API质量标准制定及分析方法开发.ppt
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1、质量标准建立的依据质量标准建立的依据 1.QBD理念、TQC、ICH指导原则 2.相关文献 3.验证批API的实际质量情况 4.制剂对API的相关要求 5.最终的质量标准lQBD:质量源于设计,根据工艺情况制定合理的检测项目,分析方法及质量标准lTQC:全面质量管理,从原料,中间体到成品的全程控制 杂质谱lICH:人用药品国际协调会议 分析研发的指导性原则检测项目检测项目l起始物料:鉴别、含量测定、有关物质、水分、残渣、重金属等l中间体:经过处理得到的固体:含量,水分,有关物质反应液:监控反应的完成情况,反应过程的杂质不是其主要的考察项目 成品检测项目成品检测项目l常规的检测项目常规的检测项目
2、:性状,溶解度,熔点,鉴别,含量测定,有关物质,残渣,残留溶剂,水分以及一些特殊的检测项目l水溶性药物的pH值l结构中含手性官能团药物的比旋度l成盐药物的酸碱离子含量l微生物限度l口服药物的颗粒度分布l作为注射剂原料药的澄清度,内毒素l药品中添加的辅料稳定剂的含量l晶型药物的晶型分析检测项目,如DSC,X衍射,红外等l含结晶水药物的结晶水分析:加测TGA,确定结晶水的个数l非日常检测的项目(成品研究项目)非日常检测的项目(成品研究项目)pKa,LgP,结构确证的一些检测项目如NMR,元素分析,MS,单晶衍射发酵产品的蛋白残留,降压物质等特定物质的残留研究潜在基因杂质,高毒性物质,中间体残留,可
3、能副反应杂质研究,催化剂残留,树脂残留等等杂质分类杂质分类 l杂质性质杂质性质:有机杂质,无机杂质l杂质产生途径来源杂质产生途径来源:工艺杂质,降解杂质工艺杂质包括起始原料,中间体,副产物,对映体等降解杂质包括氧化,酸碱水解,光,高温,高湿等l杂质危害性杂质危害性:信号杂质,一般杂质,高危害性毒性(基因毒性及致癌性物质)信号杂质:如钠离子,氯离子等本身无危害性,对成品稳定性也无影响,是考察工艺的控制水平的一类杂质潜在基因杂质在最后一步引入,需列入最重质量标准,不是最后一步引入的可在中间环节控制若样品中含量小于30%限度可不列入最终标准,检测样品以可采用中试6批或成品商品化三批l杂质的可知性:已
4、知杂质,未知杂质API有关物质有关物质 l哪些杂质要列入已知杂质哪些杂质要列入已知杂质文献中提到的杂质一般均须进行研究工艺中的中间体,副反应产物,潜在的高毒性物质成品中大于0.10%的杂质l杂质的限度杂质的限度:已知杂质限度参考原研厂家标准,同时还须用原研样品质量比较没有文献特别说明的,杂质含量一般需控制在0.15%以内,未知杂质一般需控制在0.10%以内;大于0.10%杂质需进行结构确证l对高于ICH要求的,可基于下列理由做适当的限度调整药典专论或科学文献主要代谢产物与原研要进行杂质对比药理毒理研究相关文献相关文献l法定药典l原研厂家标准l专利文献l学术论文 制剂对制剂对API的相关要求的相
5、关要求 l剂型:注射剂:内毒素、澄清度口服制剂:晶型及颗粒度对制剂的溶出曲线(即生物利用度)影响很大 但速释药物晶型和颗粒度可不做要求,比如口崩片.验证批验证批API的实际质量情况的实际质量情况l有关物质对涉及到的已知杂质进行研究分析工艺中存在的杂质根据实际情况列入质量标准降解杂质根据长期稳定性结果订入成品中没有的且不会降解产生的的进行不存在验证,存在的列入标准l晶型:根据晶型制定合理的检测方法 l其它项目l稳定性的各检测项目的趋势及结果分析方法开发与验证分析方法开发与验证l分析研发在新药研发的地位 l主要的检测手段 l已有相关药典药物的分析研究(主要指国外药典)l不足信回复的相关研究及策略l
6、分析与其它部门的配合问题分析研发在新药研发的地位分析研发在新药研发的地位 l建立控制药品质量的分析方法l优化工艺参数,确定工艺条件;提高收率与质量,减少副反应(确定设计空间 与正常操作范围)l建立起始物料、中间体及成品分析方法,并进行验证,同时进行稳定性考察,作为新药注册申报的质量研究部分的资料上报,是新药申报核心内容。主要的检测手段主要的检测手段 l色谱方法、滴定法、比色法、光谱法、质谱法、核磁共振以及方法之间的联用 l色谱法:HPLC(UPLC)、IC、TLC、GCl滴定法:酸碱中和、非水滴定法、氧化-还原滴定、络合滴定、沉淀滴定、热量滴定l光谱法:红外、紫外、荧光、原子吸收及发射、X-衍
7、射 l质谱:电离方式 检测模式l核磁共振:碳谱、氢谱l联用:HPLC-MS、HPLC-UV、HPLC-FL、HPLC-MS ICP-MS GC-MSl液相色谱的其它检测器:示差、蒸发光散射、电导、电化学(后面为中使用到)l检测器:热导、电子捕捉器、氢离子火焰、氮磷检测器lTLC简单方便,常作为中间体及起始物料的检测,一般不作为成品的检测方法。lIC是离子色谱(严格讲也属于HPLC),适用于检测各种阴阳离子,单糖,多糖,以及氨基酸的检测,具备色谱法的所有优点,在药品分析方法中有越来越多的应用。主要有戴安及万通两家,各有优缺点。GC的优点及适用范围的优点及适用范围 l灵敏度高,理论塔板数高,分离度
8、好l方法开发较为简便l技术成熟l一般用于具有挥发性物质或经过衍生具有挥发性的物质的检测 lAPI残留溶剂的主要检测方法GC方法开发的要点方法开发的要点 l色谱柱 l载气l柱温 l检测器 l进样方式 l稀释溶液的选择色谱柱的选择色谱柱的选择l色谱柱:填充柱,毛细管柱,一般采用毛细管柱柱极性:极性柱innowax,FFAP,DB23中等级性DB624,HP-50非极性HP-1,HP-5l根据化合物的机型选择合适的色谱柱,达到最佳的分离效果。不同的溶剂组合采用不同的色谱柱,最常用为HP-5和DB624。气相色谱法采用保留时间进行结构确认时,一定要用不同极性的色谱柱进行定位,同时保留时间一致,才可判定
9、为同一物质。l涂膜厚度:0.1um到1um等多种规格,一般涂膜厚度越大,保留性越强,色谱柱寿命越长;拖尾严重,热稳定性较差,气质联用(柱流失更少,干扰小)一般采用涂抹厚度较小的色谱柱l内径:0.13mm到0.53mml柱长度:30m,60m,120m,增加长度可增加分离度,提高柱效内径和长度不同,载气流量设置也不同l手性柱:商品化的手性色谱柱主要有、环糊精填料的色谱柱,随聚合度的增加,分离能力增强。较主流的品牌为supelco、agilent。l载气:氮气、氦气l氮气有较好的经济性,氦气有更高的分离效果。柱温及进样口温度的选择柱温及进样口温度的选择 l进样口温度高于柱温20需考虑测定物质气化温
10、度以及样品的稳定性 l柱温:一般采用程序升温法检测,柱温越高,洗脱能力越强。一般根据待测物质的沸点以及极性选择合适的柱温程序。优点:可同时检测多个物质,同时还可老化色谱柱,避免前后两次分析的残留干扰。检测器检测器 lFID:氢离子火焰检测器。通用检测器,碳氢含量较高的化合物信号强,灵敏度高,适用于大多数挥发性物质lECD:电子捕捉器,适用于含卤素的化合物检测。残留溶剂检测氯仿尽量采用此检测器,FID灵敏度较差,很难达到限度要求l氮磷检测器:含氮磷硫等元素的化合物灵敏度高,在残留农药的检测方面有很广的应用l热导检测器:通用型检测器,灵敏度低,应用较少。元素分析仪采用此检测器,可检测CO2,H2O
11、等其他检测器无法检测的化合物。进样方式进样方式 l直接进样法:灵敏度低,干扰大,重现性也较差,进样体积一般1ul以下,主要应用于高沸点物质以及归一化法测定纯度 l顶空进样:干扰小,灵敏度高,重现性好。低沸点物质的分析的首选方法。参数设置:顶空温度一般90,特殊情况可升高,一般要求低于溶剂沸点。顶空平衡时间一般15分钟左右,太短未达平衡,重现性差;太长药物降解,产生未知峰,同时顶空瓶密闭性变差,影响重现性 残留溶剂检测稀释剂的选择残留溶剂检测稀释剂的选择l溶解性:样品须完全溶解,必要时可加热l稳定性:不与待测溶剂反应,样品在此溶剂条件下不降解产生干扰检测的降解峰l待测溶剂的溶解性:待测溶剂在稀释
12、剂中有较好的溶解性,必要时可采用混合溶剂l干扰:溶剂中的杂质峰不干扰待测溶剂检测,尽量采用色谱纯的溶剂l溶剂酸碱性:不与待测溶剂反应成盐影响待测溶剂挥发性气相残留溶剂遇到的常见问题气相残留溶剂遇到的常见问题 l回收率不佳:基质效应、溶剂的酸碱性、降解反应l未知溶剂峰:降解反应,样品本身污染、遗漏的检测溶剂l重现性差:待测溶剂与稀释剂互溶性差,溶液浓度不均一;样品在稀释液中溶解不完全有关物质方法的开发有关物质方法的开发l查阅相关资料化合物的结构:紫外吸收,pKa,极性大小,紫外吸收,稳定性,溶解性等工艺路线:确定需要研究的已知杂质l文献参考 USP论坛,专利文献等,对于发酵类的药物,杂质谱研究很
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