胃MALT淋巴瘤的临床特征临床表现-.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,胃,MALT,淋巴瘤诊治新进展,易智慧,四川大学华西医院消化内科,2,基本概念的介绍,临床表现,诊断新进展：阶梯式流程,治疗新观念：根除,HP,的加盟,病因探讨,可能的发病机制,研究方向及意义,3,个案报道,男性患者，,36,岁，酒店经理。因“反复恶心不适,10,+,年，上腹痛,4,+,月”于,00-11-6,在本院求治。长期饮酒、抽烟、生活不规律。查体无异常发现。,血常规、胸片、腹部,B,超：未见异常。,胃肠钡餐：胃窦部及十二指肠肠壁多发 结节及息肉状充盈缺损，边界完整，,多考虑恶性淋巴瘤,。,治疗前：胃十二指肠球部可见广泛息肉样增生，以胃窦为主，似仅累及粘膜层，,HP(+),。考虑：,RLH/ML?,5,病理：,胃窦,3,份组织均粘膜中,-,重度慢性发炎，活动期（,+,），,胃角,粘膜中度慢性发炎，活动期，伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤。,HP,（,+,）。,PCR,检测,IgH,基因重排：,单克隆性,予,洛赛克、德诺、阿莫西林及甲硝唑,治疗,2,周,。停药,4,周,后复查。,治疗后,1,月复查：,CSG,，,HP,（,-,）,7,胃镜：,食道下段粘膜点、条、片状充血水肿，散在糜烂，无融合，胃体大弯皱襞粗大。胃窦粘膜红白相间，红疹样变，十二指肠球部无异常。,病理：,胃窦体,粘膜轻,-,中度慢性发炎伴淋巴滤泡形成，未见肿瘤，,HP,（,-,）,PCR,检测,IgH,基因重排：,多克隆性。,治疗后,5.5,月复查：体大弯皱襞肥厚，窦红白相间；,HP,（,+,）,9,胃镜：,胃体大弯皱襞肥厚，胃窦红白相间；,HP,（,+,）。,病理：,胃体,粘膜轻,-,中度慢性发炎伴,淋巴滤泡形成，未见肿瘤，,HP,（,-,）。,PCR,检测,IgH,基因重排：,单克隆性。,随访近,26,个月未发生淋巴瘤。,诊 断,反应性的淋巴增殖？胃淋巴瘤？,手 术,yes,or,no?,问 题,11,原发性 继发性,传统观念,5%95%,目前观念,90%10%,95%NHL,90%B-,细胞来源,MALT,淋巴瘤为主要类型,胃淋巴瘤,12,MALT,淋巴瘤,MALT,(mucosa-associated lymphoid tissue),粘膜相关淋巴样组织,1983,Peter Isaacson,提出,13,基础病变：慢性胃炎、胃溃疡等,“惰性”表现：缓慢生长、长期局限、,对手术、放疗及化疗反应好,组织学特征,:,中心细胞样,(CCL),细胞，淋巴上皮损害,(LEL),，浆细胞样分化，滤泡殖民化,(FC),返家,/,归巢（,homing back,）现象,14,假性淋巴瘤,：,pseudo-lymphoma,反应性的淋巴增殖,(RLH),中间病变,胃低恶性,MALT,淋巴瘤,15,胃,MALT,淋巴瘤,主要的原发性胃恶性淋巴瘤类型,最常见的结外型非何杰金淋巴瘤,(40%),临床罕见病，仅占胃恶性肿瘤,1%-5%,16,胃,MALT,淋巴瘤的分类,1988,年,Isaacson,等“胃肠淋巴瘤的分类法”,1994,年国际淋巴瘤研究会“,修订的欧美淋巴瘤之分类（,REAL,）,”,2000,年,世界卫生组织（,WHO,）新的恶性淋巴瘤分类,17,重视对胃,MALT,淋巴瘤的研究,18,国外：年发病率,5.9,7.1/10,5,国内：,92,年前,仅个案报告,，近,10,年,逾,560,例,流行病学：,发病率有增多之势,19,与,H.Pylori,感染关系密切,70%,早期病例根除,H.Pylori,后,肿瘤,可逆性转变甚至完全消失。,开创,抗菌治疗早期肿瘤,新纪元。,Evaluation Surgery Patient survival,30d 6m 1y 5y,100,PGL,65,Curative,resection,5,unresectable,10,Noncurative,resection,80,Operable,20,Inopera,60,57,54,50,9,6,4,2,4,3,1,2,14,1,7,Total,80,54,67,Evaluation Surgery Patient survival,30d 6m 1y 5y,100,GC,25,Curative,resection,2,5,unresectable,20,Noncurative,resection,70,Operable,30,Inopera,23,20,17,7,16,11,6,0,22,6,0,1,15,1,2,Total,52,8,26,22,胃,MALT,淋巴瘤的临床特征,临床表现：,起病隐匿，症状非特异性，,晚期与胃癌鉴别困难。,发病年龄：较胃癌平均小,10,岁。,国外,55,岁，国内,48.2,岁,男女比：,1,1.5,：,1,，女性不少见。,23,X,线钡餐：,粘膜皱裂粗大而无狭窄，病变多发、多灶及跨区域、跨幽门多见。,内镜检查,：,以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域但胃蠕动功能尚存。,内镜超声（,EUS,）,：,对胃壁各层浸润深度和胃周淋巴结受累的敏感性、准确性优于,CT,。,大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低,极易误诊胃癌（,57.1%,62.5%,）,组织病理学诊断是金标准,25,胃活检诊断困难,容易发生漏取、误取,常规活检组织小、难以观察粘膜全层；,挤压变形的干扰,病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性,组织形态上与,HP,阳性慢性胃炎重叠,活检诊断率只在,60%-90%,之间。低恶性,MALT,淋巴瘤平均活检,3.3,次，高恶性,1.4,次,Isaacson,的,GLH,组织学分级标准,分级 大 体 描 述 形 态 学 特 点,0,级,正常粘膜,无淋巴滤泡（,LF,），固有膜（,LP,）,内散在的浆细胞。,级,慢性活动性胃炎（,CAG,）,无,LF,及淋巴上皮病损（,LEL,）；,LP,内小淋巴细胞聚集。,级,滤泡性胃炎（,CAG,伴,LF,）,有明显的,LF,，,LP,内大量浆细胞，,无,LEL,。,级,可疑浸润，可能是反应性,LF,周围小淋巴细胞弥漫浸润，,偶尔侵入腺管。,级,可疑浸润，可能是淋巴瘤,LF,周围中心细胞样（,CCL,）细胞,弥漫浸润，少量,LEL,。,级,低恶性,MALT,淋巴瘤,LP,内,CCL,弥漫浸润，明显的,LEL,。,27,病理所见,GML RLH,淋巴滤泡,+,中心细胞样细胞,+,淋巴上皮损害,+,浆细胞,+,核内包涵体,+,免疫组化染色 单克隆,Ig,多克隆,Ig,注意与反应性淋巴增殖（,RLH,）区别,其它辅助检测方法,29,免疫组化,明确细胞来源及轻链限制性,无材料限制,蛋白水平证明增殖的单克隆性，有助于 良恶性的鉴别,阳性率,20%,50%,：肿瘤分化过低，组织 固定不良,30,mRNA,水平证明单克隆性，有助于良恶性的鉴别,组织形态与轻链,mRNA,定量相结合，直观可靠,轻链限制细胞主要为浆细胞，提高炎症背景较重病例的正确诊断率,阳性率,75%,以上：,CCL,及小淋巴细胞的,mRNA,，,RNAase,的降解破坏,原位杂交（,ISH,）检测轻链限制性,31,DNA,水平确定单克隆性，甚可检出亚临床、亚病理的恶性克隆,术前确诊、术后随访及疗效观察,阳性率,85%-100%,，但,HP,相关性胃炎为,4%-50%,结果分析须慎重，结合临床、加强随访,PCR,检测,Ig,基因重排,32,t(11;18)(q21;q21),是,MALT,淋巴瘤的特征易位,11,号染色体的,API2,基因与,18,号染色体的,MLT,基因融合，表达一嵌合转录体,50%,早期,MALT,淋巴瘤查到,API2-MLT,融合,肿瘤由,HP,依赖至不依赖的标记,早期诊断和治疗后随访观察的重要佐证,RT-PCR,检测染色体易位,33,中老年，女性，长期消化不良，贫血重，,既往胃炎，溃疡，,胃镜下粘膜皱襞增厚、粗大、结节状，,胃活检组织学有大量的淋巴滤泡,病理检查报告有提示,(“,建议再取，建议免疫组化,”,),报 警 信 号,胃,MALT,淋巴瘤的阶梯式诊断流程,应重复取材、多处深取，粘膜切除（,EMR,）,资深病理医师阅片，共同,磋商,IHC /FCM(CD20,CD3,CD8,),ISH (,),PCR (IgH,基因重排,),RT-PCR t(11;18)(q21;q21),排除继发性淋巴瘤,36,无浅表淋巴结肿大,无肝脾肿大,周围血白细胞分类正常,胸片无纵隔淋巴结肿大,手术时仅区域淋巴结受累,Dawson,PML,诊断标准（,1965,）,胃淋巴瘤的临床病理分期,Ann Arbor,分类,E I,期 肿瘤局限于胃，单个或多个病灶，非连续性病变,EI,1,期 浸润局限于粘膜层或粘膜下层,EI,2,期 浸润到固有肌层、浆膜或浆膜下,E,期 从原发部位向腹腔内发展，对淋巴结浸润。,E,1,期 局部淋巴结浸润（胃周淋巴结）,E,2,期 远处淋巴结浸润（胃所属系膜、主动脉旁、,下腔静脉旁、盆腔、腹股沟淋巴结）,E,期 穿过浆膜浸润邻近器官或组织,E,期 向结外组织广泛浸润,骨髓、肝脏，或胃病变伴有横膈上淋巴结浸润,治疗新观念,40,传统方法：,五年生存率,50,75%,手术,放疗,化疗：,CHOP,方案,41,1996,年欧洲,Maastricht,共识报告,1997,年美国消化健康促进,(DHI),国际会议,1999,年我国第一次,HP,专家共识会议,新观点：根除,HP,治疗的加盟,“,to become member of”no“replace”,42,原发性胃淋巴瘤的治疗,分期 一线治疗 替代治疗 辅助治疗,MALToma,根除,HP,手术 一,E,手术,*,化疗,+,放疗,#,E,1,手术,*,+,放疗 化疗,+,放疗,#,E,2,手术,*,+,放疗 化疗,+,放疗,#,E,化疗,+,放疗 一 一,E,化疗,+,放疗 一 一,43,预测对根除治疗反应的因素,组织学恶性程度：分型,H.pylori,感染状态：,肿瘤浸润深度：分期,其他：,t(11;18)(q21;q21),；,BCL-10,；,Fas,44,E,期：根除,HP,为第一线治疗，勿需合并化疗、放疗或外科手术，但应密切随访至少,12,个月，注意有无再感染。,E,期以上：仍以手术为宜，亦应根除,HP,，以期根治。,根除,HP,治疗的指征,45,胃,MALT,淋巴瘤与,H.Pylori,感染相关的证据,临床流行病学资料,Wotherspoon,等：,110,例（,92%,）,Stolte,等：,178,例（,98.3%,）,Doglioni,等：,H.Pylori,，胃,MALT,淋巴瘤,Parsonnet,等：胃淋巴瘤组（,85%,），对照组,（,55%,）（,p0.05,）,H.Pylori,相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列的单克隆性,B,细胞,46,H.Pylori,感染后胃,MALT,淋巴瘤发生的机制,MALT,的获得,粘膜免疫反应,动物实验,Lee A 26%,终生感染的小鼠发展成瘤。瘤细胞转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤,淋巴瘤细胞的刺激作用,瘤细胞体外培养,H.Pylori+T cell B cell,IITL:CD4,剂量依赖性,穿孔素介导,细胞毒性,及,Fas,介导的,凋亡缺陷,协同刺激分子：,B7-CD28;CD40-CD40L,间接,（,T,细胞辅助）,和直接,（自身抗原）,的免疫机理,47,遗传异常的获得,3-,三体性,33%,t(11;18)(q21;q21),：,50%API2-MLT,融合,t(1;14)(p22;q32),：,5%,解除,BCL-10,表达限制,BCL-10,：突变罕见 正常分布 核表达,抗原受体介导的,NF,B,激活的,阳性,调节因子,抑癌基因失活及癌基因激活（,p53,bcl-2,c-myc,p15/p16,Fas),微小卫星不稳定性及其它,HP infection,Direct stimulation,antoantigen,Indirect stimulation,HP specific T cell,Active B-cell proliferation,Genetic abnormality,Malignant transformation,Neutrophilic response,Oxygen reactive species,目前有关胃,MALT,淋巴瘤发病的假说,H.Pylori,感染,刺激,B,细胞,T,细胞,3-,三体性,异常克隆,低恶性,MALT,淋巴瘤（,H.Pylori,依赖型）,t(11:18)API2-MLT,融合,BCL10,核表达,t(1:14)BCL10,截断突变,低恶性,MALT,淋巴瘤（,H.Pylori,非依赖型）,P53,，,DCC,，,APC,高恶性,MALT,淋巴瘤,直接的抗原刺激,50,Peter Isaacson,提出,Gastric MALT lymphoma:,from concept to cure.,-,Ann Oncol 1999;10:637-645,存在的问题及研究意义,B,细胞单克隆性,30%,滤泡性胃炎,抗,HP,后，,45%,胃,MALT,淋巴瘤,意义？,早期癌变？,持续的疾病？,复发？,53,抗原驱动的肿瘤,（,Antigen-drived tumors),其它获得性,MALT,的部位如：,唾液腺、皮肤、眼腺、甲状腺、乳腺等,临床上淋巴瘤的易感患者如：,肌上皮涎腺炎、口眼干燥综合征及淋巴,瘤性甲状腺肿,54,定期随访，采取,程序化、规范化,的检测措施，确定由良到恶的转折点。,若能对抗原驱动的,淋巴增殖反应与亚临床、亚病理的恶变,作出确切的诊断，对淋巴瘤,可逆与不可逆的位点,作出明确的划分。,可能为肿瘤防治提供范例，并有可能诱导肿瘤发病机制研究的突破性进展。,Thank you!,