FSGS诊治进展.ppt
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1、FSGS诊治进展 2 2 足细胞是肾小囊脏层上皮细胞,附着于肾小球基底膜(GBM)的外侧,连同GBM和毛细血管内皮一起构成了肾小球血液滤过屏障。正常成年人体的肾脏足细胞是一种终末分化细胞,体外培养的原代细胞不能增殖。3 3 足细胞是肾小球滤过膜的一道重要屏障。它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障,而且在维持肾小球毛细血管襻的正常开放、缓解静水压的冲击力、合成肾小球基底膜(GBM)基质以及维护GBM代谢平衡中起重要作用。此外,足细胞还分泌血管内皮细胞生长因子(VEGF),调控内皮细胞功能。因此,足细胞损伤不仅带来自身功能与结构异常,结构破坏和肾小球硬化的发生。Normal Human Kid
2、neyNormal Human Kidney 不论是裂孔膜蛋白复合体的解离,顶膜区电荷屏障的削弱,还是骨架蛋白结构的破坏以及足细胞附着力的减弱,它们相互影响,往往一个环节受损会连带影响向其他部位分子的功能。四者中任何一个环节受损都将导致足细胞病变。很多原因可以导致足细胞损伤,它们的作用方式不同,引发的病变也不同。一.病因:原原发发性性家族家族遗传遗传性性 Podocin Podocin基因突基因突变变,常染色体,常染色体隐隐性性遗传遗传。-actinin 4-actinin 4基因突基因突变变,常染色体,常染色体显显性性遗传遗传。TRPC6 TRPC6基因突基因突变变,常染色体,常染色体显显性
3、性遗传遗传。WT-1 WT-1基因突基因突变变(FrasicrFrasicr综综合征合征)。3.3.继发继发性性FSGSFSGS 病毒相关性:人病毒相关性:人类类免疫缺陷病毒(免疫缺陷病毒(HIVHIV),短小病毒),短小病毒B19B19等。等。药药物相关性:海洛因、干物相关性:海洛因、干扰扰素、鋰等。素、鋰等。肾肾组组织织减减少少:孤孤立立肾肾、一一侧侧肾肾发发育育不不良良、寡寡巨巨肾肾小小球球病病、反反流流性性肾肾病等。病等。肾肾缺缺血血、缺缺氧氧:高高血血压压肾肾损损害害,缺缺血血性性肾肾病病、胆胆固固醇醇栓栓塞塞、发发绀绀型先天性心型先天性心脏脏病、病、镰镰状状红细红细胞性胞性贫贫血等
4、。血等。肥胖相关性。肥胖相关性。FSGS病理分型(国际肾脏病理专家FSGS工作组建议,2000年亚型诊断标准需要先排除的亚型非特异性FSGS至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多,毛细血管闭塞,可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生门部型、细胞型、塌陷型、尖端型门部型FZSGS至少一个肾小球呈现门部周围(肾小球毛细血管极)玻璃样变,或者50%的节段性硬化的肾小球具有门部周围的硬化和玻璃样变细胞型、塌陷型、尖端型细胞型FSGS至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔,伴或不伴泡沫细胞及核碎裂塌陷型、尖端型尖端型FSGS至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变(靠近尿极的25%的外围毛细血管
5、袢),可以是细胞性病变或硬化,但一定要有球囊粘连或者是足细胞与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合塌陷型、门部型塌陷型FSGS至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生和肥大无2.FSGS临床表现 局局灶灶节节段段性性肾肾小小球球硬硬化化病病变变的的特特征征是是部部分分(局局灶灶)肾肾小小球球和和肾肾小小球球部部分分毛毛细细血血管管袢袢(节节段段)发发生生硬硬化化性性改改变变,早早期期就就可可以以出出现现明明显显的的肾肾小小管管-间间质质病病变变,蛋蛋白白尿尿、肾肾病病综综合合症症是是其其突突出出的的临临床床表表现现。疾疾病病呈呈慢慢性性进进展展过过程程,最最终终发发生慢性生慢性肾肾衰竭
6、。衰竭。临床表现:可可发发生生任任何何年年龄龄,儿儿童童及及青青少少年年多多见见,平平均均年年龄为龄为2121岁岁,男女之比,男女之比为为2.2:12.2:1。无无特特征征性性,大大多多数数患患者者以以起起病病隐隐匿匿的的肾肾病病综综合合症症首首发发,10%10%30%30%的的患患者者为为非非肾肾病病性性蛋蛋白白尿尿,部部分分患患者者为为无无症症状状性性蛋蛋白白尿尿。镜镜下下血血尿尿常常见见约约占占2/32/3左左右右,可可有有肉肉眼眼血血尿尿。疾疾病病早早期期就就出出现现高高血血压压、肾肾小小管管功功能能受受损损和和肾肾功功能能损损害害,但多数患者在病程中逐但多数患者在病程中逐渐发渐发生。
7、生。上上呼呼吸吸道道感感染染、预预防防接接种种等等因因素素均均可可加加重重临临床症状床症状FSGS发病机制一.损伤瘢痕学说:是损伤后修复反映的结果。二.主动致病学说:肾小球固有细胞受某些致病因子刺激后被激活,进而主导病变的形成。足细胞的演变是其中非常重要的关键环节。原发性FSGS可能是病因及发病机制不同、病理相似的一组疾病,上述两种机制可能在不同程度上都参与了病变的形成,只是在不同的亚型、病变的不同阶段发挥作用的程度大小不同而已。几个重点方面:一.遗传背景:1.遗传性FSGS有常染色体隐性遗传和显性遗传两种方式。隐性遗传:足细胞podocin的基因NPHS2突变;显性遗传:由于编码_actin
8、in_4的ACTN4基因突变,通过改变足细胞的骨架结构导致疾病,表现为成年起病的激素抵抗性肾病综合征。2.NPSH2基因突变:在46%的儿童起病的家族性FSGS以及20%30%散发的激素抵抗的儿童是因为该基因突变。3.CD2AP连接nephrin和细胞内骨架,具有信号传递功能,其基因缺失的小鼠表现为先天性肾病综合症;4.线粒体tDNA突变:家族性或激素抵抗性的FSGS。二.循环渗透因子部分FSGS患者血清中存在某种因子,它可以增加肾小球基底膜的通透性而引发蛋白尿。循环渗透因子研究认为系T细胞功能紊乱、细胞因子异常释放是其来源之一。患者血清与淋巴细胞共培养其上清液中IL-2、-干扰素和IL-8水
9、平明显增高,Th2细胞异常活化,IL-13、IL-4作用于足细胞上的受体,活化足细胞,改变肾小球滤过膜通透性,引发蛋白尿。三.FSGS的形成:在致病因素作用下,肾小球内各种固有细胞都受到不同程度的刺激,产生出大量的细胞因子介导固有细胞的活化,造成细胞外基质产生增多、血浆渗出,进而使毛细血管袢塌陷、闭塞,硬化逐渐形成。经典FSGS的病变形成过程:足足细细胞受到胞受到损伤损伤后,出后,出现变现变形并与形并与肾肾小球基小球基底膜分离,引起毛底膜分离,引起毛细细血管袢血管袢扩张扩张和微血管瘤和微血管瘤样样改改变变,裸露的,裸露的肾肾小球基底膜与包曼囊随即小球基底膜与包曼囊随即发发生生粘粘连连,而在此,
10、而在此处滤过处滤过的血的血浆浆成分直接成分直接进进入到壁入到壁层层上皮上皮细细胞与包曼囊之胞与包曼囊之间间,通,通过进过进一步撕开、一步撕开、延展,使得病延展,使得病变变向整个向整个肾肾小球及其小球及其连续连续的的肾肾小小管管进进展;同展;同时时,在病,在病变变局部,局部,细细胞外基胞外基质产质产生生不断增多,不断增多,压压迫毛迫毛细细血管袢血管袢闭闭塞,最塞,最终导终导致致肾肾小球小球节节段硬化形成;在段硬化形成;在这这一局部,一局部,还还可伴有足可伴有足细细胞、内皮胞、内皮细细胞增生。胞增生。4.FSGS的进展、恶化,终至终末期肾功能衰竭:节段性硬化不断增多、扩大、融合导致球性硬化;球囊粘
11、连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包曼囊腔,而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间,在囊壁的束缚下,滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极,并通过系膜区在进入到该肾小球尚未硬化的部分,使之硬化。这两种病变可同时出现。当滤过液沿包曼囊剥离到肾小球尿极时,滤过液可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜,沿肾小管向下游肾单位侵犯,导致灶状肾小管萎缩,并刺激周围肾间质纤维化。其他加重因素包括劳累、盐摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等。肾脏病理光光镜镜:特征:特征为肾为肾小球局灶、小球局灶、节节段性硬化。段性硬化。硬硬化化是是指指肾肾小小球球毛毛细细血血管管袢袢闭闭塞塞和和细
12、细胞胞外外基基质质增多。病增多。病变变可逐步可逐步扩扩展,展,终终至至终终末期末期肾脏肾脏病。病。FSGSFSGS进进程程中中可可不不同同程程度度地地伴伴有有:球球囊囊粘粘连连,足足细细胞胞增增生生、肥肥大大、空空泡泡变变性性,玻玻璃璃样样变变,节节段段性性内内皮皮细细胞胞及及系系膜膜细细胞胞增增生生,肾肾小小管管上上皮皮细细胞胞损损伤伤,灶灶状状肾肾小小管管萎萎缩缩,肾肾间间质质纤纤维维化化,泡泡沫沫细细胞胞形成,以及形成,以及肾间质肾间质淋巴、淋巴、单单核核细细胞浸胞浸润润。电镜:由于所取肾小球数量少,有时不能见到局灶节段性硬化,电镜主要用于本病的鉴别诊断。除不同程度地符合上述病理发现外,
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