慢性乙型肝炎知识PPT.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,慢性乙型肝炎的优化治疗,乙型肝炎病毒(,HBV),感染呈全球性分布,WHO and CDC fact sheets,available at www.who.int and www.cdc.gov,全球,60,亿人口,20,亿人曾感染,HBV，,占全球人口1/3,慢性,HBV,感染者,3.5-4.0,亿，,其中,亚洲占,2/3,，,中国占,1/,4,25%40%,最终将,死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌,Kew MC.Viral hepatitis&liver disease,2004,每年因,HBV,感染相关死亡者,100,万例,占传染病死亡率第,7,位,全国,HBV,感染的流行情况,根据,1992,年和,2006,年全国,HBV,感染的血清流行病 学调查：,一般人群,HBsAg,阳性率,1992,年为,9.75%,；,2006,年为,7.18,；,慢性乙型肝炎患者约,2000,万,3000,万,中华医学会肝病分会、感染病分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,2005,卫生部公布,2006,年全国人群乙肝血清流行病学调查结果,卫生部网站,2008,Fattovich G,et al,.,Hepatology,1995;Liaw YF,et al,.,Liver,1989;Ikeda K,et al,.,J Hepatol,1998.,肝硬化,失代偿期肝硬化,肝细胞癌,(HCC),2023%,615%,1220%,慢性乙肝是进展性疾病,5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况,慢性乙肝,死亡,慢性乙型肝炎的难治,性,疾病,HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV；,免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒；,病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药；,HBV DNA与宿主细胞DNA整合。,慢性乙肝的长期性疾病,慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。,慢性乙肝的治疗目标,持久抑制及消除HBV；,改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展；,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生；,改善生活质量和提高生存率。,1.AASLD guideline.2007,2.EASL guideline 2009,3.APASL guideline 2008,4.,中国“慢性乙型肝炎防治指南,2005”,“,如何达到慢乙肝治疗目标,持续病毒抑制可导致：,减轻炎症、坏死.、纤维化,减少肝功能失代偿,减少肝硬化、HCC发生率,降低死亡率,持久抑制,HBV,复制,病毒抑制对肝病进展的影响,通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点,HBV DNA,下降及转阴,ALT,AST,复常,HBeAg,转阴,AntiHBe,出现,HBsAg,转阴或血清转换,HBeAg,阳性患者,HBeAg,阴性患者,组织学改善,国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物,干扰素,普通 干扰素（conventional interferon-）,聚乙二醇化 干扰素(,peg-interferon-,),核苷（酸）类似物,（nuc1eos(t)ide analogs）,拉米夫定(lamivudine,LVD),阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV),恩替卡韦(entecavir,ETV),替比夫定(telbivudine,LdT),替诺福韦(tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮,干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较,核苷（酸）类似物,抑制病毒作用强而快；,不良反应少而轻微，,可口服给药，,适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。,疗程相对不固定,须长期维持治疗,;,疗效不够持久，停药后易复发，,病情恶化,；,HBeAg,血清学转换率低；,长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；,干扰素,有免疫调节和抗病毒作用,;,HBeAg,血清学转换率较高,;,疗效持久,;,无耐药变异,;,有固定疗程。,抑制病毒作用较弱、较慢；,不良反应较明显；,需要注射给药；,适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。,抗病毒药优化治疗的背景,抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效；,优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展：,提高病毒学应答；,提高生化学应答；,提高HBeAg 和HBsAg血清学应答；,提高组织学应答；,减少和预防耐药的发生。,优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。,慢性乙肝的优化治疗,实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指,标。,基线低载量HBV DNA和高ALT水平；,达到早期病毒学应答；,提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转换率；,降低抗病毒耐药率。,基线低载量HBV DNA和高ALT水平，,能提高抗病毒治疗的疗效,患者比例,(%),HBeAg,血清转换=,HBeAg,阴性,HBeAb,阳性,姚光弼 肝脏杂志,2007,年第,12,卷,N=355 n=284 n=270 n=237 n=227,拉米夫定长期治疗,高,ALT,较患者,的,HBeAg,血清转换率高,Lampertico P,et al.,AASLD 2008.Abstract 896.,HBeAg,状态,HBV DNA,转阴率,(%),65,P,.0001,95,HBeAg,阳性,HBeAg,阴性,75,P,8 log,HBV DNA 8 log,月,基线,HBV DNA,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,月,ETV治疗：基线HBV DNA低水平及HBeAg阴性患者病毒学应答率高,77%,61%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,ALT2ULN,ALT2ULN,和,HBV DNA 9 log,HBV DNA,检测不到的比例,(,),n=295,n=80,Han SH et al.DDW 2007,Zeuzem S.et al.,Hepatology,2007;46:4(suppl.1):681A,LdT治疗104周时,基线ALT2ULN和HBVDNA9log,10,的,HBeAg阳性,患者，HBV DNA检测不到的比例更高,56%,全部病例,n=458,HBeAg,阳性患者,30%,47%,36%,0%,20%,40%,60%,全部病例,ALT,2ULN and,DNA,9 log,HBeAg,血清转换率,%,n=295,n=80,Han SH et al.DDW 2007,Zeuzem S.et al.,Hepatology,2007;46:4(suppl.1):681A,Data on file,ALT,2ULN,n=458,LdT治疗慢性乙肝104周时,基线 ALT水平增高和HBV DNA载量低降患者HBeAg血清转换率增高,HBeAg,阳性患者,小结,基线HBV DNA低载量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的疗效增高。,这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。,这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。,早期,(24,周,),病毒应答，可以预测慢性乙肝的疗效及降低耐药率,早期病毒应答可预测持久病毒应答,0,10,20,30,40,50,60,70,80,400,400,61%,31%,治疗,12,周,HBV DNA,水平,(copies/mL),P,.001,Farci P,et al.,J Hepatol.,2005;42(suppl 2):175.,43/70,33/106,PEG IFN alfa-2a,治疗,176,例,HBeAg(-),慢性乙肝病人,72,周时,HBV DNA 20,000 copies/mL,病人数,(,),拉米夫定治疗HBeAg(+)病人 治疗 24周HBV DNA 水平，预测 52 周的疗效,ALT,复常率,52,周应答率,(%),10,4,Lai CL,et al.Hepatology 2005;42(suppl 1):232A233A(Abstract 92),HBeAg,转阴率,0,20,40,60,80,100,47,28,14,5,88,89,79,53,0,20,40,60,80,100,0,HBV DNA 300c/mL,91,69,30,6,20,40,60,80,100,10,4,10,4,治疗,24,周血清,HBV DNA,水平,(copies/mL),n=329 n=115 n=158 n=259,L-dt 治疗慢性乙肝，24周HBV DNA水平预测2年病毒学应答,203,57,83,107,178,18,16,10,104,周时,HBV DNA,转阴率,(%),61,40,20,88,78,63,20,82,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,4,4,HBeAg+,HBeAg,24,周时的,HBV DNA (log,10,copies/mL),Di Bisceglie A,et al,.,Hepatology,2006;44(Suppl 1):230A.Abstract 112.,QL=300 copies/mL,n=183,n=54,n=81,n=107,24,周血清,HBV DNA,水平,log,10,copies/mL,替比夫定治疗,HBeAg,阳性慢性乙肝，早期(24周)病毒应答预测治疗2年,HBeAg,血清学转换率,HBeAg,阳性患者,Han et al 2007,QL=300,copies/mL,治疗,2,年血清,HBeAg,血清转换率（,%,）,早期病毒学应答可以减少耐药的发生,拉米夫定,29,个月,(,中位数,),的耐药率,48,周时,HBV DNA,水平（拷贝,/ml,）,n=114 HBeAg()CHB,阿德福韦,144,周的耐药率,24,周时,HBV DNA,水平（拷贝,/ml,）,n=159 HBeAg(+)CHB,Yuen MF,et al.Hepatology 2001;34(4):785791,Locarnini S,et al.J Hepatol 2005;42(Suppl 2):17(Abstract 36),8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,200,3 log,4 log,%,耐药率,4,26,67,0,20,40,60,80,100,6 log,%Resistance,替比夫定治疗慢性乙肝，早期,(24,周,),病毒应答,与治疗,2,年的耐药率明显相关,24,周血清,HBV DNA,水平（,copies/ml,）,HBeAg,阳性患者,HBeAg,阴性患者,DiBisceglie A,Lai CL,Gane E,et al.Hepatology,2006,44(4,Suppl 1):230A.Abstract 112.,QL=300 copies/ml,核苷,(,酸,),类似物治疗路线图概念,核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，,决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药,率，实现优化的个体化治疗。,开始治疗,初始应答,:,从基线下降,1,logIU/ml,核苷,(,酸,),类似物治疗路线图概念,(,一,),12,周病毒学应答的管理流程,继续治疗至,24,周,再评估疗效,原发,性无应答,:,从基线下降,1log/IU/ml,依从性差,依从性好,教育患者,应加用或换用,有效抗病毒药,12,周,:,评估初始疗效,-,排除原发性无应答,*,Keeffe et al 2007,*,原发性,无应答：经初始治疗,12,周，,HBV DNA,水平较基线下降,11ogIU/ml,核苷,(,酸,),类似物治疗路线图概念,(,二,),24,周病毒学应答的管理流程,完全病毒应答,60,IU/mL,(,30,0,copies/ml),部分病毒应答,602 000 IU/mL,(3002 000 IU/mL,(10 000 copies/ml),评估,24,周病毒学应答,Keeffe et al 2007,继续治疗,每,6,个月监测一次,高耐药基因屏障抗病毒药,*,，每,3,个月监测一次，至,48,周病毒仍阳性应,加,用或,换,用互不交叉耐药的抗病毒药,低耐药基因屏障抗病毒药,，,可加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药,应加用或换用其它抗病毒药,应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药,指 LVD,、,LdT,*,指,ETV,、,ADV,、,TDF,理想应答,10,3,拷贝,/,ml,HBeAg,阳性患者,ALT,2ULN,和,HBV 10,3,拷贝,/,ml,继续单药治疗,并进行疗效及耐药监测,HBeAg,阴性患者,HBV DNA10,7,拷贝,/,毫升,12,周治,疗评估病毒学应答，,排除原发性无应答,*,*,应答不理想的患者应首先评估依从性问题,中华传染病杂志,2009,；,27,（,4,）,:255-256,庄辉，翁心华,等,.,中华传染病杂志，,2008,，,26(5):257-259,.,小结,早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和耐药率。,核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。,HBV DNA检测应尽可能使用敏感性高，重复性好的实时PCR法检测。,早期病毒应答应使HBV DNA降至最低的检测水平。,提高HBeAg血清转换率及HBsAg转阴率,和血清转换率,HBeAg,血清转换是重要的疗效指标,Hoofnagle.,Ann Intern Med,1981;Fattovich.,Hepatology,1986.Di Bisceglie.,Gastroenterology,1987;Niederau.,N Eng J Med,1996.Chu.,Gastroenterology,2002;van Zonneveld.,Hepatology,2004,.,HBeAg,血清转换,(,自发,or,治疗后,),疾病缓解,(,HBV DNA;,ALT),治疗终点,HBsAg,消失,/,血清转换,(,理想治疗终点,),减少,/,阻止肝硬化、,HCC,发生,提高生存率,HBeAg,和,HBsAg清除可降低HCC的发生率,Yang et al NEJM 2002,HBsAg,HBeAg,调整的相关危险性,+,+,60.2(35.5-102.1),+,-,9.6(6.0-15.2),-,1.0,11893,例台湾患者随访,10,年,Fattovich et al.,Am J Gastroenterol,1998,HBsAg,消失是最接近临床康复的指标,伴和不伴,HBsAg,清除的患者存活率,0 2 4 6 8 10 12 14,年,不伴,HBsAg,清除,20,40,60,80,100,存活率,(%),伴,HBsAg,清除,P,0.001,309,例患者的回顾性研究，平均随访,5.7,年,IFN,-,治疗患者,(n=233),配对未处理的,对照组,(n=233),肝硬化,18%,p,=0.041*,34%,肝癌,3%,p,=0.011*,13%,生存率,98%,p,=0.003*,53%,Lin et al.,EASL,2005 and,J Hepatol,2007,*,p,vs,对照,随访时间,:,平均,11,年,(,中位数,6.6,年,;,范围,:1.1,到,16.5,年,),IFN,治疗亚洲,HBeAg,阳性慢乙肝患者的,长期预后,11,年随访结果,*停药,6,个月后的应答,Lok AS,et al.,Hepatology.,2007;45:507-539.,Heathcote EJ,et al.AASLD 2007.Abstract LB6.,不同抗病毒药物治疗1年的HBeAg 血清转换率（未按基线分层）,HBeAg,血清转换率,(%),100,80,60,40,20,0,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,Peg-IFN,PLB,21,12,21,32*,4-6,22,21,非头对头,;,不同患者人群及研究设计,59/69,14/103,1.Lau et al.,N Engl J Med,2005;2.Lau et al.EASL 2006,派罗欣停药后,1,年的,HBeAg,血清转换率达到,42,172,例接受派罗欣单药治疗,48,周，停药隨访,48,周。入选此长期随访研究中,(63%,为原始研究,):69,例患者应答和,103,例患者没有应答,86%,的起始应答患者在,1,年后维持应答,0,10,20,30,40,32%,患者,(%),87/271,50,原始研究,1,治疗后,24,周,长期随访研究,2,治疗后,48,周,14%,的起始无应答的患者在治疗后,6-12,月出现延迟应答,42%,总体应答率,24,周时,HBsAg,水平与治疗后一年的效应相关,HBsAg level(IU/mL),20,000,32%,52%,16%,在,24,周时,HBsAg 1500 IU/mL,的病人,51%,获得治疗后,1,年的,HBeAg,血清学转换及,HBsAg,转阴和血清转换率增高,38.5,0,10,20,30,40,50,60,总数,HBeAg seroconversion,(%,患者,),Lau et al.APASL 2009 Poster 083,20,000,HBsAg(IU/ml,),51,32,19,0,10,20,30,40,50,60,病人比例,PEG IFN,-2a,单药治疗,24,周,HBeAg,定量的价值（NPV 优于 HBVDNA定量的预测）,All Patients,(n=263),52%,(n=137),21%,(n=54),27%,(n=72),HBeAg,血清转换,72,周,HBeAg(PEIU/ml)24,周,52%,(71/137),20%,(11/54),100,10,10-100,4%,(3/72),NPV=96%,Fried et al.Hepatology 2008.,治疗中,HBsAg 水平动态检测，可以区分应答者和复发者以及无应答者,应答者,(N=12),无应答者,(N=18),Moucari et al.Hepatology 2009,HBsAg log IU/mL,治疗,治疗,应答者,(N=12),复发者,(N=18),核苷,(,酸,),类似物治疗慢性乙型肝炎,的耐药管理,抗病毒耐药的危害及后果,使抗病毒治疗失效；,导致肝脏疾病进展；,病毒学突破,(viral breakthrough),、生化学突破,(biochemical breakthrough),、,HBV,血清学逆转及组织学恶化,发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭,肝移植失败,降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药；,疗效降低,耐药率升高,产生多药耐药,抗病毒耐药株的传播,?,Locarini SA,Seminar in liver disease.2006,26:163,几种核苷类似物在,初治患者,中,的,耐药发生率,LVD,基因型耐药,2,HBeAg(+),患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药率,(%),年数,HBeAg(+),及,(-),患者,ETV,基因型耐药,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,年数,累积耐药发生概率,(%),0.2,0.5,1.2,5,1.2,1.2,ADV,基因型耐药,3,HBeAg(-),患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,年数,耐药累积发生概率,(%),0,20,40,60,80,100,年数,耐药率,(%),HBeAg(+),HBeAg(-),LdT,基因型耐药与病毒学突破,4,5,5,25,2,11,1,2,3,4,5,663,278,149,120,108,N=,ND,ND,ND,998,796,688,592,N=,159,183,134,NA,NA,60,N=,458,222,458,222,N=,对现有数据的综合,(,非直接比较性数据,),1.,Tenney DJ,et al.Hepatol Int,2008;2:A88A89,and oral presentation at,APASL 2008.,2.Lok A,et al.Gastroenterology,2003;125:17141722.3.Hadziyannis S,et al.,Gastroenterology,2006;131:17431751.4.,Adapted from Standrigg DN,et al.J Hepatol,2006;44(Suppl.2):S191(Poster 514),and presentation at,EASL 2006,.,5.Adapted from Liaw YF,et al.Gastroenterology,2009:136:486495.,抗病毒耐药的管理，预防重于治疗。,预防抗病毒药物耐药的方法,抗病毒药的合理应用；,使用强效，低耐药的抗病毒药物；,定期,监测病毒应答；,早期病毒应答,快速持续抑制病毒载量至不可测水平；,如疗效不佳应及时换药；,提高患者依从性,避免不规则用药,Locarnini S,et al.,Antivir Ther,2004;9:679,693 Richman DD.,Antivir Res,1996;29:31,33,发生抗病毒药耐药应用挽救治疗,(Rescue therapy),早期应用挽救治疗，在出现早期病毒突破时及时应用可提高疗效；,換用或加用无交叉耐药的抗病毒药；,加用优于换用，可降低耐药率。,L180M,A181V/T,T184G/S/A/C,S202G,M204V/1,N236T,M250V,LVD,FTC,LdT,ADV,ETV,rtM204V/I途径相关的交叉耐药,现有核苷(酸)类似物耐药后挽救治疗方案,药物耐药,挽救治疗方案,拉米夫定耐药,加用阿德福韦或替诺福韦,换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险),阿德福韦耐药,加用拉米夫定或替比夫定,换用/加用恩替卡韦(如果事先没有拉米夫定耐药可换用),替比夫定耐药,加用阿德福韦或替诺福韦,换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险),恩替卡韦耐药,加用阿德福韦或替诺福韦,Lok ASF&McMahon BJ.AASLD Practice Guideline 2007,Hepatology,2007;45:507539.,总结,HBV感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是HBV感染的高流行区。危害性极大。,慢性乙型肝炎是一种进展性、难治性和长期性的传染病。,控制及预防HBV感染的主要措施是规范化接种乙肝疫苗。,抗病毒治疗是对慢性乙肝的关键治疗,需要长期、持久和最大限度抑制病毒复制。,抗病毒治疗要重视优化和个体化治疗，尚需不断发展和完善，才能持久、有效抑制病毒，提高疗效，达到慢性乙肝的治疗目标。,谢谢！,