正确评价核苷类抗病毒的优选与优化治疗.ppt

正确正确评价核苷价核苷类药物抗乙肝病毒物抗乙肝病毒优选与与优化治化治疗策略策略1.演演讲内容内容优化治化治疗的概念的概念优选治治疗的概念的概念对初始初始联合治合治疗的看法的看法如何看待如何看待优化和化和优选2.演演讲内容内容优化治化治疗的概念的概念优选治治疗的概念的概念对初始初始联合治合治疗的看法的看法如何看待如何看待优化和化和优选3.2010 2010 慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南优化治化治疗的起源的起源中国指南中国指南4.优化治化治疗的起源的起源专家共家共识核苷核苷(酸酸)类似物抗病毒治似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎的优化策略化策略;临床肝胆病床肝胆病杂志，志，20112011，7(4):340-3427(4):340-3425.优化治化治疗的概念的概念值得商榷得商榷 “优化化治治疗策策略略是是指指根根据据患患者者基基线的的特特点点，如如ALTALT水水平平、病病毒毒载量量等等选择适适当当的的药物物，并并通通过在在治治疗过程程中中对患患者者应答答的的监测，对早早期期病病毒毒学学应答答欠欠佳佳者者及及时调整整治治疗方方案案，以达到更佳的以达到更佳的长期期疗效效”核苷核苷(酸酸)类似物抗病毒治似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎的优化策略化策略;临床肝胆病床肝胆病杂志，志，20112011，7(4):340-3427(4):340-3426.7基于路基于路线图的的换药时机机Keeffe E,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315-41.1212周周 评估原估原发性无性无应答答24周周 评估早期估早期疗效效预测因素因素完全病毒学完全病毒学应答答PCRPCR检测HBV DNA HBV DNA 阴性阴性部分病毒学部分病毒学应答答HBV DNA HBV DNA 60 60 到到 2000 IU/mL2000 IU/mL应答不佳答不佳(Inadequate)(Inadequate)HBV DNA 2000 HBV DNA 2000 IU/mLIU/mL继续原原治治疗，每每6 6个个月月监测低基因屏障低基因屏障药物：物：增加另一种没有交增加另一种没有交叉耐叉耐药的的药物物加加用用另另一一种种更更强效效的的药物物，每每3 3个月个月监测高基因屏障高基因屏障药物：物：每每3 3个月个月监测一次，一次，继续到到4848周以后周以后抗病毒抗病毒疗效中等：效中等：每每3 3个月个月监测一次，一次，直到直到4848周周4848周若完全周若完全应答，答，继续治治疗4848周若不完全周若不完全应答，加用更答，加用更强效且无交叉耐效且无交叉耐药的的药物物7.对RoadmapRoadmap的的评价价有一定循有一定循证医学医学证据支撑据支撑方向指引，减少偏差方向指引，减少偏差比比较适合于治适合于治疗乙肝乙肝经验不足的医生不足的医生不同核苷不同核苷类药物，抗病毒效果和耐物，抗病毒效果和耐药特征不同，改特征不同，改变治治疗方案的方案的时间决策点不同决策点不同对疾病本身的复疾病本身的复杂性考性考虑欠周欠周依从性依从性仅仅是影响是影响疗效的一个方面效的一个方面肝肝脏基基础疾病疾病其他基其他基础疾病疾病忽忽视了了临床思床思维的的严谨性与灵活性的性与灵活性的结合合“预测”的效果也是不尽如人意的的效果也是不尽如人意的8.LdT&LAMLdT&LAM治治疗2424周周HBV DNA3logHBV DNA3log，2 2年耐年耐药率依然率依然较高高治治疗2424周周时血清血清 HBV DNA HBV DNA 水平水平HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=n=发生耐生耐药的患者比例（的患者比例（%）4 42525292930302 21212202060609 92424414145455 56 6505056560 01010202030304040505060607070QL44QL 4 4替比夫定替比夫定拉米夫定拉米夫定Lai CL,et al.57th Annual Meeting of AASLD 2006;Abstract 91.9.24W24W治治疗HBV DNAHBV DNA达达300-1000cps/ml,300-1000cps/ml,后后续耐耐药率仍高率仍高Liaw YF,Antiviral Therapy,2009(14):13-2210.11演演讲内容内容优化治化治疗的概念的概念优选治治疗的概念的概念对初始初始联合治合治疗的看法的看法如何看待如何看待优化和化和优选11.2009 AASLD 2009 AASLD 指南指南由由于于长期期使使用用中中的的高高耐耐药发生生率率，不不主主张优先先考考虑拉拉米米夫夫定定和和替替比比夫定，除非打算短期使用夫定，除非打算短期使用推荐将推荐将聚乙二醇干聚乙二醇干扰素、恩替卡素、恩替卡韦和替和替诺福福韦作作为一一线抗病毒抗病毒药物物2009 EASL2009 EASL指南指南ETVETV和和TDFTDF由由于于其其是是强效效病病毒毒抑抑制制剂，且且对耐耐药突突变具具有有高高基基因因屏屏障障，因此可以用于一因此可以用于一线抗病毒抗病毒单药治治疗方案方案ADVADV更更贵，抗抗病病毒毒效效果果差差，耐耐药率率高高；LdTLdT强效效抑抑制制病病毒毒，但但是是低低耐耐药基基因因屏屏障障，耐耐药发生生率率高高；LAMLAM价价廉廉，但但是是单药治治疗有有很很高高的的耐耐药发生率生率具具有有最最理理想想耐耐药数数据据的的最最强效效抑抑制制病病毒毒作作用用的的药物物，即即TDFTDF和和ETVETV应作作为一一线抗病毒抗病毒药物使用物使用欧美指南的欧美指南的“一一线用用药”实际上就是上就是优选，明确的是明确的是该选什么什么,不不该选什么什么优选治治疗的起源的起源欧美指南欧美指南12.代代偿期肝硬化期肝硬化AASLD AASLD 2009 2009 对于代于代偿期肝硬化患者抗病毒治期肝硬化患者抗病毒治疗，由于干，由于干扰素有可能加重肝衰竭素有可能加重肝衰竭导致失代致失代偿，因此最好，因此最好给予核苷（酸）予核苷（酸）类似物，又考似物，又考虑到到这类患者需要患者需要长期治期治疗，因此建，因此建议首首选ETVETV或或TDFTDFEASL EASL 2009 2009 在在进展期失代展期失代偿肝病，干肝病，干扰素可能增加肝衰竭和肝硬化失代素可能增加肝衰竭和肝硬化失代偿的危的危险，仅适用于肝功能代适用于肝功能代偿很好的患者，使用很好的患者，使用诸如如TDFTDF或或ETVETV这类强效耐效耐药率率很低的很低的NUCsNUCs特特别合适。由于地区政策，如果必合适。由于地区政策，如果必须使用拉米夫定，那么使用拉米夫定，那么应联合阿德福合阿德福韦或替或替诺福福韦失代失代偿期肝硬化期肝硬化AASLD AASLD 2009 2009 一一经诊断成立即断成立即选用低耐用低耐药和抑制病毒能力和抑制病毒能力强的核苷的核苷类药物，物，单用用ETVETV或或TDFTDF是合适的，如果使用是合适的，如果使用LAMLAM或或LdTLdT，应初始初始联合合ADVADV或或TDFTDFEASLEASL2009 2009 抗病毒治抗病毒治疗比比较复复杂，比，比较紧急，急，应考考虑肝肝脏移植，移植，为防止病情加重，防止病情加重，即使病毒量低，也要即使病毒量低，也要选择强效低耐效低耐药如如ETVETV或或TDFTDF这样的的NUCsNUCs抗病毒，抗病毒，3-63-6个月抗病毒治个月抗病毒治疗后可望改善病情后可望改善病情优选治治疗的起源的起源欧美指南欧美指南13.中国指南也提出中国指南也提出优选，但是通，但是通过“如果如果”二字表明是二字表明是有条件的有条件的优选，符合中国国情符合中国国情优选治治疗的起源的起源中国指南中国指南14.优选治治疗的概念的概念个人看法个人看法优选治治疗是是在在实施施抗抗病病毒毒治治疗之之前前，应该对患患者者的的病病情情做做充充分分的的评估估，包包括括年年龄、HBV DNA水水平平、血血清清丙丙氨氨酸酸转氨氨酶（ALT）浓度度、HBV基基因因型型、肝肝脏基基础疾疾病病、合合并并其其他他基基础疾疾病病等等，然然后后选择合适的初始治合适的初始治疗药物物优选是个体化治是个体化治疗的第一步，也是关的第一步，也是关键的一步的一步缪晓辉 中国中国实用内科用内科杂志志 2011,31(6):424-4262011,31(6):424-426 15.16演演讲内容内容优化治化治疗的概念的概念优选治治疗的概念的概念对初始初始联合治合治疗的看法的看法如何看待如何看待优化和化和优选16.优化治化治疗的必要性的必要性优化治化治疗包括：包括：基基线的的优化（化（DNADNA、ALTALT）治治疗应答不佳的答不佳的优化化发生耐生耐药以后的以后的优化化挽救治挽救治疗对最初欠合理的治最初欠合理的治疗方案方案进行行调整整部分核苷部分核苷类药治治疗有效仍可在治有效仍可在治疗中中调整方案整方案优化治化治疗是必是必须的，但是：的，但是：17.18资料和方法：料和方法：患者患者2727例，例，LAMLAM治治疗3 3年以上年以上，HBV DNAHBV DNA 2.6log cps/ml2.6log cps/ml分分为两两组：一：一组继续LAMLAM治治疗，另一，另一组换为ETVETV治治疗治治疗时间：2 2年年观察内容：病毒学突破（察内容：病毒学突破（VBTVBT）和肝炎突破（）和肝炎突破（breakthroughbreakthrough hepatitis hepatitis，BTHBTH）Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-51118.19Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-511患者流向患者流向图19.20转换为ETV后后2年没有病毒学突破年没有病毒学突破Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-51120.21结 论LAMLAM治治疗后后3 3年，如果没有年，如果没有发生耐生耐药突突变，可以，可以转换为ETVETV尽管有耐尽管有耐药突突变，但是两，但是两组均没有均没有发生肝炎突破（生肝炎突破（break-break-through hepatitisthrough hepatitis，BTHBTH）继续LAMLAM治治疗组，2 2年后病毒学突破年后病毒学突破为6/156/15（40%40%），），转换为ETVETV组为0 0即使即使LAMLAM治治疗3 3年有效，年有效，继续用用药仍可仍可发生耐生耐药突突变，路，路线图无法涵盖无法涵盖这一信息一信息Kentaro Matsuura,et al:Hepatology Research.2011;41:505-51121.优化治化治疗的必要性的必要性优化治化治疗包括：包括：治治疗应答不佳的答不佳的优化化发生耐生耐药以后的以后的优化化挽救治挽救治疗对最初欠合理的治最初欠合理的治疗方案方案进行行调整整部分核苷部分核苷类药治治疗有效仍可在治有效仍可在治疗中中调整方案整方案优化治化治疗是必是必须的，但是：的，但是：22.1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4 第第72周周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在的患者可以在TDF的方案中增加的方案中增加FTC；因此，；因此，72周后就无法完全确定周后就无法完全确定对TDF单药治治疗的耐的耐药性。性。5,6*耐耐药的累的累积概率概率;初治初治HBeAg(+);初治初治 HBeAg(-);N/A 无法无法获得得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 72 周周1.2%耐耐药发生率低，无需生率低，无需优化化23.应答不佳率高，必答不佳率高，必须优化化Lampertico P.Journal of Hepatology,2009(50):644-64724.25随意更改方案，不是随意更改方案，不是优化化James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-115325.26研究背景研究背景James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153早期早期获得理想的病毒抑制可以降低耐得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危异的危险ETVETV强效效低低耐耐药，理理论上上，一一旦旦获得得病病毒毒抑抑制制，转换为相相对弱效的弱效的LAMLAM当可当可维持持疗效效由由于于慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎需需要要长期期治治疗，从从经济学学角角度度考考虑，“先先强效后弱效效后弱效”是一种是一种选择26.27试验设计：病人流向病人流向James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153试验设计：病人特征病人特征转换治治疗后后4 4、1212、2424、4848、7272、9696周周分分别检测HBV HBV DNADNA和生化指和生化指标27.28结果出乎意料果出乎意料James Fungus,et al:Hepatology.2011;53:1148-1153ETV-ETVETV-ETV组在在所所有有观察察时间段段维持持疗效效，未未发生生耐耐药变异异ETV-LAMETV-LAM组在在12-9612-96周周之之间，有有6 6例例（6/25,34%6/25,34%）发生生了病毒反了病毒反弹，HBV DNAHBV DNA水平大于最低水平大于最低检测限限ETV-LAMETV-LAM组发生生病病毒毒反反弹的的6 6例例中中,有有3 3例例检出出耐耐LAMLAM突突变位点，位点，2 2例例为M204I,1M204I,1例例为M204VM204V结论：对ETVETV的早期理想的早期理想应答者答者转换为LAMLAM并不并不 能减能减轻经济负担担再再转换为恩替卡恩替卡韦？28.29耐耐LAMLAM之后之后换药，累，累积耐耐药率逐年上升率逐年上升耐耐药发生率（生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al.APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200629.挽救治挽救治疗不当，很不当，很难优化化Journal of Hepatology 2010,53:449-45430.LAMrADVrETV vs LAM+ADVJournal of Hepatology 2010,53:449-454nN=91(LAMrN=91(LAMr换用用ADVADV后出后出现ADVr)ADVr)nLAM+ADV:41LAM+ADV:41例例nETV(1.0mg/d)ETV(1.0mg/d)：5050例例n治治疗时间：1212月月nHBV DNAHBV DNA检测：PCR(Abbott)(LLQPCR(Abbott)(LLQ：15 IU/ml)15 IU/ml)31.Journal of Hepatology 2010,53:449-454结果果32.结果果LAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DNA下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)1.5ALT1.5倍倍ULN,HBV DNA:10ULN,HBV DNA:104 410105 5cps/mlcps/ml可以考可以考虑ADVADV治治疗43优选治治疗举例例(2)(2)患者，患者，肝硬化失代肝硬化失代偿期期，伴伴顽固性腹水固性腹水，腹水白腹水白蛋白量蛋白量10g/L,HBV DNA:105ULN,ALT5ULN,HBV HBV DNA:DNA:10106 6cps cps/ml/ml建建议IFNIFN不主不主张首首选任何任何NUCNUC47优选治治疗举例例(6)(6)患者，患者，男性，男性，4040岁，ALT200U/L,HBV DNAALT200U/L,HBV DNA：10106 6 cps/ml,cps/ml,其父其父亲、叔叔均在、叔叔均在5050岁左右因左右因HCCHCC死亡死亡建建议IFN+IFN+强效效NUCNUC48优选治治疗举例例(7)(7)患者，患者，男男，3535岁，ALTULN,HBV DNA:10ALTULN,HBV DNA:107 7-10-108 8cpscps /ml /ml，BMIBMI：3030首先减肥首先减肥然后再抗然后再抗病毒病毒49优选治治疗举例例(8)(8)患患者者，女女性性，2020岁，ALT10ULN,ALT10ULN,3 3个个月月内内HBV HBV DNADNA由由10108 8cps/mlcps/ml降至降至10105 5cps/mlcps/ml建建议随随访观察察50HBsAgHBsAg自自发清除率：清除率：亚洲洲0.12-2.38%0.12-2.38%Chia-Ming Chu，Yun-Fan Liaw Antiviral therapy,2010;15:133-14351优选治治疗举例例(8)(8)患患者者，女女性性，2020岁，ALT10ULN,ALT10ULN,3 3个个月月内内HBV HBV DNADNA由由10108 8cps/mlcps/ml降至降至10105 5cps/mlcps/ml建建议随随访观察察 “不不选”才是才是“优选”？5253演演讲内容内容优化治化治疗的概念的概念优选治治疗的概念的概念对初始初始联合治合治疗的看法的看法如何看待如何看待优化和化和优选53.关于初始关于初始联合治合治疗初始初始联合治合治疗是是优化治化治疗吗？初始初始联合治合治疗是是优选治治疗吗？54.LAM+ADVLAM+ADV初始初始联合合 vs.vs.LAMLAM单药治治疗HBeAg(+)HBeAg(+)患者患者55.患者患者基基线线特征特征基基线LAM+PLACLAM+PLACN=57N=57LAM+ADV LAM+ADV N=54N=54年年龄3636（18-7918-79）3333（18-6318-63）男性（男性（%）4242（74%74%）4545（83%83%）白种人白种人2121（37%37%）1717（31%31%）亚洲人洲人3535（61%61%）3636（67%67%）HBeAgHBeAg（+）5454（95%95%）5252（96%96%）HBV DNA log HBV DNA log copies/mlcopies/ml9.179.17（4.4-11.14.4-11.1）8.878.87（6.5-116.5-11）ALTALT2*ULN5*ULN5*ULN17/56(30%)17/56(30%)12/53(23%)12/53(23%)Sung et al.Journal of Hepatology 48(2008)728-73556.治治疗104104周，周，LAM+ADVLAM+ADV组的血清学的血清学应答答不不优于于LAM+PLACLAM+PLAC组LAM+PLACN=57LAM+ADVN=54基基线HBV DNA log copies/ml9.17(4.4-11.1)8.87(6.5-11.0)104 copies/ml 52周周20/56(52%)31/53(58%)104周周14/56(25%)23/53(43%)200 copies/ml52周周23/56(41%)21/53(40%)104周周8/56(14%)14/53(26%)HBeAg 消失消失52周周12/54(22%)6/52(12%)104周周13/54(24%)10/52(19%)HBeAg 血清学血清学转换52周周9/54(17%)5/52(10%)104周周11/54(20%)7/52(13%)57.LAM+ADVLAM+ADV初始初始联合治合治疗104104周周YMDDYMDD变异率异率仍高达仍高达15%15%YMDDYMDD变异异LAM+PLACLAM+PLACN=57N=57LAM+ADVLAM+ADVN=54N=545252周周10/51(20%)10/51(20%)5/58(9%)5/58(9%)104104周周15/35(43%)15/35(43%)6/41(15%)6/41(15%)治治疗104周周结果果显示：拉米夫定示：拉米夫定+阿德福阿德福韦联合治合治疗不能完全防止不能完全防止对拉米夫定耐拉米夫定耐药Sung et al.Journal of Hepatology 48(2008)728-73558.1.Locarnini S.Hepatol Int.2008;2:147-51.2.Lai CL,et al.N Engl J Med,2007;357:2576-8;3.Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486-95.4.Snow-LVDpart A,et al.AASLD Oct 31Nov 4,2008,San Francisco,USA.Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.5.D.J.Tenney,et al 恩替卡恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract#20.6.Tenney et al.EASL April 2226,2009,Copenhagen,Denmark,Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5 5LdT2,3ADV1TDF4 第第72周周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在的患者可以在TDF的方案中增加的方案中增加FTC；因此，；因此，72周后就无法完全确定周后就无法完全确定对TDF单药治治疗的耐的耐药性。性。5,6*耐耐药的累的累积概率概率;初治初治HBeAg(+);初治初治 HBeAg(-);N/A 无法无法获得得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年104HBVDNA 10463636060ALT U/LALT U/L88.388.388.288.261.HBV DNAHBV DNA不可不可测62.HBV DNAHBV DNA下降下降63.安全性安全性64.研究研究结论初初始始联合合治治疗（LAM+ADVLAM+ADV）与与ETVETV单药治治疗相相比比，在在取取得得完完全全应答答方方面面的的疗效效是是相相似似的的；在在联合合治治疗组HBV HBV DNADNA下降得更快些下降得更快些两两组肾小小球球滤过率率基基本本相相似似，但但是是LAM+ADVLAM+ADV联合合组血血磷磷下下降比降比较明明显，因而，因而长期治期治疗的安全性的安全性问题必必须予以重予以重视65.对于初始于初始联合治合治疗的的5个困惑个困惑1.既然既然联合用合用药不能提高治不能提高治疗效果，效果，为何要何要联合？合？2.既然既然联合用合用药不能降低耐不能降低耐药发生，生，为何要何要联合？合？3.既然既然联合用合用药可能会降低依从性，可能会降低依从性，为何要何要联合？合？4.既然既然联合用合用药可能会增加副作用，可能会增加副作用，为何要何要联合？合？5.既然既然联合用合用药不能降低医不能降低医疗费用，用，为何要何要联合？合？66.总 结优化和化和优选都体都体现了个体化治了个体化治疗的原的原则对于于目前或者今后可能需要目前或者今后可能需要优化的患者，化的患者，应继续实施施优化化策略策略对于初治患者，于初治患者，则要高度重要高度重视优选优选的的药物物实际上更多的是上更多的是“一一线药物物”。“优选”优于于“优化化”某些初始某些初始联合治合治疗方案，既不方案，既不“优选”，也非，也非“优化化”，需慎重！需慎重！67.良好的开端良好的开端 成功的一半？成功的一半？YesYes，古人的，古人的说法法NoNo，初始使用恩替卡，初始使用恩替卡韦，成功，成功98.8%98.8%！开端不良，成功开端不良，成功20%20%！68.69.后面内容直接后面内容直接删除就行除就行资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料可以料可以编辑修改使用修改使用资料料仅供参考，供参考，实际情况情况实际分析分析70.主要主要经营：课件件设计，文档制作，文档制作，网网络软件件设计、图文文设计制作、制作、发布广告等布广告等秉着以秉着以优质的服的服务对待每一位客待每一位客户，做到，做到让客客户满意！意！致力于数据挖掘，合同致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、文写作、PPT设计、计划划书、策划案、学、策划案、学习课件、各件、各类模板等方方面面，模板等方方面面，打造全网一站式需求打造全网一站式需求71.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider fieldpresentation and make it into a film to be used in a wider field72.