一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的.ppt
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1、一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的新药研究进展制作人:王伦制作人:王伦学号:学号:21504202150420班级:化学班级:化学20152015目录一、治疗类风湿性关节炎的药物二、JAK抑制剂类药物(Baricitinib)三、研究展望一、治疗类风湿性关节炎的药物1、类风湿性关节炎美国FDI总结影响人体健康的五大类疾病:心血管病关节炎病阿尔茨海默病癌症艾滋病 类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)(RA)是一种常见的以慢性多关节炎症为主是一种常见的以慢性多关节炎症为主要表现的要表现的全身性自身免疫性疾病全身性自身免疫性疾病 。主要侵犯关节滑膜。主要侵犯关节滑膜 ,同时心、肺、同时心、肺
2、、肾、动脉、神经及眼等脏器也可能受到影响。肾、动脉、神经及眼等脏器也可能受到影响。病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血,血管壁肥厚血管壁肥厚 ,炎细胞炎细胞浸润浸润 ,纤维组织增生、透明、变性等。纤维组织增生、透明、变性等。左边为病变关节,右边为正常关节左边为病变关节,右边为正常关节2、发病机理 发病机理尚未完全明确发病机理尚未完全明确 ,可能是可能是遗传、感染、免疫遗传、感染、免疫调节和自身免疫调节和自身免疫等因素等因素 ,导致导致滑膜增殖和炎症反应滑膜增殖和炎症反应,引起引起骨和软骨的破坏骨和软骨的破坏 ,或体液免疫失常产生类风湿因子、免疫或体液免疫失常产生
3、类风湿因子、免疫复合物造成透明软骨和纤维的破坏。复合物造成透明软骨和纤维的破坏。3、治疗类风湿性关节炎的药物13.1环氧化酶-2 特异性抑制剂尼美舒利美洛昔康 环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂属于非甾体类抗炎药(NSAIDs),该类药物能有效减轻急性关节炎的症状,主要通过抑制环氧化酶(COX),以减少花生四烯酸转化成前列腺素(PG)等炎症介质,从而改善关节滑膜的充血、渗出等炎症现象,达到控制关节肿、痛的目的。RofecoxibValdecoxibEtoricoxib该系列药物副作用越来越小,而且药物的半衰期逐渐延长,药效逐渐增强。Celecoxib3.2乳清酸脱氢酶抑制剂 来氟米特还被认
4、为是自来氟米特还被认为是自9090年代年代1010余年来开发的第一种余年来开发的第一种专用于治专用于治疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物。体外试验显示:它体外试验显示:它作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶,使核内的作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶,使核内的尿嘧啶核苷单磷酸尿嘧啶核苷单磷酸(rUMPrUMP)的合成受抑的合成受抑,低水平的低水平的rUMPrUMP使细胞浆内使细胞浆内P53P53进入细胞核并造成核的损伤进入细胞核并造成核的损伤,使活化的使活化的T T淋巴细胞生长受抑淋巴细胞生长受抑,降低降低自身免疫反应自身免疫反应,对对RARA有一定的疗效。有一定的疗效。来
5、氟米特总结:环氧化酶环氧化酶-2-2特异性抑制剂和乳清酸脱氢酶抑特异性抑制剂和乳清酸脱氢酶抑制剂类制剂类药物需长期服用,而且可能会药物需长期服用,而且可能会导致产生各类导致产生各类重大的毒副作用,如严重感染、肥胖、高血压、心重大的毒副作用,如严重感染、肥胖、高血压、心脏病、性腺抑制等,且病人依从性差。脏病、性腺抑制等,且病人依从性差。此外,对于国内制药行业和患者而言,生物制此外,对于国内制药行业和患者而言,生物制品的生产成本和治疗费用是公认的不可承受之重。品的生产成本和治疗费用是公认的不可承受之重。二、JAK抑制剂类药物1、JAK2 Janus Janus 激激酶酶是一种非受体型是一种非受体型
6、酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶酶,JanusJanus激酶激酶(JAKJAK)家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定)家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定的的作用作用3.3.目前目前,有四种已知的哺乳动物,有四种已知的哺乳动物JAKJAK家族成员:家族成员:JAK1JAK1(亦称(亦称JanusJanus激酶激酶-1-1),),JAK2JAK2(亦称(亦称JanusJanus激酶激酶-2-2),),JAK3JAK3(亦称(亦称JanusJanus激酶,白激酶,白细胞;细胞;JAKJAK:L-JAKL-JAK和和JanusJanus激酶激酶-3-3)和)和TYK2TYK2(
7、亦称蛋白质(亦称蛋白质-酪氨酸酪氨酸激酶激酶2 2)。该。该JAKJAK蛋白质的尺寸范围为蛋白质的尺寸范围为120-140kDa120-140kDa,包括其中保留性,包括其中保留性JAKJAK同源性同源性(JHJH)结构域;其中之一是催化激酶结构域,另一个潜结构域;其中之一是催化激酶结构域,另一个潜在地发挥调节功能和在地发挥调节功能和/或用作或用作STATSTAT的停泊位点的假激酶结构域。的停泊位点的假激酶结构域。2、JAK抑制剂3 在在JAKJAK激激酶酶水平下的阻断信号水平下的阻断信号转导为转导为炎性疾病、自身免疫病、炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和人骨髓增殖性疾病和人类类癌症(癌症
8、(仅举仅举几个例子)的治几个例子)的治疗疗方法的开方法的开发发提提供了前景。供了前景。JAKJAK激激酶酶的抑制也的抑制也预见预见到在患有皮肤免疫疾病如到在患有皮肤免疫疾病如银银屑病屑病和皮肤敏化的患者中具有治和皮肤敏化的患者中具有治疗疗效益。效益。3、目前研究的JAK抑制剂类药物4、Baricitinib Baricitinib Baricitinib由由LillyLilly公司与公司与 Incyte Incyte 公司联合开发,是一种可公司联合开发,是一种可口服的小分子口服的小分子JAK JAK 抑制剂抑制剂,主要用于治疗,主要用于治疗RARA、银屑病和糖尿病性肾、银屑病和糖尿病性肾病,同
9、时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊病,同时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊柱炎、银屑病性关节炎和反应性关节炎(莱特尔综合征)等疾病的柱炎、银屑病性关节炎和反应性关节炎(莱特尔综合征)等疾病的潜在功效。潜在功效。4.1Baricitinib全合成4.2Baricitinib的活性及临床研究(1)(1)活性活性测试测试 BaricitinibBaricitinib 能优先抑制能优先抑制JAK1JAK1(ICIC5050=5.9=5.9 nmolLnmolL-1-1)和和JAK2(ICJAK2(IC5050=5.7=5.7 nmolLnmolL-1-1),对对JA
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