《医学免疫学》教学课件：第16章 免疫耐受.ppt

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,第十六章 免疫耐受,医学免疫学,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,医学免疫学,配套课件,第十六章 免疫耐受,Chapter 16 Immunological Tolerance,第十六章 免疫耐受,第一节 免疫耐受的概念,第二节 免疫耐受的类型和形成,第三节 免疫耐受的形成机制,第四节 研究免疫耐受的意义,第一节 免疫耐受的概念,一、免疫耐受的发现,Ray Owen 1915-,两头小牛存在不同血型抗原的红细胞,两头小牛皮肤移植不排斥,而移植其它小牛皮肤产生排斥,1945,年，,Owen,报道了天然免疫耐受现象。,第一节 免疫耐受的概念,一、免疫耐受的发现,A,系小鼠,C,系小鼠,B,系小鼠,Medawar,的实验验证,Owen,的观察,Peter Brian Medawar,1915-1987,第一节 免疫耐受的概念,免疫耐受（,immunological tolerance,）,是指机体免疫系统在接受某种抗原刺激后所产生的,特异性,免疫无应答状态，也称为负免疫应答。,耐受原（,tolerogen,）,诱导耐受形成的抗原。,二、免疫耐受的概念,正应答,负应答,免疫耐受,免疫应答,免疫耐受是免疫的基本问题,免疫是指机体免疫系统识别和区分“自己”和“非己”，并清除“非己”抗原性异物，以维持机体内环境稳定的生理功能。,二、免疫耐受的概念,正应答,免疫耐受,“非己”,“自己”,第一节 免疫耐受的概念,免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷鉴别：,免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，,有抗原特异性；,免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反应状态，,无抗原特异性；,免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，,无抗原特异性；,二、免疫耐受的概念,第一节 免疫耐受的概念,第二节 免疫耐受的类型和形成,一,二,天然免疫耐受,获得性免疫耐受,一、天然免疫耐受,指个体在胚胎发育期或新生期，未成熟的T、B细胞遭遇抗原刺激（自身抗原或外来抗原）而形成的免疫耐受。,第二节 免疫耐受的类型和形成,和中枢免疫耐受一样吗？,未成熟T、B细胞,长期持续，不会轻易打破,二、获得性免疫耐受,指原本具有应答能力的T、B细胞克隆，受多种因素影响丧失应答能力，产生对某种抗原的无应答或低应答状态。,第二节 免疫耐受的类型和形成,和外周免疫耐受一样吗？,成熟T、B细胞,易打破,获得性免疫耐受形成影响因素,抗原因素,机体因素,第二节 免疫耐受的类型和形成,获得性免疫耐受形成影响因素,（一）抗原因素,1.,抗原类型,大分子、颗粒性及蛋白质聚合物易被,APC,提呈而诱导,T,、,B,细胞应答。,而小分子、可溶性、非聚合的单体蛋白质不易被,APC,提呈而易诱导,T,、,B,细胞耐受。,第二节 免疫耐受的类型和形成,获得性免疫耐受形成影响因素,（一）抗原因素,2.,抗原剂量,低剂量抗原,高剂量抗原,不足以激活,T/B,细胞,诱导应答细胞凋亡,诱导,Treg,细胞活化,低带耐受,高带耐受,第二节 免疫耐受的类型和形成,获得性免疫耐受形成影响因素,（一）抗原因素,2.,抗原剂量,第二节 免疫耐受的类型和形成,获得性免疫耐受形成影响因素,（一）抗原因素,第二节 免疫耐受的类型和形成,低带耐受,T细胞,高带耐受,T细胞 B细胞,获得性免疫耐受形成影响因素,（一）抗原因素,10ug,T/B,诱导耐受比较要点：,T,细胞耐受,易,于诱导，所需抗原剂量,低,，耐受持续时间,长,（数月,-,数年）,诱导,B,细胞耐受所需抗原剂量较,大,，持续时间,短,（数周）,第二节 免疫耐受的类型和形成,获得性免疫耐受形成影响因素,（一）抗原因素,3.,抗原进入体内的途径,诱导免疫耐受的途径由易到难为：,静脉注射,/,口服,腹腔注射,肌肉,皮下,/,皮内注射,口服抗原可致局部黏膜免疫效应，但易致全身的免疫耐受。,第二节 免疫耐受的类型和形成,获得性免疫耐受形成影响因素,（二）机体因素,1.,免疫系统发育程度,抗原,胚胎期或新生期,易诱导免疫耐受,抗原,成年期,不易诱导免疫耐受。,抗原+免疫抑制剂,成年期,易诱导免疫耐受。,第二节 免疫耐受的类型和形成,获得性免疫耐受形成影响因素,（二）机体因素,2.,不同种属和品系的动物,不同种属,大鼠和小鼠：,胚胎期,和,新生期,易建立免疫耐受；,家兔、有蹄类和灵长类：,胚胎期,可诱导免疫耐受。,同一种属不同品系,HGG(,0.1mg,),C57BL/6,小鼠,产生耐受性；,HGG(,1.0mg,),A/J,小鼠,产生耐受性；,HGG(,10mg,),BALB/c,小鼠,产生耐受性。,第二节 免疫耐受的类型和形成,第三节,免疫耐受的形成机制,免疫耐受按其形成时期不同，分为,中枢耐受,和,外周耐受,。两类耐受诱因及形成机制不同。,中枢耐受,(central tolerance),：是指在胚胎期及出生后,T,与,B,细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇到自身抗原所形成的免疫耐受。,外周耐受,（,peripheral tolerance),是指成熟的,T,及,B,细胞在外周淋巴器官中遇到内源性或外源性抗原而形成的免疫耐受。,第三节,免疫耐受的形成机制,一、中枢耐受的机制,Burnet,提出克隆清除学说,T,细胞在自身反应性,胸腺,细胞通过阴性选择而被排除,B,细胞在,骨髓,形成的中枢免疫耐受,第三节,免疫耐受的形成机制,一、中枢耐受的机制,1.T,细胞中枢耐受机制,第三节,免疫耐受的形成机制,一、中枢耐受的机制,1.B,细胞中枢耐受机制,第三节,免疫耐受的形成机制,骨髓内阴性选择致,B,细胞克隆清除,第三节,免疫耐受的形成机制,二、外周耐受的机制,针对外周自身反应性,T,、,B,细胞克隆，机体维持自身免疫耐受方式：,克隆清除,；,免疫忽视,；,克隆失能,；,Treg,细胞的作用；,免疫豁免部位,。,第三节,免疫耐受的形成机制,二、外周耐受的机制,1.,克隆清除,识别组织特异性自身抗原的自身反应性,T,、,B,细胞在外周也可发生克隆清除。,第三节,免疫耐受的形成机制,二、外周耐受的机制,2.,免疫忽视,T,细胞克隆的,TCR,对组织特异性自身抗原的亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，经,APC,提呈，不足以活化相应的初始,T,细胞，这种自身反应性,T,细胞克隆与相应组织并存，不引发自身免疫病的现象，称为免疫忽视（,immunological ignorance,）。,第三节,免疫耐受的形成机制,二、外周耐受的机制,2,.,免疫忽视,第三节,免疫耐受的形成机制,二、外周耐受的机制,3.,克隆失能,仅有第一信号而缺乏第二信号，,T,细胞不能活化，处于无反应状态，称为克隆失能。,第三节,免疫耐受的形成机制,二、外周耐受的机制,自身应答细胞,自身抗原,缺乏第二信号,克隆失能,克隆清除,自身免疫病,适当条件,第一信号强,第一信号弱,免疫忽视,第三节,免疫耐受的形成机制,二、外周耐受的机制,4.Treg,细胞的作用,Treg,在外周免疫器官所发挥的抗原特异性或非特异性免疫抑制作用。,第三节,免疫耐受的形成机制,二、外周耐受的机制,5.,免疫豁免部位,免疫隔离部位：脑、眼的前房部位、胎盘,免疫隔离部位产生的原因：,1.,生理屏障；,2.,抑制性细胞因子：,TGF-,、,IL-4,等,第四节,研究免疫耐受的意义,一、理论意义,免疫耐受的形成和机制研究涉及免疫细胞的识别、信号转导、基因表达以及免疫细胞间相互作用等多方面、多层次的调节，是解析机体对,“,自己,”,耐受，而对,“,非己,”,产生特异性应答的关键，研究免疫耐受可促进免疫学基础理论的发展。,第四节,研究免疫耐受的意义,二、临床意义,超敏反应,重新建立耐受,（,1,）使用细胞因子调节,Th1,、,Th2,细胞的失衡诱导免疫耐受；,（,2,）口服抗原诱导耐受；,（,3,）皮下反复注射小剂量变应原。,2.,自身免疫病,重新建立耐受,（,1,）协同刺激因子的阻断；,（,2,）口服自身靶抗原；,（,3,）细胞因子治疗调节,Th1,、,Th2,细胞。,免疫耐受与多种临床疾病的发生、发展及转归密切相关：,第四节,研究免疫耐受的意义,二、临床意义,3.,移植排斥反应,重新建立耐受,（,1,）阻断协同刺激信号；,（,2,）阻断,TCR,对同种异体抗原的识别；,（,3,）诱导免疫偏离。,4.,肿瘤,打破耐受,打破患者对肿瘤抗原的免疫耐受，诱导抗原特异性淋巴细胞激活。如,B7,基因转入瘤细胞、使用超抗原活化,NK,细胞。,第十六章 免疫耐受,复习思考题,1,免疫耐受、免疫应答、免疫抑制的主要区别是什么？,2,T,、,B,细胞免疫耐受性的主要特征有哪些？,3.,简述免疫耐受的形成机制。,4,如何建立和终止免疫耐受？,推荐网站,爱课网（医学免疫学精品资源共享课）,Murphy KM.,Travers P.Walport M.Janeways Immunobiology.,7th edition.New York Garland Publishing.2007.,2.,Abbas AK,Lichtman AH,Pillai S.Basic Immunology:,Function and Disorders of The Immune System 3th edition.Philadelphia,Sauders.2011.,3.Delves PJ,Martin SJ,Burton D,Roitt IM.,Roitts Essensial Immunology.,11th edition.Blackwell Publishers.2006.,4.,龚非力主编,.,医学免疫学,.,第,3,版,.,北京：科学出版社，,2012.,5.,金伯泉主编,.,医学免疫学,.,第,5,版,.,北京：人民卫生出版社，,2008.,参考文献,目 录,第十六章 免疫耐受,