乳腺癌内分泌治疗的决策.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,乳腺癌药物治疗目标,早期乳腺癌辅助治疗：,目标：延长患者无病生存期-治愈,治疗依据：循证医学-临床研究结果,晚期乳腺癌解救治疗:,目标：控制疾病发展，改善生活质量，延长生存期-与肿瘤共存,全身性治疗，如化疗和内分泌治疗,局部切除或放疗仅用于缓解症状,治疗依据：病灶变化,.,早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗方案的选择,2008年,NCCN,治疗指南,对常见组织学类型的早期乳腺癌患者，首先根据患者对内分泌治疗和曲妥珠单抗的治疗反应（即,激素受体状况、HER-2状态,）分类。,然后再根据解剖和病理特征（即,肿瘤大小、肿瘤分级、腋窝淋巴结状态、脉管肿瘤浸润,）,提示的疾病复发风险进一步分类。,要求对,所有原发性浸润性乳腺癌,确定其雌激素受体和孕激素受体状态。,雌激素或孕激素,受体阳性,的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，,都应,考虑辅助内分泌治疗。,2008年,NCCN,治疗指南,激素受体,阳性、HER2阳性浸润性乳腺癌,的全身辅助治疗,组织学类型：,导管癌,小叶癌,混合型癌,化生性癌,pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶2mm）,淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶,肿瘤,0.5cm,或,微浸润或,肿瘤,0.6-1.0cm,，高分化,肿瘤0.6-1.0cm，中/低分化,或不良预后因素,不进行辅助治疗,考虑辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗,辅助化疗(1类),辅助内分泌治疗,+辅助化疗+曲妥单抗(1类),辅助内分泌治疗,+辅助化疗+曲妥单抗(1类),肿瘤1cm,pN0,pN1mi,可考虑内分泌治疗，进一步降低,原已很小的复发风险,2008年,NCCN,治疗指南,激素受体阳性、HER2阴性浸润性,乳腺癌的全身辅助治疗,不进行辅助治疗,考虑辅助内分泌治疗,pN0,pN1mi,组织学类型：,导管癌,小叶癌,混合型癌,化生性癌,淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶,pT1,pT2或pT3；且,pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶2mm）,肿瘤,0.5cm,或,微浸润或,肿瘤,0.6-1.0cm,，高分化，无不良预后因素,肿瘤,0.6-1.0cm,，中,/,低分化 或不良预后因素,肿瘤,1cm,辅助内分泌治疗,+辅助化疗(2B类),辅助内分泌治疗,+辅助化疗(1类),考虑21基因RT-PCR检测(2B类),未进行检测,辅助内分泌治疗,辅助化疗(2B类),辅助内分泌治疗,辅助化疗(1类),低复发评分(18),中复发评分(18-30),高复发评分(,18),辅助内分泌治疗(2B类),可考虑内分泌治疗，进一步降低,原已很小的复发风险,2008年,NCCN,治疗指南,组织学类型良好的浸润性乳腺癌,全身辅助治疗,组织学类型：,管状癌,粘液癌,不进行辅助治疗,考虑辅助内分泌治疗,辅助内分泌治疗,3cm,2mm的转移灶,pT1,pT2或pT3；且,pN0或pN1mi,（腋窝淋巴结转移灶2mm）,ER阳性,和/或,PR阳性,ER阴性,和,PR阴性,pT1,pT2或pT3；且pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶2mm）,淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个2mm的转移灶,不进行辅助治疗,考虑辅助化疗,辅助化治疗,辅助化疗,辅助内分泌治疗,辅助化疗,3cm,2cm,Grade 2-3，血管侵袭，HER2(-)，ER和/或PR阴性，年龄4个淋巴结阳性,C,E,C,E,C,E,C,E,C,C,E,+Tr,C,E,+Tr,C,E,+Tr,C,E,+Tr,C,+Tr,2007年,St Gallen,共识,绝经后患者的内分泌治疗，芳香化酶抑制剂的应用,在芳香化酶抑制剂的应用策略方面，委员会,明确倾向,于他莫昔芬治疗 2-3年后换用芳香化酶抑制剂，,少数人,同时支持起始就使用芳香化酶抑制剂，,几乎没有人,倾向于他莫昔芬治疗 5年后换用芳香化酶抑制剂的策略。,对于已经完成 5年他莫昔芬治疗的病人，大部分委员支持在淋,巴结阳性,的病人中再用一段时间的芳香化酶抑制剂。,对于,高危,病人或,HER2阳性,的病人，更多接受起始使用芳香化酶抑制剂。,有过半的委员也支持对于接受SSRI类抗抑郁药的病人起始使用芳香化酶抑制剂,ATLAS,研究,11500例,TAM 5年患者,试验组,继用TAM 5 年,对照组,仃止治疗,1.,服用10年TAM组的复发率，显著低于对照组，,不管ER（+），还是不明；不管年龄大小；,不管淋巴结有无转移,；,不论在TAM后 5-9年，还是10-14年,2.服用10年TAM组的死亡率较低，,但无显著性差异,2007.SABCS,AIs,已成为辅助内分泌治疗的一种选择,AIs辅助治疗策略,初始全程（Upfront）方案,中途换药（Switch）方案,后期扩展（Extended）方案,AIs Upfront,方案临床研究,AIs,研究设计,病例总数,中位随访期（月）,ATAC,阿那,曲唑,他莫昔芬5年 vs,阿那曲唑5年 vs,他莫昔芬+阿那曲唑,联合5年,9366,68.0,BIG,1-98,来曲唑,他莫昔芬5年 vs,来曲唑5年 vs,他莫昔芬2年+来曲唑3年序贯vs,来曲唑2年+他莫昔芬3年序贯,4922,（Up,front),51.0,ATAC Trialists Group.Lancet 2005;,69:,6062.,Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;published online Jan 2.,AIs Upfront,方案临床研究结果,中位随访期（月）,DFS,5yr DFS difference,OS,ATAC*,68.0,HR 0.83,2.8%,HR 0.97(nsd),BIG 1-98*,51.0,HR 0.82,2.9%,HR 0.91(nsd),*,HR+患者,*单药治疗患者,ATAC Trialists Group.Lancet 2005;,69:,6062.,Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;published online Jan 2.,*,ATAC试验100个月DFS，提高 4.8%,AI,的安全性特征与,TAM,不同,二者共有的AEs,绝经症状,TAM更多见的AEs,血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液,AI 更多见的AEs,肌肉关节症状,BMD 降低，骨质疏松,AI对心血管系统和血脂代谢的影响,热潮红,ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;,Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.,N Engl J Med.,2,005;353:2747;,Coates.ESMO 2006.At:www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;,研究,中位,随访,（月）,AI,对照,药物,AI vs,对照药物(%),P,ATAC,68,阿那曲唑,TAM,36 vs 41,0.0001,BIG,1-98,26,来曲唑,TAM,34 vs 38,0.001,51,32.8 vs 37.4,关节痛,研究,中位,随访,（月）,AI,对照,药物,AI vs,对照药物(%),P,ATAC,68,阿那曲唑,TAM,36 vs 29,0.0001,BIG 1-98,26,51,来曲唑,TAM,20 vs 1220 vs 13.5,0.001,ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;,Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.,N Engl J Med.,2,005;353:2747;,Coates.ESMO 2006.At:www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;,妇科症状,/,子宫内膜癌,ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;,Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.,N Engl J Med.,2005;353:2747;,Coates.ESMO 2006.At:www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;,研究,中位,随访,（月）,AI,对照,药物,事件,AI vs,对照药物(%),P,ATAC,68,ANA,TAM,阴道排液,3.5 vs 13.2,0.0001,阴道出血,5.4 vs 10.2,0.0001,子宫内膜癌,0.2 vs 0.8,0.02,BIG 1-98,26,LET,TAM,阴道出血,3.3 vs 6.6,(3.8 vs 8.3,),0.001,子宫内膜活检,1.9 vs 7.2,NI,子宫内膜癌,0.2 vs 0.4,NI,51-mo monotherapy update,血栓栓塞,研究,中位,随访,（月）,AI,对照,药物,事件,AI vs,对照药物(%),P,ATAC,68,ANA,TAM,静脉血栓 深静脉血,2.8 vs 4.51.6 vs 2.4,0.0004 0.02,BIG 1-98,26,51,LET,TAM,血栓栓塞,1.0 vs 2.42.0 vs.3.8,0.001,ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;,Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.,N Engl J Med.,2,005;353:2747;,Coates.ESMO 2006.At:www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;,高胆固醇血症,研究,F/U,对照,药物,事件,AI vs,对照药物(%),风险比,P,ATAC,68,TAM,高胆固醇血症,9 vs 3.5,2.57,NR,BIG 1-98*,26,TAM,所有分级,Grade 1,Grade,2,43.5(50.6,)vs,19.1(24.6,),35.1(40.2,)vs,17.3(21.9,),8.4(10.3,)vs,1.8(2.6,),2.28,2.03,4.67,NR,NR,NR,51-mo monotherapy update,As per protocol,patients with baseline values WNL who then had increase 1.5 ULN:5.4%,letrozole,vs,1.2%,tamoxifen,Arimidex,(anastrozole)PI;,Thrlimann et al.,N Engl J Med,.2005;353:2747;,Coates.ESMO 2006.At:www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf,.,心血管事件,1.Thrlimann et al.,N Engl J Med.,2005;353:2747;2.Femara,EU SPC,March 2006;3.,Coates.ESMO 2006.At:www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;4.Arimidex(anastrozole)PI,2005;,研究,事件,P,AI,Tamoxifen,BIG 1-98,心脏事件,4.1(5.5,),3.8(5.0,),P,=0.61,26mo(51mo),心梗,0.6,0.4,NR,CVA/TIA,1.0(1.4,),1.0(1.4,),P,=0.91,ATAC,缺血性心血管疾病,4.1,3.4,P,=0.1,(68mo),心梗,1.2,1.1,NR,缺血性脑血管疾病,2.0,2.8,P,=0.03,发生率(%),骨质疏松/骨折,*Patient-reported.,Baum et al.,Lancet.,2005;365:60;Thrlimann et al.,N Engl J Med.,2005;353:2747;,Thrlimann et al.,N Engl J Med.,2005;353:2747,研究,F/U,(月),AI,对照,药物,事件,AI vs,对照药物(%),P,ATAC,68,ANA,TAM,骨折,11.0 vs 7.7,0.0001,BIG,1-98,26,51,LET,TAM,骨折,5.7 vs 4.0,8.6 vs 5.8,5mm)的患者，其中有50的子宫内膜转变为正常,可显著延长骨折差异的出现,Coombes et al.,J Clin Oncol.,2006;24(18S):933s.Abstract LBA527,The Intergroup Exemestane Study(IES)group.Lancet.2007 Feb 17;369(9561):559-70.,骨折发生,依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗7年后才发生显著差异,Coombes et al.,J Clin Oncol.,2006;24(18S):933s.Abstract LBA527,The Intergroup Exemestane Study(IES)group.Lancet.2007 Feb 17;369(9561):559-70.,A,AIs Switch,方案小结,IES031研究显示，依西美坦Switch方案显著提高DFS和OS；荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OS,Switch方案具有良好的安全性,对低危至中危患者，Switch方案是很好的选择,AIs Extended,方案临床研究,AIs,研究设计,病例总数,中位随访(月),MA17,来曲唑,他莫昔芬5年序贯+来曲唑5年vs 他莫昔芬5年序贯+安慰剂,5187,29,NSABP B-33,依西美坦,他莫昔芬5年序贯+依西美坦5年vs 他莫昔芬5年序贯+安慰剂,1598/3000,30,ABCSG 6a,阿那曲唑,他莫昔芬,氨鲁米特5年 vs,他莫昔芬,氨鲁米特5年序贯+阿那曲唑3年,856,60,*MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦,AIs Extended,方案临床研究结果,中位随访(月),DFS,RFS,OS,MA17,29,HR 0.57,p,=0.00008,HR 0.76,p,=0.25,NSABP B-33,30,RR 0.68,p,=0.07,RR 0.44,p=,0.004,RR 1.20,p,=0.63,ABCSG 6a,60,HR 0.64,p,=0.047,Goss et al.JNCI 2005,Mamounas et al.SABCS 2006,Jakesz et al.ABCO 2005b,AIs Extended,方案临床研究,AIs,研究设计,病例总数,中位随访(月),MA17,来曲唑,他莫昔芬5年+来曲唑5年序贯 vs 他莫昔芬5年+安慰剂序贯,5187,29,NSABP,B-33,依西美坦,他莫昔芬5年+依西美坦5年序贯 vs 他莫昔芬5年+安慰剂序贯,1598,(3000),30,ABCSG 6a,阿那曲唑,他莫昔芬,氨鲁米特5年 vs,他莫昔芬,氨鲁米特5年+阿那曲唑3年序贯,856,60,*MA17结果公布后，NSABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦,AIs Extended,方案临床研究结果,中位随访(月),DFS,RFS,OS,MA17,29,HR 0.57,p,=0.00008,HR 0.76,p,=0.25,NSABP,B-33,30,RR 0.68,p,=0.07,RR 0.44,p,=0.004,RR 1.20,p,=0.63,ABCSG 6a,60,HR 0.64,p,=0.047,Goss et al.JNCI 2005,Mamounas et al.SABCS 2006,Jakesz et al.ABCO 2005b,MA 17,研究的安全性,不良反应,AI vs 安慰剂(%),p,值,热潮红,58 vs 54,0.003,关节痛,25 vs 21,0.001,阴道出血,6 vs 8,0.005,血栓栓塞,0.4 vs 0.2,NR,高胆固醇血症,16 vs 16,0.79,心血管疾病,5.8 vs 5.6,0.76,心梗,0.3 vs 0.4,NR,骨折,5.3 vs 4.6,0.25,新报告的骨质疏,8.1 vs 6.0,0.003,AIs Extended,方案小结,MA17、B-33、ABCSG 6a研究显示，Extended方案能显著降低患者复发风险,Extended方案的安全性良好,Switch,方案可能更适合我国国情,在我国，对于低危/中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者，Swtich方案可能是更好的选择,我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄轻,经济状况,他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用,其他辅助,AIs,策略的应用,对高危复发风险患者,先卵巢去势/抑制，,之后初始全程应用AIs,对已用TAM 5 年的高危复发风险患者,如卵巢功能已达绝经水平，,或经卵巢去势/抑制之后，,可再后期扩展应用AIs,ER+,的晚期乳腺癌解救治疗的选择,2007 年NCCN治疗指南,2008,年,NCCN,治疗指南,对乳腺癌全身复发的治疗可延长生存期、提高生活质量，但不能治愈。因此，应优先选择毒性最小的治疗方案。在可能的情况下，毒性最小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。,ER+和/或PR+的复发或转移患者适宜开始内分泌治疗。,即使激素受体阴性，或者虽然阳性但对内分泌治疗耐药的患者，如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗的临床研究。,宋三泰.乳癌内分泌治疗应该注意的几个问题，中国实用外科杂志，1997，17（2）：70-2,2008年,NCCN,治疗指南,复发或IV期乳腺癌治疗,内脏危象,否,是,全身疾病,不考虑进一步化疗，转为姑息治疗,存在骨转移,仅骨或软组织转移,或无症状内脏转移,以往用过蒽环类、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗：卡培他滨+拉帕替尼,连续3个治疗方案无应答或ECOG PS,3,ER和/或PR阳性，HER2阴性,考虑内分泌治疗的临床试验,1年内接受过内分泌治疗,1年内未接受过内分泌治疗,曲妥珠单抗,化疗,绝经前,绝经后,卵巢切除或抑制，加内分泌治疗,ER和/或PR阳性，HER2阳性,ER和PR阴性，或ER和/或PR阳性但对内分泌治疗耐药，HER2阴性,ER和/或P阴性，HER2阳性,化疗,考虑开始化疗,内脏危象,绝经前,绝经后,卵巢切除或抑制，加内分泌治疗,或抗雌激素治疗,加用双磷酸盐,考虑开始化疗,芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗,仅骨或软组织转移,或无症状内脏转移,是,否,考虑内分泌治疗的临床试验,或化疗,连续3个治疗方案无应答或ECOG PS,3,见复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗,无骨转移,2008年,NCCN,治疗指南,复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗,继续内分泌治疗直至疾病进展或出现无法接受的毒性作用,连续3个,内分泌治疗方案后,无临床收益,或,出现有症状的,内脏转移病变,化疗,新的内分泌治疗,临床试验,疾病,进展,是,否,2008年,NCCN,治疗指南,非甾体类芳香化酶抑制剂,（阿那曲唑、来曲唑）,或甾体类芳香化酶灭活剂,（依西美坦）,氟维司群,他莫昔芬或托瑞米芬,甲地孕酮，,甲孕酮,氟甲睾酮，,丙酸睾丸酮,雌二醇,全身疾病的二线或二线以后内分泌治疗,2008年,NCCN,治疗指南,复发或IV期乳腺癌治疗,内脏危象,否,是,全身疾病,不考虑进一步化疗，转为姑息治疗,存在骨转移,仅骨或软组织转移,或无症状内脏转移,以往用过蒽环类、紫杉烷和曲妥珠单抗治疗：卡培他滨+拉帕替尼,连续3个治疗方案无应答或ECOG PS,3,ER和/或PR阳性，HER2阴性,考虑内分泌治疗的临床试验,1年内接受过内分泌治疗,1年内未接受过内分泌治疗,曲妥珠单抗,化疗,绝经前,绝经后,卵巢切除或抑制，加内分泌治疗,ER和/或PR阳性，HER2阳性,ER和PR阴性，或ER和/或PR阳性但对内分泌治疗耐药，HER2阴性,ER和/或P阴性，HER2阳性,化疗,考虑开始化疗,内脏危象,绝经前,绝经后,卵巢切除或抑制，加内分泌治疗,或抗雌激素治疗,加用双磷酸盐,考虑开始化疗,芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗,仅骨或软组织转移,或无症状内脏转移,是,否,考虑内分泌治疗的临床试验,或化疗,连续3个治疗方案无应答或ECOG PS,3,见复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗,无骨转移,排除“既往”，选择解救用药,不用既往辅助治疗用过药物,不用既往解救治疗未控的药物,不用既往解救一度有效，继用无效药物,既往有效，只是因为“非病变进展”原因停药者，尚可考虑再用,解救治疗时，首选既往从未用过的药物,珍惜每种药物,用足剂量,争取最好疗效,TAM,一线内分泌治疗,AG,二线内分泌治疗,J.R.Robertson et al:Eur.J.of Can.V33.No11.1997,CR,PR,6月SD,PD,100,80,60,40,20,0,0 12 24 36 48 60,月,生,存,率,(%),P0.0001,0 12 24 36,100,80,60,40,20,0,月,P0.0003,生,存,率,(%),临床获益CR+PR+SD6月,尽量延长内分泌治疗用药时间,争取临床获益率（CR+PR+SD6,月），,延长临床获益时间，即延长生存时间,以最小代价，获取最大的临床效益,一旦明确进展，序贯改用其他治疗,以最长的用药时间，争取最长的临床获益时间，及最长的 TTP 和 TTF,病变进展时间（TTP）治疗失败时间（TTF）开始日期：从治疗开始 结束日期：1.到病变进展日期为止;2.到死亡日期为止 3.到停止治疗日期为止 因病变恶化 因任何原因，停止日期 停止治疗日期 (1)药物反应(2)拒治 (3)失访 (4)医嘱不当,TTP 与 TTF,总结(1),2008年NCCN乳腺癌治疗指南再次强调，对所有原发性浸润性乳腺癌，都需确定其ER和PR状态。,对受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。,2007年St Gallen共识专家组明确倾向于,他莫昔芬治疗2-3年后换用芳香化酶抑制剂,总结(2),芳香化酶抑制剂已成为辅助内分泌治疗的选择之一,Upfront方案、Switch方案、Extended方案DFS,均较他莫昔芬提高，,但OS 仅Switch方案优于他莫昔芬,AI,总体来说耐受性良好，其不良反应是可以预测和管理的,监测和预防AI治疗引起的骨丢失问题是必要的，IES研究显示，Switch方案有一定的骨优势,仍需对,AI,的心血管和血脂代谢影响作更多研究,结合我国国情，对低危/中危的雌激素阳性早期乳腺癌，Switch方案可能是更好的选择,总结(3),对于晚期乳腺癌，NCCN指南指出治疗目的是延长生存期、提高生活质量。因此，应优先选择毒性最小的治疗方案。在可能的情况下，毒性最小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。,ER+和/或PR+的乳腺癌复发或转移患者应首选内分泌治疗。包括激素受体阴性或激素受体阳性但对之前的内分泌治疗耐药者，如果仅有骨或软组织或无症状的内脏转移，也可考虑参加内分泌治疗临床试验,芳香化酶抑制剂作为晚期乳腺癌一线内分泌治疗，已成为必然的选择,