FISH在淋巴瘤诊治中的应用.pptx
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1、WHO(2008)造血与淋巴组织肿瘤分类1.骨髓增殖性肿瘤骨髓增殖性肿瘤2.骨髓和淋巴肿瘤,伴嗜酸性粒细胞和骨髓和淋巴肿瘤,伴嗜酸性粒细胞和PDGFR、PDGFR或或PGFR1异常异常3.骨髓增生异常骨髓增生异常/肿瘤肿瘤4.骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征5.急性髓系白血病(急性髓系白血病(AML)和相关前驱细胞)和相关前驱细胞肿瘤肿瘤6.急性未分化系列白血病急性未分化系列白血病7.前驱淋巴细胞肿瘤前驱淋巴细胞肿瘤(B、T)2大类,大类,9亚型亚型8.成熟成熟B细胞肿瘤细胞肿瘤 27大类,大类,39亚型亚型9.成熟成熟T及及NK细胞肿瘤细胞肿瘤 18大类,大类,22亚型亚型10.霍奇金淋
2、巴瘤霍奇金淋巴瘤11.组织细胞和树突细胞肿瘤组织细胞和树突细胞肿瘤12.移植后淋巴增殖性疾病(移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)方法比较淋巴造血系统肿瘤淋巴造血系统肿瘤FISH FISH 检测意义检测意义v诊断诊断/鉴别诊断鉴别诊断 AML,ALL,CML,CLL,MM,MDS,NHL,etc 已有明确遗传学异常相关的专有亚型近已有明确遗传学异常相关的专有亚型近2020种种v 指导治疗指导治疗 BCR/ABL与与Gleevec(格列卫)(格列卫)PML/RARA 与与 ATRA(全反式维甲酸)(全反式维甲酸)CLL 与与 Rituxan(美罗华)及(美罗华)及 Campath(阿仑单抗)(阿仑单
3、抗)v 提示预后提示预后 MM:IGH/CCND1,IGH/FGFR3,IGH/MAF,非整倍体非整倍体 CML:9q34 Deletions,8#3体体 ALL:TEL/AML1,MLL 转位转位,BCR/ABL CLL:p53 缺失缺失,ATM 缺失缺失淋巴瘤的分子机制主要机制主要机制-普遍性普遍性 常见的细胞遗传学异常包括:易位、倒位、插入、常见的细胞遗传学异常包括:易位、倒位、插入、复制、扩增、缺失、异倍体等。复制、扩增、缺失、异倍体等。淋巴瘤主要的核型表现:癌基因分别并置到淋巴瘤主要的核型表现:癌基因分别并置到B B、T T细胞相关的细胞相关的IgIg和和TCRTCR位点的转录增强子
4、下,导致相位点的转录增强子下,导致相应蛋白表达提高或调控功能紊乱。应蛋白表达提高或调控功能紊乱。异常核型通常和淋巴瘤细胞亚型密切相关,具有诊异常核型通常和淋巴瘤细胞亚型密切相关,具有诊断价值。断价值。淋巴瘤的分子机制主要机制主要机制-复杂性复杂性 在详细的淋巴瘤分类中并不是所有的病例都会出现预期的在详细的淋巴瘤分类中并不是所有的病例都会出现预期的易位,如易位,如t(14;18)(q32;q21)t(14;18)(q32;q21)在滤泡性淋巴瘤中出现率为在滤泡性淋巴瘤中出现率为8585 一些易位类型在淋巴瘤中普遍存在如在伯基特淋巴瘤中出一些易位类型在淋巴瘤中普遍存在如在伯基特淋巴瘤中出现如现如t
5、(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)易位,在弥漫性大易位,在弥漫性大B B 细胞淋巴瘤、细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤中均能看到。滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤中均能看到。结论:结论:FISHFISH诊断结果必须结合病人临床表征、病理学诊断、诊断结果必须结合病人临床表征、病理学诊断、免疫组化报告等,综合数据分析是正确诊断淋巴瘤必不可免疫组化报告等,综合数据分析是正确诊断淋巴瘤必不可少的手段。少的手段。FISH技术原理技术原理探针类型探针类型探针商品分类探针商品分类 LSI LSI(Locus Specific IdentifierLocus
6、 Specific Identifier)基因识别)基因识别位点探针位点探针 CEP CEP(Chromosome Enumeration Probe)(Chromosome Enumeration Probe)着丝粒探着丝粒探针针 Telvysion Telvysion(Telosome Detection)(Telosome Detection)端粒探针端粒探针探针类型探针类型探针类型探针类型探针设计染色体染色体 基因缺失基因缺失/扩增检测扩增检测探针设计-双色单融探针(DC/SF)染色体、基因重排检测染色体、基因重排检测已知断点的平衡易位已知断点的平衡易位探针设计探针设计-双色额外信号探
7、针(双色额外信号探针(ES)很好地克服了双色单融出现的假阳性很好地克服了双色单融出现的假阳性(1.53%)探针设计双色双融探针(DC/DF)探针设计探针设计 三色双融探针(三色双融探针(TC/DF)探针设计双色分离探针染色体、基因重排检测染色体、基因重排检测已知断点的基因易位已知断点的基因易位常见淋巴瘤常见淋巴瘤DLBCLDLBCL DLBCL DLBCL占占NHLNHL中中30-40%30-40%多种亚型,形态学、免疫表型、细胞遗传学及分多种亚型,形态学、免疫表型、细胞遗传学及分子特征各有不同子特征各有不同 最常见遗传学异常:最常见遗传学异常:t(3q27)BCL6 t(3q27)BCL6
8、重排:重排:30 40%30 40%t(14;18)(q32;q21)IGH/BCL2 t(14;18)(q32;q21)IGH/BCL2:10 40%10 40%t(8q34;14q32)c-MYC/IGH t(8q34;14q32)c-MYC/IGH:7 15%7 15%同时伴有同时伴有t(14;18)t(14;18)和和8q34/c-MYC 8q34/c-MYC 基因重排患者,基因重排患者,临床进展非常快,预后极差临床进展非常快,预后极差B-NHL 最常用探针最常用探针常见淋巴瘤常见淋巴瘤FLFL FL FL 占占NHL 22 35%NHL 22 35%,仅次于,仅次于DLBCLDLBC
9、L 80 90%FL 80 90%FL存在存在t(14;18)(q32;q21)t(14;18)(q32;q21),即,即IGH/BCL2 IGH/BCL2 重排重排 t(14;18)t(14;18)阴性者通常存在阴性者通常存在BCL6BCL6基因重排基因重排(ABR(ABR等)等)FL IFL IIIIIII级,惰性级,惰性高侵袭性高侵袭性 25-35%25-35%患者伴有其他细胞遗传学异常患者伴有其他细胞遗传学异常(例如:例如:6q6q或或9p9p缺失,缺失,X X染色体非整倍性,染色体非整倍性,7#7#、12#12#及及18#318#3体,等体,等),会发展为,会发展为DLBCLDLBC
10、L 在转化为在转化为DLBCLDLBCL的患者中,的患者中,73%73%病例发现病例发现9p219p21缺失缺失常见淋巴瘤常见淋巴瘤FLFL FL FL 占占NHL 22 35%NHL 22 35%,仅次于,仅次于DLBCLDLBCL 80 90%FL 80 90%FL存在存在t(14;18)(q32;q21)t(14;18)(q32;q21),即,即IGH/BCL2 IGH/BCL2 重排重排 t(14;18)t(14;18)阴性者通常存在阴性者通常存在BCL6BCL6基因重排基因重排(ABR(ABR等)等)FL I FL IIIIIII级,惰性级,惰性高侵袭性高侵袭性 25-35%25-3
11、5%患者伴有其他细胞遗传学异常患者伴有其他细胞遗传学异常(例如:例如:6q6q或或9p9p缺失,缺失,X X染色体非整倍性,染色体非整倍性,7#7#、12#12#及及18#318#3体,等体,等),会发展为,会发展为DLBCLDLBCL 在转化为在转化为DLBCLDLBCL的患者中,的患者中,73%73%病例发现病例发现9p219p21缺失缺失FL FL 相关探针相关探针 LSI IGH/BCL2 DC,DF 检测检测t(14;18)(q32;q21)LSI BCL2 DC,BA重排探针重排探针 检测检测t(18q21)突变亚型突变亚型,尤其与尤其与IGL 相关相关 LSI IGH DC BA
12、重排探针重排探针 检测检测t(14q32)突变亚型突变亚型,于于BCL6 或或c-MYC 相关相关 LSI BCL6 DC,BA重排探针重排探针 部分部分FL-III 级患者级患者BCL6基因重排基因重排(ABR或其他配体)或其他配体)但但t(14;18)结果阴性结果阴性 LSI p16(9p21)/CEP 9 FL 转化为转化为DLBCL 的患者中,的患者中,73%存在存在9p21 缺失缺失常见淋巴瘤常见淋巴瘤MALToma MALToma占占NHL 8%,排第,排第3位位MALToma最常见最常见 3种遗传学异常:种遗传学异常:t(11;18)(q21;q21)API2/MALT1,15-
13、40%t(1;14)(p22;q32)IGH/BCL10,2%t(14;18)(q32;q21)IGH/MALT1,20%、常见于胃肠消化道、呼吸系统等常见于胃肠消化道、呼吸系统等 常见于涎腺、皮肤、眼及附属器、肝脏病变等常见于涎腺、皮肤、眼及附属器、肝脏病变等MALToma 相关探针相关探针 LSI API2/MALT1 t(11;18)(q21;q21)DC,DF LSI API2/MALT1 t(11;18)(q21;q21)DC,DF LSI MALT1(18q21)DC,BAP LSI MALT1(18q21)DC,BAP LSI IGH/MALT1 t(14;18)(q32;q21
14、)DC,DF LSI IGH/MALT1 t(14;18)(q32;q21)DC,DFLSI IGH/MALT1 LSI IGH/MALT1 对于鉴别对于鉴别t(14;18)(q32;q21)t(14;18)(q32;q21)IGH/BCL2 IGH/BCL2 非常有用非常有用常见淋巴瘤常见淋巴瘤MCLMCL MCL 占占NHL NHL 6%6%95%95%存在存在t(11;14)(q13;q32)CCND1/IGHt(11;14)(q13;q32)CCND1/IGHt(11;14)(q13;q32)t(11;14)(q13;q32)通常涉及通常涉及cyclinD1 cyclinD1(CCND
15、1/PRAD1/BCL1)(CCND1/PRAD1/BCL1)基因和基因和IGHIGH基因。基因。CCND1CCND1过表达,过表达,导致细胞周期调控紊乱,细胞过度增殖导致细胞周期调控紊乱,细胞过度增殖 传统细胞遗传学方法只能检出传统细胞遗传学方法只能检出70-75%70-75%t(11;14)(q13;q32)t(11;14)(q13;q32),但,但FISHFISH方法可检出率为方法可检出率为80-80-100%100%MCL相关探针相关探针 LSI IGH/CCND1 DC,DF LSI IGH/CCND1 DC,DF LSI IGH/CCND1 XT DC,DF LSI IGH/CCN
16、D1 XT DC,DF 探针包含探针包含MYEOV(MYEOV(骨髓瘤过表达基因骨髓瘤过表达基因)、CCND1CCND1、IGHIGH,可,可用于鉴别诊断用于鉴别诊断MMMM LSI ATM(11q22.3)LSI ATM(11q22.3)LSI ATM(11q22.3)/CEP 11 LSI ATM(11q22.3)/CEP 11 大约大约30-40%30-40%病例存在涉及病例存在涉及ATMATM基因的基因的11q11q缺失缺失*.ATM ATM基因改变可能提示基因改变可能提示MCLMCL的早期发生的早期发生 LSI p53(17p13.1)LSI p53(17p13.1)LSI TP53
17、/CEP 17 LSI TP53/CEP 17 大约大约10%10%病例存在病例存在P53 P53 缺失,通常预后不良缺失,通常预后不良*.LSI p16(9p21)/CEP 9 LSI p16(9p21)/CEP 9 大约大约31%31%患者存在患者存在9p21(CDKN2A)9p21(CDKN2A)缺失,预后明显较差缺失,预后明显较差(14.8(14.8 月月vs.33.48 vs.33.48 月月)*)*常见淋巴瘤常见淋巴瘤BLBL BL 占占NHL NHL 2.5%2.5%需要与需要与DLBCLDLBCL鉴别诊断,治疗防范迥异鉴别诊断,治疗防范迥异 遗传学改变以遗传学改变以MYCMYC
18、基因转位为主:基因转位为主:t(8;14)t(8;14),c-MYC/IGHc-MYC/IGH,757585%85%;t(2;8)(p12;q24)t(2;8)(p12;q24),IGK/MYCIGK/MYC,5%5%;t(8;22)(q24;q11)t(8;22)(q24;q11),IGL/MYCIGL/MYC,10%10%;5 510%DLBCL10%DLBCL患者亦可发生患者亦可发生t(8;14)t(8;14),提示增殖活,提示增殖活性高,进展快性高,进展快BL 相关探针相关探针 LSI IGH/MYC,CEP 8 LSI IGH/MYC,CEP 8 三色三色,DF,DF 75 75 8
19、5%BL85%BL LSI MYC DC,BAP LSI MYC DC,BAP 可检测可检测MYC MYC 基因的全部转位,包括基因的全部转位,包括IGKIGK、IGLIGL t(2;8)(p12;q24)(IGK/MYC)t(2;8)(p12;q24)(IGK/MYC)5%,5%,t(8;22)(q24;q11)(IGL/MYC)t(8;22)(q24;q11)(IGL/MYC)10%10%多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤骨髓恶性肿瘤骨髓恶性肿瘤-异常浆细胞异常浆细胞(骨髓瘤细胞)聚集在骨(骨髓瘤细胞)聚集在骨髓中髓中 骨头肿瘤骨头肿瘤 骨质破坏骨质破坏 骨髓衰竭骨髓衰竭当骨髓瘤细胞无限增加,当骨髓
20、瘤细胞无限增加,正常成熟血细胞的生成受正常成熟血细胞的生成受到影响到影响临床症状临床症状 与骨头相关的疾病与骨头相关的疾病 残破的或易碎的骨头残破的或易碎的骨头 骨头出现空洞骨头出现空洞 高钙血症高钙血症 贫血贫血 肾功能不全肾功能不全 易感染易感染 静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞 高黏滞血症高黏滞血症多发性骨髓瘤的生存率多发性骨髓瘤的生存率 生存期变数大生存期变数大 标准风险的骨髓瘤患者的中位总生存期在标准风险的骨髓瘤患者的中位总生存期在6767年年 高风险疾病中位总生存期小于高风险疾病中位总生存期小于2323年,不管进行年,不管进行串联自体造血干细胞移植(串联自体造血干细胞移植(ASCTASCT
21、)与否)与否 由于更新的和更有效的治疗方法的出现,由于更新的和更有效的治疗方法的出现,5 5年成活年成活率已经从率已经从19751975年的年的2525增至增至20032003年的年的34%34%相关的细胞遗传学异常的研究表明的相关的细胞遗传学异常的研究表明的MMMM是一种异是一种异质性疾病,意味着精确治疗将有助于进一步完善质性疾病,意味着精确治疗将有助于进一步完善MMMM病人的管理病人的管理多发性骨髓瘤疾病分期多发性骨髓瘤疾病分期 骨髓瘤进展可以通过阶段进行,在某些情况下包括预恶性骨髓瘤进展可以通过阶段进行,在某些情况下包括预恶性肿瘤肿瘤意义不明的单克隆丙种球蛋白病(意义不明的单克隆丙种球蛋
22、白病(MGUSMGUS)骨髓中浆细胞含量骨髓中浆细胞含量10%10%,单克隆蛋白剧增,无末端器单克隆蛋白剧增,无末端器官损伤官损伤 冒烟型骨髓瘤(无症状性)是介于冒烟型骨髓瘤(无症状性)是介于MGUSMGUS和活动型骨髓瘤之和活动型骨髓瘤之间的中间疾病间的中间疾病 低浓度的低浓度的M M蛋白(异常免疫球蛋白)和蛋白(异常免疫球蛋白)和/或骨髓浸润或骨髓浸润1010的浆细胞,无贫血,没有肾功能衰竭,无高钙血症,无的浆细胞,无贫血,没有肾功能衰竭,无高钙血症,无骨病变骨病变 活动型骨髓瘤(症状性)活动型骨髓瘤(症状性)过量的过量的M M蛋白,过量的骨髓浆细胞,单克隆蛋白,骨损蛋白,过量的骨髓浆细胞
23、,单克隆蛋白,骨损伤,肾功能损害,贫血和免疫缺陷伤,肾功能损害,贫血和免疫缺陷多发性骨髓瘤诊断多发性骨髓瘤诊断血细胞计数血细胞计数血清和尿蛋白血清和尿蛋白定量免疫球蛋白水平定量免疫球蛋白水平如果检测到单克隆蛋白,骨髓穿刺和活检来评估如果检测到单克隆蛋白,骨髓穿刺和活检来评估浆细胞浆细胞流式细胞仪流式细胞仪细胞遗传学检测细胞遗传学检测多发性骨髓瘤的诊断多发性骨髓瘤的诊断美国国家综合癌症网络(美国国家综合癌症网络(NCCN)指南)指南细胞遗传学对多发性骨髓瘤的预后提示细胞遗传学对多发性骨髓瘤的预后提示 常规细胞遗传学检测受限于在疾病早期肿瘤细胞的低增殖常规细胞遗传学检测受限于在疾病早期肿瘤细胞的低
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- FISH 淋巴瘤 诊治 中的 应用
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