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甲状腺功能亢进症 主讲：张晓昀-概 论-Page 3定 义 甲状腺毒症和甲亢不是完全相同的两个概念v甲状腺毒症（thyrotoxicosis）指各种原因造成的血中FT4或FT3升高导致组织暴露于过量甲状腺激素条件下而发生的一组临床综合征；v甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）是甲状腺毒症的原因之一，即指甲状腺本身功能亢进，持续性合成和分泌TH增多而引起的甲状腺毒症。Page 4甲状腺毒症的病因 甲状腺自身病变 vGraves病、多结节性毒性甲状腺肿、毒性多结节性甲状腺肿等、甲状腺自主高功能腺瘤、碘致甲亢（Iodine-induced hyperthyroidism）、垂体TSH瘤等情况 损伤 v亚急性甲状腺炎、亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎、Silent thyroiditis）、桥本甲状腺炎、产后甲状腺炎 Page 5发病率 可发生于任何年龄，多见于30-50岁女性 国外的研究：0.4-0.9/年 我国的研究：女性的发病率约为2-3/年 Graves病-Page 7概 述 v是自身免疫性甲状腺病（AITD，autoimmune thyroid disease）的一种 v临床表现 甲状腺弥漫性肿大和高代谢症候群；部分典型病例伴有突眼或胫前粘液性水肿；少数病例表现为甲状腺功能正常的眼病（EGO,euthyroid Graves ophthalmopathy）Graves病 也称Basedow病、Parry病，简称GDPage 8GD的病因、危险因素和发病机制 遗传因素 vGD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1,-2）环境因素（危险因素）v细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等 Page 9GD的病因、危险因素和发病机制 GD的发生与自身免疫有关 vTSH受体抗体（TRAb）与TSH受体结合而产生类似于TSH的生物学效应 v甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体，使GD有时表现出自身免疫性甲状腺功能减退症的特点 Page 10 GD时免疫系统功能异常的发生机制 v甲状腺细胞表面HLA分子及其他免疫相关性抗原的异常表达使其成为抗原递呈细胞，在树突状细胞和B细胞的协同作用下，激发和加重T细胞介导的免疫反应。v机体存在免疫耐受障碍即胸腺或外周环节清除能对自身抗原起反应的T细胞功能丧失，可以导致这类T细胞攻击甲状腺组织。v抑制性T细胞功能减弱导致辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD的病因、危险因素和发病机制Page 11 检测甲功确定有无甲状腺毒症 GD的诊断程序有高代谢症状、甲状腺肿等临床表现者，常规进行TSH、FT4 和FT3检查。v如果血中TSH水平降低或者测不到，伴有FT4和/或FT3升高，可诊断为甲状腺毒症。v当发现FT4升高反而TSH正常或升高时，应注意垂体TSH腺瘤或甲状腺激素不敏感综合症的可能。Page 12甲状腺毒症的诊断确立后，应结合甲状腺自身抗体、甲状腺摄131I率、甲状腺超声、甲状腺核素扫描等检查具体分析其是否由甲亢引起及甲亢的原因。GD的诊断程序甲状腺毒症诊断确立后 Page 13v甲亢诊断成立 v甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大 vTRAb阳性 v其他甲状腺自身抗体如TPOAB、TgAb阳性亦有提示作用 v浸润性突眼 v胫前粘液性水肿 具备前两项者诊断即可成立，其他4项进一步支持诊断确立GD的诊断程序GD的诊断标准 Page 14甲状腺药物治疗放射性碘（RAI）治疗外科手术治疗 GD的治疗Page 15 抗甲状腺药物（ATD）治疗 ATD治疗是甲亢的基础治疗 v单纯ATD治疗的患者只有30%-40%在甲亢控制后10年后仍保持甲状腺功能正常 v复发率高达50%-60%，一旦复发再次药物治疗很少能达到完全缓解的效果，此时应根据患者病情寻找替代的治疗方法如RAI治疗 Page 16 甲巯咪唑 （MMI，他巴唑）卡比马唑 （CMZ，甲亢平）丙基硫氧嘧啶（PTU）目前应用的主要药物包括：抗甲状腺药物（ATD）治疗 Page 17 抗甲状腺药物（ATD）治疗 ATD的作用机制：v作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；vPTU可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3；v可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响；v改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解；v抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长Page 18 抗甲状腺药物（ATD）治疗 v他巴唑的血浆半衰期明显长于PTU，所以可以采用单次顿服（30-45mg/日）的给药方法，与大剂量PTU（300-450mg/日，分2-3次口服）的疗效相当 v许多研究发现他巴唑效果优于PTU，因其起效快、严重不良反应发生较少、患者的依从性更好vPTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以有人主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗，而轻中度甲亢及甲亢维持治疗选用他巴唑v目前欧洲和亚洲以应用他巴唑为主，英国主要应用CMZ，而美国以PTU为主ATD的服药方法和药物选择：Page 19v国内多采用减量法，他巴唑初始用量30-45 mg/日（相当于PTU300-450mg/日），临床症状缓解后开始减量直至维持量用药。v总疗程应在12-18个月，短于12个月复发率增加，长于18个月亦不能显著增加缓解率。v欧洲多中心研究发现高剂量他巴唑（40mg/日）使起效更快，但是将剂量维持在最低需要剂量（10mg/日）是安全的，此时缓解率不亚于高剂量，而且能达疗效与不良反应之间的平衡。抗甲状腺药物（ATD）治疗 ATD的剂量和疗程Page 20vATD的不良反应发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起。v轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。抗甲状腺药物（ATD）治疗 ATD的不良反应Page 21vANCA阳性小血管炎：为ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累计皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。抗甲状腺药物（ATD）治疗 ATD的不良反应Page 22v粒细胞缺乏症：发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生。v药物性肝损害：发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等，他巴唑则引起胆汁淤积性黄疸。抗甲状腺药物（ATD）治疗 ATD的严重不良反应Page 23v放射性131I被甲状腺摄取后释放出射线而破坏甲状腺组织。射线在组织内的射程只有2mm，不会累及毗邻组织。RAI治疗的机制：放射碘（RAI）治疗 Page 24 放射碘（RAI）治疗 v应根据甲状腺组织的重量计算131I的使用剂量，一般每克甲状腺组织一次给予131I 3.0MBq(80Ci)。v对于病情较重者，先用他巴唑控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数周。RAI的治疗方法Page 25 放射碘（RAI）治疗 vRAI治疗主要的并发症是甲状腺功能减退症，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗。v接受RAI治疗的患者最终有40-80%患者发生甲减。v少数患者在接受RAI治疗后第7-10天发生放射性甲状腺炎，可用非甾体类抗炎药和唐皮质激素治疗。RAI治疗的并发症Page 26手术治疗 v中、重度甲亢长期药物治疗无效者，甲状腺显著肿大和结节性甲状腺肿患者，妊娠第3-6个月时药物治疗失败者，对抗甲状腺药物不耐受和拒绝RAI治疗者等。适应症v严重突眼患者，妊娠第3个月之前和第6个月之后以及全身状态差不能耐受手术者。禁忌症Page 27手术治疗 v术前应使用抗甲状腺药物和-受体阻滞剂使甲状腺功能恢复正常。v术前1周加用复方碘溶液，以防止术后甲状腺危象的出现。术前准备Page 28手术治疗 v甲状旁腺和喉返神经损伤：发生率约为1-2%。v永久性甲减：患者在术后1-16年平均发生率为28%；术后25年平均发生率为50%；TPOAb阳性的患者术后甲减的出现率较高。手术并发症亚临床甲亢（亚甲亢）-Page 30亚甲亢定义 血清FT4和FT3在正常范围，血清TSH低于正常或检测不到 目前国际上人为把亚甲亢分成两种情况 没有明确甲状腺疾病史的TSH0.1mU/L亚甲亢患者发展为临床甲亢的比例较大 v TSH 0.1mU/Lv TSH 0.1-0.3 mU/LPage 31亚甲亢病因 外源性激素替代 甲状腺功能减退症和甲状腺癌术后的治疗 内源性 GD、结节性甲状腺肿、甲状腺自主功能、甲状腺炎等 Page 32临床表现 心血管系统功能异常如室上性心动过速、房颤、左心室质量增加、心肌收缩和舒张功能减退等，可能与甲状腺激素导致的肾上腺素分泌作用有关 骨质疏松、病理性骨折Page 33治 疗 复发危险较高的甲状腺癌术后患者，在抑制TSH水平的基础上可给予患者-受体阻滞剂和抗骨质疏松治疗。复发危险较低的甲状腺癌术后患者，将其TSH水平保持在正常值范围即可。良性结节者TSH水平应低于且接近正常下限。对于病因不清，TSH60岁），应给予ATD辅以-受体阻滞剂治疗和抗骨质疏松治疗。对于TSH在0.1-0.3mU/L的患者可不予治疗，2-3个月后复查甲状腺功能，如无进展可每年复查一次。甲亢与妊娠-Page 35甲亢与怀孕 甲亢患者接受抗甲状腺药物（ATD）治疗中，血清TSH达到正常范围，停ATD后可以怀孕；或者减少ATD的剂量，使血清FT4处于正常值的上1/3范围，也可以怀孕。一部分学者主张怀孕前应当停用他巴唑，改用PTU，避免他巴唑引起的畸形。如果选择放射碘治疗，治疗后的6个月内应当避免怀孕 Page 36甲亢对妊娠和胎儿的影响 对孕妇的影响 死胎、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象 流产、胎盘早剥和感染；对胎儿的影响 新生儿甲亢、宫内生长迟缓、早产儿、足月小样儿 （SGA,small-for-gestational-age）未经治疗的甲亢会对妊娠和胎儿造成不良影响，有效地控制甲亢可以明显改善妊娠的结果 Page 37甲亢对妊娠和胎儿影响的相关报告 Millar，181例 vSGA的发生率是正常妊娠组的9倍 v与甲亢相关的SGA的危险因素F 妊娠时甲亢持续30周以上F TBII值超过30%F Graves病发病在20岁以前，病史超过10年年Page 38 Davis等,342例 v未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加v经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低 Momotani v未接受治疗的甲亢妊娠的胎儿的畸形发生率为6%v经抗甲状腺药物治疗组的发生率则为1.7%v甲状腺功能正常组的发生率为0.2%甲亢对妊娠和胎儿影响的相关报告 Page 39 Mistsuda等，230例 vGraves病妇女所生婴儿先天畸形的发生率为2.6%，与正常人群无区别。v新生儿甲亢发生与母亲的甲状腺自身抗体有关 FTSH受体刺激抗体（TSAb）能够引起胎儿甲状腺功能亢进 FTSH受体阻断抗体(TSBAb)能够引起胎儿甲状腺功能减退F当TSAb超过300%和TBII超过30%都可以预测新生儿发生甲亢 甲亢对妊娠和胎儿影响的相关报告 Page 40妊娠期甲亢的诊断 妊娠期GD的诊断标准v血FT3，FT4升高，TSH降低；v同时伴有眼征、弥漫型甲肿、甲状腺区震颤或血管杂音、血刺激性TSH受体抗体阳性。Page 41 v正常妊娠 F腺垂体生理性肥大和分泌胎盘激素，可有高代谢症群表现，如心率可增至100次/分F甲状腺稍增大F基础代谢率在妊娠3个月后较前增加20%-30%F雌激素水平增高，血中甲状腺素结合球蛋白(TBG)相应增高妊娠期GD的鉴别诊断妊娠期甲亢的诊断 Page 42妊娠期GD的鉴别诊断 vhCG相关性甲亢F发生在妊娠T1期，妊娠妇女中患病率为1.5%F表现为长期严重的恶心、呕吐，体重减少5%以上、脱水和酮症F甲状腺无阳性体征F诊断标准：出现症状；血清hCG水平增高，并且增高的水平与病情的程度相关；血清TSH水平减低或被抑制、大部分血清FT4增高、少数患者血清FT3增高。妊娠期甲亢的诊断 Page 43 抗甲状腺药物治疗v治疗开始初期每2周检查甲状腺功能，以后延长至2-4周检查一次v目前常用：丙基硫氧嘧啶（PTU）、他巴唑（MMI）vPTU的胎盘透过率较低，治疗妊娠期甲亢应当优先选择PTU，MMI则作为第二线药物妊娠期甲亢的治疗 Page 44 抗甲状腺药物治疗vPTU 100毫克，每8小时一次，或者MMI 10毫克，一日两次v由于合并左旋甲状腺素后，ATD控制甲亢的剂量需要增加，所以禁止合并使用左甲状腺素 v治疗数周后，临床症状和甲状腺功能出现改善，ATD的剂量应当减半 v目前主张维持治疗达妊娠32周，避免复发。如果复发可以再次用ATD治疗 妊娠期甲亢的治疗 Page 45妊娠期甲亢的治疗 抗甲状腺药物治疗v使用FT4作为指标，因为孕妇血清FT4水平与脐带血的FT4水平显著相关 vFT3指标缺乏这种相关 v开始治疗的前2个月，TSH水平不能作为监测指标 vTSH水平达到正常是甲亢得到有效控制的指标。这时，ATD应当减量或者停药Page 46 其他治疗v受体阻断剂v碘剂 v手术治疗 v131I 妊娠期甲亢的治疗 Page 47妊娠期甲亢的治疗 抗甲状腺药物与哺乳v哺乳期治疗甲亢，PTU应当作为首选，MMI的乳汁透过率较PTU高v从目前搜集到的文献报告：哺乳期间使用PTU 300毫克/天或MMI 20毫克/天对胎儿甲状腺功能没有明显影响v应当监测婴儿的甲状腺功能Page 48新生儿甲亢 第一型（较常见）v母亲于妊娠时患GD，母体内的TSAb通过胎盘到达胎儿使之发生甲亢，使出生时已有甲亢表现，生后1-3月内自行缓解，血中TSAb也随之消失。v临床表现：多动，易兴奋、多汗、呕吐、腹泻和发热等。哺乳量增加而体重不增加，可出现呼吸功能衰竭，心动过速，心律不齐，易发生心力衰竭。v诊断：与成人不同，应主要根据血T3、T4和TSH值进行判断。v治疗：疗程短，一般为1-3个月，待TRAb消失后即可停药。Page 49新生儿甲亢 第二型v常有阳性家族史，为常染色体显性遗传，但母亲在妊娠时未必一定有GD；v男女比例约为1:2，明显高于成人GD甲亢；v缺乏眼征；v缺乏甲状腺免疫学异常的证据（血中无抗甲状腺抗体，甲状腺组织中无淋巴细胞浸润）；v大部分病例在开始为甲状腺肿，逐渐出现甲亢的其他表现；Page 50新生儿甲亢 第二型v甲亢的特点类似于自主性高功能性甲状腺腺瘤（遗传性毒性甲状腺增生症），甲亢不能自行缓解，患者常有颅骨缝早期融合，前囟突出及智力障碍等后遗症v诊断：同第一型。如可能，可做TSH受体基因分析。v治疗：可用丙基硫氧嘧啶或他巴唑治疗，但易复发，目前倾向于甲状腺全切术，以免复发。Page 51谢 谢