第二章-药物合成工艺路线的设计和选择【可编辑的PPT文档】.ppt
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1、第二章第二章 药物合成工艺路线药物合成工艺路线的设计和选择的设计和选择基本内容基本内容v第一节 概述 v第二节 药物合成工艺路线的设计v第三节 药物合成工艺路线的评价与选择v(一)工艺路线 一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,一个合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备,通常将具有工业生产价值的合成途径称为该通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的药物的工艺路线工艺路线。在化学合成药物的工艺研究中,首先是工艺路线的在化学合成药物的工艺研究中,首先是工艺路线的设计和选择,以确定一条经济而有效的生产工艺路设计和选择,以确定一条经济而有效的生产工艺路线。线。第一节第一节 概述概述v(二
2、)工艺路线的研究对象v1.即将上市的新药即将上市的新药在新药研究的初期阶段,对研究中新药(在新药研究的初期阶段,对研究中新药(investigationalnewdrug,IND)的成本等经济问题考虑较少,化学合成工作)的成本等经济问题考虑较少,化学合成工作一般以实验室规模进行。当一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质在临床试验中显示出优异性质之后,便要加紧进行生产工艺研究,并根据社会的潜在需求量之后,便要加紧进行生产工艺研究,并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位
3、。降低生产成本放在首位。v2.专利即将到期的药物专利即将到期的药物 药物专利到期后,其它企业便可以仿制,药物的价药物专利到期后,其它企业便可以仿制,药物的价格将大幅度下降,成本低、价格廉的生产企业将在市场格将大幅度下降,成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力,设计、选择合理的工艺路线显得上具有更强的竞争力,设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。尤为重要。v3.产量大、应用广泛的药物产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药,社会需求量大、应用面广,如某些活性确切老药,社会需求量大、应用面广,如能设计、选择更加合理的工艺路线,简化操作程序、提能设计、选择更加合理的工艺路线,简化操作程序
4、、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染,可为企业高产品质量、降低生产成本、减少环境污染,可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。带来极大的经济效益和良好的社会效益。第二节 药物合成工艺路线的设计基基本本内内容容:针针对对已已经经确确定定化化学学结结构构的的药药物物或或INDIND,研研究究如如何何应应用用化化学学合合成成理理论论和和方方法法,设设计计出出适适合合其其生生产的工艺路线。产的工艺路线。药物工艺路线设计应考虑因素药物工艺路线设计应考虑因素分清主环和侧链,基本骨架与功能基;分清主环和侧链,基本骨架与功能基;找出易拆键部位;找出易拆键部位;考虑基本骨架的组合方法;考虑基本骨架的组
5、合方法;官能团的引入、转换和消除,保护与去保护官能团的引入、转换和消除,保护与去保护手性药物中手性中心的构建方法和次序手性药物中手性中心的构建方法和次序布洛芬布洛芬酮洛芬酮洛芬萘普生萘普生吡洛芬吡洛芬苯丙酸类抗炎药苯丙酸类抗炎药共同化学结构特点为共同化学结构特点为2位芳香基取代丙酸位芳香基取代丙酸v一、类型反应法一、类型反应法v二、分子对称法二、分子对称法v三、追溯求源法三、追溯求源法v四、模拟类推法四、模拟类推法药物工艺路线的设计方法一、类型反应法类类型型反反应应法法利利用用常常见见的的典典型型有有机机化化学学反反应应与与合合成成方方法法进进行行合合成成路路线线设设计计的的方方法法。既既包包
6、括括各各类类化化学学结结构构的的有有机机合合成成通通法,又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。法,又包括官能团的形成、转换或保护等合成方法。例例1.抗抗真真菌菌药药物物克克霉霉唑唑(Clotrimazole)(2-5),可可由由邻邻氯氯苯苯基基-二二苯基氯代甲烷苯基氯代甲烷(2-6)通过与咪唑通过与咪唑(2-7)缩合制得:缩合制得:(2-6)的合成是关键!)的合成是关键!该该方法中方法中(2-6)产产品品质质量量虽虽好,但格氏反好,但格氏反应应要求要求严严格无水条件,格无水条件,原原辅辅料料质质量要求量要求严严格,且乙格,且乙醚醚易燃易爆,易燃易爆,设备设备需要相需要相应应的安的安全措施,
7、而使生全措施,而使生产产受到限制。受到限制。第一条合成路线:第一条合成路线:第二条合成路线:第二条合成路线:参考:参考:设计:设计:但(但(2-7)的合成:)的合成:氯氯化温度高化温度高180,时间长时间长,尾气,尾气氯氯气气含量也高,需含量也高,需处处理尾气,造成理尾气,造成设备设备腐腐蚀蚀从而增加了开支。从而增加了开支。这这条条合合成成路路线线长长,但但原原材材料料易易得得,反反应应条条件件温温和和,产产率率较高,成本低,适于工业生产。较高,成本低,适于工业生产。第三条合成路线:第三条合成路线:二、分子对称法分子对称法分子对称法具有分子对称性的化合物往往可用两个相同分具有分子对称性的化合物
8、往往可用两个相同分子经化学反应制得,或在同一步反应中将分子的相同部位同子经化学反应制得,或在同一步反应中将分子的相同部位同时构建起来。时构建起来。例例1非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚非甾体雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚己烯雌酚己烯雌酚己己烷烷雌酚雌酚已烷雌酚的合成例例2.骨骼肌松弛骨骼肌松弛药药肌安松(肌安松(paramyon,2-22)例例3.抗麻风病药氯法齐明抗麻风病药氯法齐明氯法齐明氯法齐明氯法齐明氯法齐明治疗室性心动过速的司巴丁治疗室性心动过速的司巴丁(金雀花碱,金雀花碱,sparteine,228),可,可看作由两个喹诺里西啶环合并而成。看作由两个喹诺里西啶环合并而成。例例4.
9、司巴丁的合成司巴丁的合成Mannich反应反应分子内分子内mannich反应反应三、追溯求源法三、追溯求源法v追追溯溯求求源源法法从从药药物物分分子子的的化化学学结结构构出出发发,将将其其化化学学合合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法。vC-杂原子键:杂原子键:C-N,C-O,C-S,常为易拆键部位,常为易拆键部位抗真菌药益康唑抗真菌药益康唑(EconazoleEconazole,2-,2-29)29)a法:法:b法:法:vb b法中,在碱性条件下制备法中,在碱性条件下制备(2-32)(2-32)时,将不可避免发生时,将不可避免发生(2-(2-3
10、1)31)的自身烷基化反应,生成副产物,收率降低。的自身烷基化反应,生成副产物,收率降低。故故a a法更有法更有利。利。a法更为有利!法更为有利!a a法:反应中间体(法:反应中间体(2 23131)的前溯)的前溯追溯求源法设计的益康唑合成路线:追溯求源法设计的益康唑合成路线:小小 结结v药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来,而药物分子中碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来,而碳碳-杂键为易拆键,也易于合成。故一般先合成碳杂键为易拆键,也易于合成。故一般先合成碳-杂键,再杂键,再建立碳建立碳-碳键。碳键。vCC、C=C、C-C键化合物的合成设计键化合物的合成设计v促凝血促凝血药药
11、氨甲氨甲环环酸(凝血酸,酸(凝血酸,Tranexamicacid,2-34)对对化化学学结结构构复复杂杂、合合成成路路线线设设计计困困难难的的药药物物,可可模模拟拟类类似似化化合合物物的的合合成成方方法法进进行行合合成成路路线线设设计计。从从初初步步的的设设想想开开始始,通通过过文文献献调调研研,改改进进他他人人尚尚不不完完善善的的概概念念和和方方法法来来进进行行药药物物工艺路线设计。工艺路线设计。四、模拟类推法v祛痰药杜鹃素祛痰药杜鹃素(2-70)(2-70)和紫花杜鹃素和紫花杜鹃素(2-71)(2-71)都属于二氢黄酮类都属于二氢黄酮类化合物化合物中药黄连中的抗菌有效成分中药黄连中的抗菌有
12、效成分-黄连素(黄连素(2-73)的合成设计也)的合成设计也是个很好的例子。模拟帕马丁(是个很好的例子。模拟帕马丁(palmatine,2-74)和镇痛药四)和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐(延胡索乙素氢帕马丁硫酸盐(延胡索乙素,tetrahydropalamatinesulfate,2-75)的合成方法。)的合成方法。黄黄连连素素帕帕马马丁丁四四氢氢帕帕马马丁硫酸丁硫酸盐盐结结构分析构分析黄黄连连素素帕帕马马丁丁四四氢氢帕帕马马丁硫酸丁硫酸盐盐黄黄连连素合成路素合成路线线(未模(未模拟类拟类推)推)从合成化学观点来看,这条线路是合理的。但是由于线路从合成化学观点来看,这条线路是合理的。但是由于线路较
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