骨髓纤维化简介.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,赵某某，男，,72,岁，因长期头晕、心悸、低热、疲乏无力，近期体重下降前往医院就诊。,体征：脾大、肝（右下,2cm,）,实验室检查：,WBC 1.27 109,L,RBC 1.52 1012,L,Hb 48g/L PLT 61 109,L,外周血涂片可见幼红细胞、泪滴状红细胞,骨髓活检：增生极度减低，粒系红系明显减少；网状纤维、网硬蛋白明显增多；不同部位穿刺均呈干抽现象。,骨髓纤维化,目录,概述,病因及流行病学,临床表现,相关检查及诊断,预后,治疗,MPN,骨髓增生性肿瘤（,MPN,）是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病 包括,慢性粒细胞白血病,CML,真性红细胞增多症,poIycythemia vera PV,原发性血小板增多症,primary thrombocytosis ET,原发性骨髓纤维化,PMF,临床表现为一系或多系的血细胞减少和或细胞增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、骨髓纤维化和髓外造血（,EMH,），常致肝、脾或淋巴结肿大,JAK2V617F,突变,PV,患者中检出率,95%98%;,在,ET,和,PMF,患者中检出率,50%60%,。其他多种突变陆续被发现。,继发,MF,费城染色体呈,“,阳性,”,费城染色体呈,“,阴性,”,慢性粒细胞性白血病,(CML),真性红细胞增多症,(PV),原发性血小板增多症,(ET),骨髓纤维化,(MF),JAK/STAT,Janus,激酶,/,信号转导与转录激活子是一条由多种细胞因子和生长因子共同介导的信号通路，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等病理生理过程。,越来越多的研究显示，,JAK/STAT,信号通路在体内不同组织及器官的纤维化进程中发挥重要调控作用。此外,JAK/STAT3,途径可通过调节多种细胞因子促进血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖、迁移。,JAK/STAT pathway,中的基因突变会导致该通路不受监管的激活，据报道，,JAK2/STAT3 pathway,异常活化是骨纤发生和发展的主要原因，其持续过度激活使血管内皮生长因子、血小板生长因子、成纤维细胞生长因子等表达增加，这些因子的表达增加直接导致患者骨髓组织纤维化加剧及异常血管生成。,JAK-STAT,信号途径,JAK,突变与疾病相关性,JAKs,突变位点,相关疾病,果蝇,Hopscotch,E695K,淋巴细胞增生性疾病,G341E,白血病,人,JAK2,V617F,骨髓增生性肿瘤,K539L,真性红细胞增多症,T875N,急性巨核细胞白血病,682-686,位氨基酸缺失,急性淋巴细胞白血病,人,JAK3,A572V,急性巨核细胞白血病,V722I,急性巨核细胞白血病,P132T,急性巨核细胞白血病,人,JAK1,G871E,子宫平滑肌瘤,2008 WHO,分类系统,慢性粒细胞白血病，,BCR-ABLI,阳性,慢性中性粒细胞白血病,真性红细胞增多症,原发性骨髓纤维化,原发性血小板增多症,慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型,肥大细胞增生症,皮肤肥大细胞增生症,系统性肥大细胞增生症,肥大细胞白血病,肥大细胞肉瘤,皮肤外肥大细胞肿瘤,骨髓增殖性肿瘤，无法分类,2008 WHO,分类系统,在修订的,2008 WHO,分类系统中，有无,JAK2,突变成为,MPN,主要的诊断指标。,（,1,）如果,JAK2,突变阳性，血红蛋白增加，骨髓红系细胞明显增生可以诊断,PV,，即使血红蛋白低于以往,WHO,规定的指标值，但却持续超过正常值,20g/L,的,PV,也可以确诊。,（,2,）如果,JAK2,突变阳性，血小板仅仅持续大于,450X10,9,/L,骨髓巨核细胞增生，可以诊断,ET,。,原发性骨髓纤维化（,PMF,）,原因不明的骨髓弥漫性纤维组织和骨质增生，伴髓外造血的一种疾病。,增生血细胞（巨核细胞）释放,PDGF,、,TGF-B-,刺激原纤维细胞分裂和增殖。,PMF,是造血细胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴结髓样化生不是,MF,的代偿作用，是本病特有表现。,正常细胞含,G6PD,同功酶,A,，有些为,B,，,MF,只有一种,G6PD,同功酶，提示来自一个干细胞克隆。,脾,肝,淋巴结,巨核成熟障碍,在骨髓大量死亡,释放,PDGF,、,TGF-,EGF,*,纤维母细胞分裂增殖 分泌胶原,胶原蛋白在骨髓基质过度沉积,MF,*,PDGF,血小板来源的生长因子,TGF-,转化生长因子,EGF,表皮生长因子,病因及流行病学,本病病因不明,与接触苯或电离辐射有关,某些病例呈常染色体隐性遗传趋势,本病少见，年发病率,0.6-1.3/100000,，美国发病率为,1.5/10,万。中位生存时间,3.5-5.5,年，约,5,一,20,的患者最终转化为急性白血病,发病年龄,50-70,岁（中位年龄,65,岁）少数病例会出现幼小儿童,男女发病率相似,Pathol Biol(Paris),，,2001,，,49,：,164-166,Acta Haematol,，,1991,，,85,：,124-127,临床表现,早期可无症状,（,30%,）,或仅表现为乏力多汗、消瘦、体重减轻等代谢亢进症状，或出现腹胀、胃纳减退、左上腹或中上腹饱胀、脾大等压迫症状。,严重者可有骨痛、发热、出血，高尿酸血症（肾结石、痛风性关节炎），胸腹水、瘙痒、也有合并肝硬化。,巨脾是本病突出体征之一,1cm/,年,形态学检查,纤维化前期,纤维化期,血象,1.,轻中度贫血；,2.,外周血,wbc,轻中度增高；,3,血小板增多明显；,4.,伴有有核红、泪滴红细胞、巨大或异性血小板、幼稚粒细胞等形态异常，但比例不高。,1.,贫血，幼稚粒细胞、红细胞常见（,10-15%,）；,2.,有数量不一的泪滴型红细胞等异常红细胞形态；,3.,白细胞计数增减不一，但其中性比例升高；,4.,血小板增减不定，大、畸形血小板和小裸核巨可见。,泪滴样红细胞,血窦内皮细胞膨大，向窦内凸出，内皮细胞间隙明显狭窄，使红细胞难以通过，因而造成红细胞在脾循环中破坏或轻微挤压后使红细胞呈泪滴状。,形态学检查,纤维化前期,纤维化期,骨髓象,1.,骨髓尚未纤维化，增生一般明显活跃；,2.,粒系，原始粒细胞少见，以中晚幼细胞及杆状分叶为主，不见原始细胞簇；,3.,红系细胞减少，早期红细胞比例增多；,4.,巨核细胞显著异常，在髓窦和骨小梁旁常见大小不一的巨核细胞成簇增生，多数体积增大，裸核巨常见；,5.,前期患者巨核细胞不典型增生比其他,MPN,更加明显。网硬蛋白轻度增加，血管常多见增加。,1.,纤维组织增生，骨硬度增加，出现干抽（,drytap,）。有核细胞增生大多减低，其比例和正常血涂片相当；,2.,粒系,%,，原始细胞可轻度增加；,3.,有核红往往减少，泪滴红易见；,4.,巨核不定，可见大型巨。,活检,：,1.,纤维组织弥漫性增生；,2.,纤维细胞逗点状、细长状，网状纤维条索状浸润造血组织；,3.,造血组织被纤维组织替代，粒红少量残余；,4.,巨核细胞呈聚集性、异位性，显著异型性改变,5.,网硬蛋白、骨质、骨小梁明显增多。,实验室及其他检查,脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、,髓外造血,；巨核细胞、各阶段粒细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞；淋、粒、红、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。,肝：如脾脏一样有,髓外造血,，肝窦中见到幼稚红细胞和巨核细胞，幼稚粒细胞在肝脉区多见。,X,线：骨质硬化,JAK2,基因突变：,JAK2/V617F,突变，,12,号外显子突变,生化检查：血清碱性鳞酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、维生素,B12,可增高。血沉可轻度增快，血、尿中组胺含量增加，基础代谢率可增高。,脾组织的髓外造血,骨髓纤维化导致骨髓窦变形，不成熟的造血干细胞进入窦内，随血流进入外周血，种植在髓外造血部位。,X,线及切面,x,线像见全身骨硬化，骨密度不均一、骨髓腔不明显。,病变椎骨切面呈灰白色，木屑样变化。,骨髓病理分期,A.,早期（,全血细胞增生期）：,造血细胞,70%,，伴轻度纤维组织增生,B.,中期（,骨髓萎缩纤维化）：,造血细胞（以巨核细胞多见）,30%,，纤维组织,50-60%,，纤维增生，骨小梁增加,C.,晚期（,骨髓纤维化和骨质硬化）：,骨小梁,30%,，造血细胞大量减少，仅有大量巨核细胞,A B C,全血细胞增生期 骨髓萎缩纤维化期 骨髓纤维化和骨质硬化期,PMF WHO 2008,诊断标准,诊断需符合,3,条主要标准和,2,条次要标准,主要标准,有巨核细胞增殖和异型性,a,，常伴有网状纤维或胶原纤维增生，或如无网状纤维增多，巨核细胞的改变必须伴有骨髓有核细胞增多，且呈粒系细胞增殖而红系细常减少（即纤维化前期的细胞期）。,不符合真性红细胞增多症,b,、,BCR-ABL+,慢性粒细胞白血病,c,、骨髓增生异常综合征,d,或其他髓系肿瘤的,WHO,诊断标准。,有,JAK2V617F,或其他克隆性标志（如,MPL515W L/K,），或无克隆性标志，应无证据表明骨髓纤维化或其他改变是继发于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛细胞白血病或其他淋系肿瘤，转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患,e,。,次要标准,外周血涂片有幼粒、幼红细胞。,血清乳酸脱氢酶水平增高。,贫血,f,。,脾脏肿大,f,。,a,小到大的巨核细胞伴有核,/,浆比异常和深染的球形或不规则分叶的细胞以及密集成簇。,b,要求在血清铁蛋白减低的情况下，铁恢复治疗不能使血红蛋白升高到真性红细胞增多症的范围，排除真性红细胞增多症是依据血红蛋白和红细胞压积水平，不需要测量红细胞容积。,c,需要,BCR-ABL,阴性,d,需要没有红系和粒系发育异常,e,合并反应性骨髓纤维化状况的患者，并不排除,PMF,f,异常的程度可能是边界性的或是明显的,鉴别诊断,继发性骨髓纤维化,有明显病因,多见于恶性肿瘤、感染,(,主要是结核,),和暴露于某些毒物和电离辐射后、骨髓转移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌细胞,部分可找到原发病灶,纤维化也较局限。无,JAK2V617F,、,MPL W515FK/L,突变。,临床表现：,原发病,+,骨髓纤维化,实验室检查：,血象,+,骨癌、中毒,、放射骨髓损害,治疗：,去除病因,+,骨纤治疗,诊断：,基础病,+,本病,+,发病年龄,+,病因治疗有效,鉴别诊断,预后,中位生存期报道不一，一般为,4-5,年，存活,10,年也不少见,脾大同时伴有脾功能亢进、门脉高压,进展期的高代谢可导致恶病质,5,20%,转化为急性白血病,治疗原则,尚无特效治疗措施，根据骨髓纤维增生程度和临床表现采取相应措施：,改善骨髓造血功能,纠正贫血、出血,缓解脾,/,肝肿大引起的压迫症状,延长生存,治疗策略,雄激素、糖皮质激素,EPO,、输血,可加速幼红细胞的成熟及释放，改善骨髓造血环境,.,苯丁酸氮芥、羟基脲,抑制造血祖细胞的异常增殖，抑制免疫,脾切除、脾照射,羟基脲、免疫抑制剂,JAK,抑制剂,改善脾区的压迫症状,纠正贫血,细胞毒治疗,脾区,常见治疗手段,药物治疗,雄激素、糖皮质激素：改善贫血,沙利度胺、来那度胺、,pomalidomide,联合泼尼松,JAK,抑制剂,：,Ruxolitinib(,磷酸鲁索替尼,),、,CEP-701,、,XL019,、,TG101348,和,ITF2357,羟基脲：减小巨脾一线药物,-,干扰素：抑制,PDGF,活性抑制骨髓纤维化的进程，抑制,M-CSF,抑制髓外造血,适合人群：（）,无巨脾,（）；（）无白细胞减少或血小板减少；（）,轻度,（级）。,维生素,D,类：,1,25-,二羟维生素,D3,（罗盖全）抑制巨核细胞增殖减少,PDGF,释放，促进巨噬细胞分化，以促进胶原的吸收和分解（高钙血症）,骨髓移植：异体造血干细胞移植（,Allo-HSCT,）是迄今唯一可望治愈,PMF,的方法，但适应人群非常狭窄,脾切除、放疗,支持治疗：输血，输板，,EPO,除铁等。,中华临床医师杂志（电子版）年 月第 卷第 期,IWG-MRT,疗效判断标准,1.,完全缓解（,CR,）,(1),疾病相关的症状和体征，包括可触及的肝脾肿大完全消失。,(2),外周血细胞计数缓解的定义为,Hb,110g/L,，,PLT,100,10,9,/L,，,ANC,1,10,9,/,。而且，所有,3,系细胞计数不应高于正常上限。,（,3,）在未做脾切除术的情况下，外周血涂片白细胞分类计数正常，包括无有核红细胞、原始细胞和幼稚粒细胞,a,。,(4),骨髓组织学缓解的定义是符合年龄校准的有核细胞数量等级，原始粒细胞,5%,，骨髓纤维化分级,1,级,b,。,2.,部分缓解（,PR,）符合,CR,中除骨髓组织学缓解外的全部标准。评定,PR,时需复查一次骨髓活检，以查出可能有或没有虽然不能达到,CR,标准但却是利好的改变。,3.,临床改善（,CI,）既不符合,CR/PR,，又不符合,PD,标准（见下）,能满足以下条件之一，并持续,8,周。,（,1,）,Hb,水平增高至少,20g/L,或脱离输血（只适用于,Hb,基础水平,5cm,的可触及脾肿大变得不能触及,d,。,（,3,）,PLT,计数至少升高,100%,且绝对值计数,50,10,9,/L,（仅适用于血小板计数基础值,50,10,9,/L,的患者）。,（,4,）,ANC,至少增加,100%,且,ANC,0.5,10,9,/,（仅适用于,ANC,基础值,5cm,的可触及脾肿大或脾肿大基础值为,5-10cm,者至少增大,100%,或脾肿大基础值,10cm,者至少增大,50%,。,（,2,）骨髓原始细胞,20%,时确定为白血病转化。,（,3,）外周血原始细胞百分比至少增高至,20%,且至少持续,8,周。,5.,疾病稳定（,SD,）不符合上述任何一项。,6,复发 丧失,CR,、,PR,或,CI,。换言之，一名达,CR,或,PR,的患者当他（她）甚至不再符合,CI,标准时应考虑为复发。但是，从,CR,转为,PR,或从,CR/PR,转为,CI,的改变应做正式记录并予报告。,THANKS,