时分解。正常分解。正常贮藏比藏比较稳定,但定,但对湿度比湿度比较敏感。敏感。18.作用机理作用机理(1)刺激胰腺胰)刺激胰腺胰岛b细胞分泌胰胞分泌胰岛素,先决条素,先决条件是胰件是胰岛b细胞胞还有一定的合成和分泌胰有一定的合成和分泌胰岛素素的功能;的
13、功能;(2)通)通过增加增加门静脉胰静脉胰岛素水平或素水平或对肝肝脏直直接作用,抑制肝糖原分解和糖原异生作用,使接作用,抑制肝糖原分解和糖原异生作用,使肝生成和肝生成和输出葡萄糖减少;出葡萄糖减少;(3)也可能增加胰外)也可能增加胰外组织对胰胰岛素的敏感性素的敏感性和糖的利用(可能主要通和糖的利用(可能主要通过受体后作用),因受体后作用),因此,此,总的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。的作用是降低空腹血糖和餐后血糖。19.【药物相互作用物相互作用】1、与酒精同服、与酒精同服时,可以引起腹部,可以引起腹部绞痛、痛、恶心、呕吐、心、呕吐、头痛、面部潮痛、面部潮红和低血糖。和低血糖。2、与、与b受体阻
14、滞受体阻滞剂合用,可增加低血糖的危合用,可增加低血糖的危险,而且,而且可掩盖低血糖的症状,如脉率增快、血可掩盖低血糖的症状,如脉率增快、血压升高;小量升高;小量用用选择性性b受体阻滞受体阻滞剂如阿替洛如阿替洛尔(atenolol)和美托)和美托洛洛尔(metoprolol)造成此种情况的可能性)造成此种情况的可能性较小。小。3、氯霉素、胍乙霉素、胍乙啶、胰、胰岛素、素、单胺氧化胺氧化酶抑制抑制剂、保、保泰松、泰松、羟保泰松、丙磺舒、水保泰松、丙磺舒、水杨酸酸盐、磺胺、磺胺类与本品与本品同同时用,可加用,可加强降血糖作用。降血糖作用。4、肾上腺皮上腺皮质激素、激素、肾上腺素、苯妥英上腺素、苯妥英
15、钠、噻嗪类利利尿尿剂、甲状腺素可增加血糖水平,与本、甲状腺素可增加血糖水平,与本类药同用同用时,可能需增加本可能需增加本类药的用量。的用量。5、香豆素、香豆素类抗凝抗凝剂与本与本类药同用同用时,最初彼此血,最初彼此血浆浓度皆升高,但以后彼此血度皆升高,但以后彼此血浆浓度皆减少,故需要度皆减少,故需要调整整两者的用量。两者的用量。20.双胍双胍双胍双胍类类降糖降糖降糖降糖药药物物物物发现发现及及及及发发展情况展情况展情况展情况 19181918年人年人年人年人们发现们发现胍降糖作用,因毒性大而不能胍降糖作用,因毒性大而不能胍降糖作用,因毒性大而不能胍降糖作用,因毒性大而不能药药用;用;用;用;2
16、020年代胍衍生物年代胍衍生物年代胍衍生物年代胍衍生物SynthalinASynthalinA和和和和SynthalinBSynthalinB,因,因,因,因毒性弱而用于毒性弱而用于毒性弱而用于毒性弱而用于临临床;但因作用小,床;但因作用小,床;但因作用小,床;但因作用小,长长期使用会期使用会期使用会期使用会引起肝引起肝引起肝引起肝损损害,在害,在害,在害,在3030年代停用;年代停用;年代停用;年代停用;5050年代苯乙双胍的出年代苯乙双胍的出年代苯乙双胍的出年代苯乙双胍的出现现,本,本,本,本类药类药物得以物得以物得以物得以发发展;展;展;展;陆续陆续出出出出现现二甲双胍和丁福明;二甲双胍
17、和丁福明;二甲双胍和丁福明;二甲双胍和丁福明;二甲双胍是目前二甲双胍是目前二甲双胍是目前二甲双胍是目前应应用最广的双胍用最广的双胍用最广的双胍用最广的双胍类类化合物。化合物。化合物。化合物。21.双胍双胍双胍双胍类类降糖作用机制降糖作用机制降糖作用机制降糖作用机制1.1.增加葡萄糖的无氧酵解和利用,增加骨骼肌增加葡萄糖的无氧酵解和利用,增加骨骼肌增加葡萄糖的无氧酵解和利用,增加骨骼肌增加葡萄糖的无氧酵解和利用,增加骨骼肌和脂肪和脂肪和脂肪和脂肪组织组织的葡萄糖氧化和代的葡萄糖氧化和代的葡萄糖氧化和代的葡萄糖氧化和代谢谢,减少,减少,减少,减少肠肠道道道道对对葡萄糖的吸收,有利于降低餐后血糖;葡
18、萄糖的吸收,有利于降低餐后血糖;葡萄糖的吸收,有利于降低餐后血糖;葡萄糖的吸收,有利于降低餐后血糖;2.2.同同同同时时能抑制肝糖的能抑制肝糖的能抑制肝糖的能抑制肝糖的产产生和生和生和生和输输出,有利于控制出,有利于控制出,有利于控制出,有利于控制空腹血糖;空腹血糖;空腹血糖;空腹血糖;3.3.并能改善外周并能改善外周并能改善外周并能改善外周组织组织胰胰胰胰岛岛素与其受体的素与其受体的素与其受体的素与其受体的结结合和合和合和合和结结合后作用。合后作用。合后作用。合后作用。因此,双胍因此,双胍因此,双胍因此,双胍类类降糖降糖降糖降糖药药成成成成为为肥胖伴胰肥胖伴胰肥胖伴胰肥胖伴胰岛岛素抵抗素抵抗
19、素抵抗素抵抗IIII型糖尿病病人的首型糖尿病病人的首型糖尿病病人的首型糖尿病病人的首选药选药物。物。物。物。22.盐酸二甲双胍酸二甲双胍MetforminHydrochlorideMetforminHydrochloride 化学名:化学名:化学名:化学名:1 1,1-1-二甲基双胍二甲基双胍二甲基双胍二甲基双胍盐盐酸酸酸酸盐盐 物理性物理性物理性物理性质质:本品:本品:本品:本品为为白色白色白色白色结结晶或晶性粉末,无臭。晶或晶性粉末,无臭。晶或晶性粉末,无臭。晶或晶性粉末,无臭。mp.220225。易溶于水;溶于甲醇;微溶。易溶于水;溶于甲醇;微溶于乙醇,不溶于丙于乙醇,不溶于丙酮、乙、乙
20、醚和和氯仿。仿。23.化学性化学性化学性化学性质质:1.1.具有高于一般脂肪胺的具有高于一般脂肪胺的具有高于一般脂肪胺的具有高于一般脂肪胺的强强碱性,其碱性,其碱性,其碱性,其pKapKa值为值为12.412.4。盐盐酸酸酸酸盐盐的的的的1%1%水溶液水溶液水溶液水溶液pHpH为为6.686.68,呈中性;,呈中性;,呈中性;,呈中性;2.2.盐盐酸二甲双胍水溶液呈酸二甲双胍水溶液呈酸二甲双胍水溶液呈酸二甲双胍水溶液呈氯氯化物的化物的化物的化物的鉴别鉴别反反反反应应:盐盐酸二甲双胍水溶液加酸二甲双胍水溶液加酸二甲双胍水溶液加酸二甲双胍水溶液加10%10%亚亚硝基硝基硝基硝基铁氰铁氰化化化化钠钠
21、溶液溶液溶液溶液-铁氰铁氰化化化化钾试钾试液液液液-10%-10%氢氢氧化氧化氧化氧化钠钠溶液,溶液,溶液,溶液,3 3分分分分钟钟内溶液呈内溶液呈内溶液呈内溶液呈红红色;薄色;薄色;薄色;薄层层色色色色谱谱法法法法检测检测。3.3.可能可能可能可能发发生分子内重排,分解生分子内重排,分解生分子内重排,分解生分子内重排,分解产产生二甲基胍和生二甲基胍和生二甲基胍和生二甲基胍和氰氰胺。胺。胺。胺。24.盐盐酸二甲双胍的合成酸二甲双胍的合成酸二甲双胍的合成酸二甲双胍的合成 盐盐酸二甲双胍的体内代酸二甲双胍的体内代酸二甲双胍的体内代酸二甲双胍的体内代谢谢 本品吸收快,半衰期短(本品吸收快,半衰期短(
22、本品吸收快,半衰期短(本品吸收快,半衰期短(1.52.81.52.8小小小小时时),很少),很少),很少),很少在肝在肝在肝在肝脏脏代代代代谢谢,也不与血,也不与血,也不与血,也不与血浆浆蛋白蛋白蛋白蛋白结结合,几乎全部合,几乎全部合,几乎全部合,几乎全部以原形由尿排出。故以原形由尿排出。故以原形由尿排出。故以原形由尿排出。故肾肾功能功能功能功能损损害者禁用,老年害者禁用,老年害者禁用,老年害者禁用,老年人慎用人慎用人慎用人慎用 副作用小,副作用小,副作用小,副作用小,仅约仅约20%20%有有有有轻轻度胃度胃度胃度胃肠肠道反道反道反道反应应。由由由由氯氯化二甲胺与双化二甲胺与双化二甲胺与双化二
23、甲胺与双氰氰胺胺胺胺缩缩合而成。合而成。合而成。合而成。25.26.第二第二节利尿利尿药常作常作为抗高血抗高血压用用药。27.尿液尿液产生生过程程28.肾小管重吸收小管重吸收29.利尿利尿药作用机理作用机理原尿重吸收原尿重吸收30.按利尿按利尿按利尿按利尿药药效能分效能分效能分效能分类类:1.1.高效利尿高效利尿高效利尿高效利尿药药:抑制髓袢升支粗段的髓抑制髓袢升支粗段的髓抑制髓袢升支粗段的髓抑制髓袢升支粗段的髓质质部和皮部和皮部和皮部和皮质质部部部部对对NaNa+、ClCl-的再吸收,干的再吸收,干的再吸收,干的再吸收,干扰肾脏扰肾脏的稀的稀的稀的稀释释功功功功能和能和能和能和浓缩浓缩功能;
24、如功能;如功能;如功能;如呋呋塞米(速尿)塞米(速尿)塞米(速尿)塞米(速尿)2.2.中效利尿中效利尿中效利尿中效利尿药药:抑制髓袢升支粗段的皮抑制髓袢升支粗段的皮抑制髓袢升支粗段的皮抑制髓袢升支粗段的皮质质部和部和部和部和远远曲小管前段曲小管前段曲小管前段曲小管前段对对NaNa+、ClCl-的再吸收,只影响的再吸收,只影响的再吸收,只影响的再吸收,只影响肾脏肾脏的稀的稀的稀的稀释释功能,如功能,如功能,如功能,如氢氯噻嗪氢氯噻嗪;3.3.低效利尿低效利尿低效利尿低效利尿药药:作用于近曲小管的碳酸作用于近曲小管的碳酸作用于近曲小管的碳酸作用于近曲小管的碳酸酐酶酐酶抑制抑制抑制抑制剂剂和作用于和
25、作用于和作用于和作用于远远曲小管后段和皮曲小管后段和皮曲小管后段和皮曲小管后段和皮质质集合管,干集合管,干集合管,干集合管,干扰扰NaNa+再吸收和再吸收和再吸收和再吸收和KK+分泌的保分泌的保分泌的保分泌的保钾钾利尿利尿利尿利尿药药,如乙,如乙,如乙,如乙酰唑酰唑胺。胺。胺。胺。31.按作用机制分按作用机制分类1、渗透性利尿、渗透性利尿药:甘露醇:甘露醇2、碳酸、碳酸酐酶抑制抑制剂:乙:乙酰唑胺胺3、髓袢升支利尿、髓袢升支利尿药:呋噻米、米、氢氯噻嗪4、保、保钾利尿利尿药:螺内脂:螺内脂32.利尿利尿药作用部位作用部位33.呋塞米塞米FurossemideFurossemide 化学名:化学
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