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制药用水系统的设计测试和确认

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2020年4月19日
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新建制药用水系统和设备的设计、测试和确认
摘要
讨论如何根据FDA 和欧盟GMP要求进行制药用水系统和设备的URS编制、设计、测试和确认的组织与实施，概括性说明URS，DQ，FAT，SAT，IQ，OQ，PQ各过程的关注事项。
编制一个完善的URS
URS 一般由用户自行编写，也可能由设备或系统供应商编写，或者由第三方的咨询机构编写。之后由供需双方项目经理、质控人员、验证人员、生产人员、设备或系统维护人员、质保部门共同讨论审批。URS讨论审批的过程会是一个不断协商的过程，在这个过程中各学科的专业人员会参与其中并发挥主导作用。URS一经批准，对URS的任何变更均需质管部门的批准。
一般URS的内容的形成需要了解以下的几个方面：
l 制药用水的知识；
l 制药用水工艺过程的知识；
l 法律法规对制药用水和制药用水设备或系统的要求；
l 公司内部对制药用水和制药用水设备或系统的质量要求。
下面是一般制药用水设备或系统的URS的主要内容
l 项目的概况
l 认证的种类
l 对水质的要求和标准
l 生产能力及公用系统消耗
l 消毒方式
l 安全方面的要求
l 材料方面的要求
l 机械设备部分
l 管道部分
l 仪器仪表部分
l 控制部分及软件
l 加工制造及质量保证措施方面的要求
l 操作和维护
l 验收测试方面的要求
l 培训的要求
l 确认和验证方面的确认
l 对技术支持文件
l 对项目具体实施过程中的特殊要求等
URS一般每个要求条款应该有唯一的编号，以利于后续的确认、测试的跟踪检查。
设计审核或DQ
根据URS，供应商将把URS转化为一些技术描述并展开详细设计，这些技术描述一般包括功能描述、设计描述，细化一些的描述还包括软件设计描述、硬件设计描述等。详细设计的文件和图纸会更多。设计部分应能保证系统的表示充分准确。
对于制药用水系统，由于都属于定制系统，因此设计审核或称DQ应该是必有内容，当然欧盟GMP和中国的新版GMP对DQ都有明确要求。
制药用水系统DQ的主要检查内容和步骤有：
l 检查文件的有效性
l 检查分配系统的循环能力
l 检查消毒方式
l 检查控制系统
l 检查设备的设计和选择
l 检查仪表
l 检查材料和表面粗糙度的要求
l 对DQ人员记录和资质鉴别
基本方法是收集设计文件和设计基准文件（主要是URS，GMP以及供需双方历次会谈纪要），然后按上述的检查内容逐项检查与设计基准文件的符合性。如出现不符合，需要分析其产生的原因和风险水平，做出相应改进与否或者改进的方案。对于不能确定的问题，需要召集相关专业人员研究决定。
当研究决定的改进都已经被批准并得到落实，则DQ经过，能够进入建造阶段。DQ之后关于设计文件的任何变更都应经过需方的确认，特别是需方质量管理部门的批准。
测试和确认
为了实现一个优良的制药用水系统的建造，对项目进行有机的组织和策划是关键。
针对系统情况，一般对各种要求要区分是GMP法规（包括药典）的要求？还是工程的要求？其实质是根据对风险水平的评估，来确定是用FAT、SAT这样GEP良好工程规范的方法来进行检查测试还是用IQ、OQ、PQ这样的检查、确认的方法，换句话说对GMP控制的内容按IQ、OQ、PQ的方式来做，对工程内容用FAT、SAT方式来做。根据最新的指导标准E2500-07，以后这样的FAT、SAT与IQ、OQ、PQ这样的分类方式可能会逐步融合，而由企业自行根据对风险的大小和企业的人员水平、管理水平来确定测试、确认的详略程度。我们这里还是讨论一般的作法。
FAT
工厂验收测试。当制水系统设备由设备制造商制造完成后，需要在制造商的工厂按已获得需方批准的工厂验收测试方案进行验收测试，此为FAT。FAT方案的编制一般由设备供应商编制，也可由需方编制，其后由负责工程维护或设备管理和使用车间的代表审核，由质量部门批准。FAT会对设备进行比较全面的测试，测试的内容一般包含以下内容
l 文件和技术说明的有效性和正确性
l 证书检查（主要是材料、仪表、粗糙度等）
l 电气硬件的外观检查和机械检查
l 此项需要检查如电气元件的符合、PID、外型尺寸，表面状态、 润滑液等
l 当电气和硬件检查完成后，进行功能测试。
l 结论和偏差及其处理办法。
偏差需要分析原因和可能造成的危害，决定采取的措施和其后的检测方法。如有可能涉及到更正功能描述中的错漏的文字，表面的擦伤，电气或软件方面的偏差改进，同时需要决定这些改进是要在FAT中重做，还是改进后留待SAT阶段中重新进行测试。偏差的风险程度决定了如果更改和在哪个阶段重做这些测试。
经过仔细策划的FAT的结论和报告能够被IQ、OQ引用作为其支持附件。可是需要解体后运输的制水设备的FAT报告一般只作为参考，原因是有比较多的测试会需要在现场重新组装后重新进行。
SAT
现场验收测试，当制水设备安装到使用位置，或制药用水系统建造完成后，在工作现场进行的验收测试。其内容大致与FAT相似。经过仔细策划的SAT结论和报告一般能够作为IQ，OQ的附件，是比FAT更好的证明文件。可是更一般的做法是将SAT与IQ、OQ合并完成，这样的好处是文件更加完整，也避免了一些重复测试。
IQ
安装确认的方案也应事前策划并经质量部门批准，一般其编制由设备制造商或系统服务商编制，也可由需方或第三方的咨询机构编制。
主要过程和内容如下：
l IQ参与人员经培训
l 检查技术文件、记录其位置
l 检查订单，核对部件和设备清单相符 .
l 检查图纸,、记录其位置
² 核对系统和设备与竣工安装图纸相符
² 核对系统和PID图纸相符
² 核对电气电路图
² 公用设施连接相符
l 检查材质证明，记录其位置，应与技术文件相符
l 检查润滑
² 如使用润滑剂，应至少为食品级或与介质卫生等级相符合
l 检测设备、仪表、设施，应符合预定标准
l 检测仪表
² 与仪表清单相符
² 关键仪表应经过校准并在校准有效期内
l 检查控制系统
² 核对材料清单，硬件应与之相符
² 核对电压，与技术规格的要求相符
² 检查源代码的硬拷贝，并记录其位置

安装确认过程可能发现一些偏差，应记录这些偏差，并分析其原因和风险水平，决定是否予以改进或编制改进策略，当IQ小组不能确定时，应请专业人员帮助决定。如果安装确认过程中没有发现偏差，则IQ结论为经过；当发现偏差，而且这些偏差不处理不会影响OQ执行时，IQ的结论为有注释经过；当发现偏差，而且这些偏差不处理就会影响OQ执行时，IQ的结论为不经过，需要偏差得到解决时重新进行测试和确认。
OQ
当IQ的结论为经过或有注释经过时，经过适当的准备就能够开始执行OQ。OQ方案与IQ方案类似，由设备制造商或系统服务商或需方或第三方咨询机构编制，经过质量部门批准。

OQ的主要过程和内容如下
l 检查IQ报告，IQ已经圆满完成且IQ报告已经批准
l 检查OQ中用到的仪器仪表，这些仪器仪表均经过校准而且能保持在整个OQ期间不超过其校准有效期
l 检查设备或系统的运行日志、SOP(Standard Operation Procedure)，需到位
l 检查SOP(Standard Operation Procedure)， 核对所有SOP或其草案，确认其准确性
l 检查人员的培训情况，确认操作人员均经过适当的培训。
l 系统压力测试，应符合在一定时间内保压，压力下降不超过一定值的要求
l 控制系统IO(Input, Output)测试，确认其PLC的IO输入输出功能正常准确
l 对报警和联锁功能的测试，应准确无误，符合设计的预定功能
l 对运行参数进行确认，确认设备或系统在正常工作范围内能够正常运行。
l 对电源故障/备份与恢复的检查，确认当电源发生故障时，设备能够正常处理，并保持数据不丢失 ，确认软件能够正常由PLC或PC中备份，并当用备份恢复到PLC或PC中，设备依然能够正常运行。
l 程序测试，此为对程序功能更细致的测试，根据策划的方案逐项检查应与设计文件相符。
运行确认过程可能发现一些偏差，应记录这些偏差，并分析其原因和风险水平，决定是否予以改进或编制改进策略。如果运行确认过程中没有发现偏差或所有偏差都得到解决时，则OQ结论为经过；当发现偏差，而且这些偏差不处理就会影响PQ执行时，OQ的结论为不经过，需要偏差得到解决时重新进行测试和确认。
PQ
当OQ结论为圆满经过时，经过适当的准备即能够进入PQ阶段，对于制药用水系统的PQ，与其它制药设备或系统有一些区别，一般其持续时间会很长。一般的阶段划分情况如下

验证阶段

主要目的

典型持续时间
正式生产
水质

取样频率
PQ-1
确定参数
2-4
Week
No
PW
WFI
每天每个监控点均应取样，特别是制备过程中的水。
PQ-2
持续证明

2-4
Week
Yes
PW
WFI
每天，所有监控点在一周内至少取样一次

PQ-3
确保

1
year
Yes
PW
每周，所有点在一个月内至少取样一次

WFI
每天，所有点在一周内至少取样一次

与其它的确认过程相似，需要编制方案，此方案的编制一般为药厂方，并由质量管理部门的批准。方案当中最关键的是要编制出采样的计划，采样计划规定取样点的设置和每个取样点的取样频率。这些内容又是根据使用点的风险程度、整个制药用水系统的目标品质、使用点水质的失效频率以及取样的可靠性来确定的。
关于水的验收标准是取决于其用途而定的。对于纯化水和WFI，药典对化学及微生物项目及指标已有明确规定。一个经过良好设计的水系统，在规定的设计参数内运行，应能持续地生产符合这些质量要求的水。
在阶段1和阶段2中的化学分析的失效必须调查，找出失败的原因，无论是实验室原因，还是系统设计或程序方面的缺陷，都应采取纠正措施。
在确认的一、二阶段，由于系统尚没正常使用，制水系统的操作及取样检验也可能存在缺陷，有些样品可能会出现不符合最初验收标准的情况。需要对这类情况进行适当的调查和评估，供最终验收确认时参考。
汇总确认数据并写入总结报告中，由QA及负责水系统的部门经理审核批准。
至此，新建制药用水系统的测试和确认工作即已经结束，余下来的是要维持验证状态，并在生产过程中持续改进并控制变更，直至设备或系统退役。