发育毒性与致畸作用PPT课件.ppt
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1、发育毒性与致畸作用育毒性与致畸作用第九章第九章江高峰江高峰1.概述概述1发育毒性与致畸性育毒性与致畸性2致畸(致畸(发育毒性)作用机制育毒性)作用机制3发育毒性和致畸作用育毒性和致畸作用试验与与评价价42.公元前:畸胎公元前:畸胎记载16-1716-17世世纪:发育受阻学育受阻学说1919世世纪初:初:现代代实验畸胎学畸胎学 物理化学因素物理化学因素 鸡蛋蛋 小小鸡畸形畸形2020世世纪初:初:环境因素,境因素,鸟、爬虫、爬虫、鱼、两栖、两栖动物物第一第一节 概述概述19351935:母猪:母猪维生素生素A A缺乏,畸形后代缺乏,畸形后代3.4.2020世世纪:发育毒理学迅速育毒理学迅速发展展
2、 系列重大事件系列重大事件 1940 1940,澳大利,澳大利亚,风疹大流行疹大流行 1945 1945,广,广岛、长崎,原子崎,原子弹辐射射 1950 1950,日本,水俣病,日本,水俣病 1960 1960,反,反应停事件停事件 1968 1968,己,己烯雌酚雌酚 1973 1973,胎儿酒精,胎儿酒精综合征合征 1986 1986,切,切尔诺贝利核利核电站站5.1957-19621957-1962,反,反应停停1.21.2万名畸形万名畸形婴儿儿 ThalidomideThalidomide,19541954年年,德德 国国chemie gruenenthalchemie gruenen
3、thal公司,公司,抗生素,抗生素,镇静催眠作用静催眠作用对孕孕妇也也十十分分安安全全,可可用用于于治治疗呕吐、呕吐、恶心等妊娠反心等妊娠反应风靡欧洲各国和加拿大靡欧洲各国和加拿大6.7.8.1961年年11月月,德德国国汉堡堡大大学学儿儿科科遗传学学家家 Widulind Lenz,1/5畸形。畸形。1961年年12月月,澳澳大大利利亚妇产科科 医医 生生 William McBride在在lancet上上报道。道。1962年年1月月,McBride与与Lenz合合作作,报告告4400例例,揭揭开开药物治物治疗史上的世界最大悲史上的世界最大悲剧。9.1960年申年申请上市上市KelseyKe
4、lsey:入入职1 1月月,更更多多、更更长时间 数数据据,60天天一一 封封拒拒 绝信信,坚 持持两两 年年多。多。Frances KelseyFrances KelseyFDAFDA医学博士医学博士19621962年年总统勋章章10.S和和R异构体混合物异构体混合物惨惨剧原因原因S S:镇静静R R:致畸:致畸怀孕大鼠、孕大鼠、妇女孕晚期女孕晚期人有催眠作用,人有催眠作用,动物物试验催眠效果不明催眠效果不明显人和人和动物不同物不同药理反理反应异构异构酶11.2012年年8月月31日日:德德国国 Grunenthal 公公司司50年首次道歉年首次道歉新用途:新用途:肿瘤化瘤化疗,如小,如小细
5、胞肺癌胞肺癌12.19501950,日本,水俣病,日本,水俣病13.先天性水俣病:先天性水俣病:运运动和和语言言障障碍碍,症状似小儿麻痹症症状似小儿麻痹症临床表床表现:口口齿不不清清、面面部部发呆呆、手手脚脚发抖抖、神神经失失常常的的病病人人,这些些病病人人经久久治治不不愈愈,就就会会全全身身弯弯曲,悲惨死去。曲,悲惨死去。14.15.1973,Fetal alcohol syndrome,FAS西西雅雅图华盛盛顿大大学学畸畸形形学学专家家 Kenneth Kenneth Lyons Lyons JonesJones及及David W.SmithDavid W.Smith博士博士3 3个个族族
6、群群,没没有有关关系系,母母亲酗酗酒酒的的8 8个个儿儿童童:颅颜、四四肢肢及及心心脏血管缺陷,血管缺陷,发育育迟缓。16.17.18.19861986,切,切尔诺贝利核利核电站站乌克克兰北北部部,距距基基辅140140公公里里,境境内内第第一一座座核核电站。站。核核泄泄漏漏事事故故放放射射污染染相相当当于于日日本本广广岛原原子子弹100100倍。倍。19.20.21.22.生物、物理、化学因素和不良嗜好生物、物理、化学因素和不良嗜好致畸作用和致畸作用和发育毒性研究育毒性研究发育毒理学育毒理学Developmental toxicology:Developmental toxicology:研
7、研究究出出生生前前暴暴露露于于环境境有有害害因因子子导致致的的异异常常发育育结局局及及有有关关的的作作用用机机制制、发表表原原理理、影影响因素和毒物响因素和毒物动力学力学23.第二第二节 发育毒性与致畸性育毒性与致畸性一、基本概念一、基本概念 1 1、畸形、畸形 malformationmalformation 发育生物体解剖学上形育生物体解剖学上形态结构的缺陷。构的缺陷。2 2、变异异variationvariation 由由遗传和和遗传外因素控制的外外因素控制的外观变化,或由化,或由于分化改于分化改变而引起的差异。而引起的差异。3 3、胚体、胚体-胎体毒性胎体毒性 胚胚体体毒毒性性:外外源
8、源理理化化因因子子对孕孕体体着着床床前前后后直直到器官形成期到器官形成期结束束时的有害影响。的有害影响。胎体毒性:胎体毒性:对器官形成期器官形成期结束后的有害影响。束后的有害影响。24.4 4、发育毒性育毒性 出出生生前前后后接接触触有有害害因因素素,子子代代个个体体发育育为成成体之前体之前诱发的任何有害影响。的任何有害影响。主主要要表表现为:发育育生生物物体体死死亡亡、生生长改改变、结构异常、功能缺陷构异常、功能缺陷5 5、出生缺陷、出生缺陷 婴儿儿出出生生前前即即已已形形成成的的发育育障障碍碍,包包括括畸畸形形和功能缺陷。和功能缺陷。6 6、不良妊娠不良妊娠结局局 妊妊娠娠后后不不能能产生
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