丙戊酸盐的临床应用.ppt
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1、1丙戊酸盐的临床应用丙戊酸盐的临床应用兰州大学第二医院兰州大学第二医院王天成王天成 2概概 述述丙戊酸(丙戊酸(VPAVPA):简单的支链脂肪酸):简单的支链脂肪酸发现具有抗癫发现具有抗癫痫作用痫作用 1962年年欧洲国家欧洲国家20世纪世纪60年代年代美国美国1978年年中国中国 1977年年3概概 述述l 类型:类型:丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酰胺丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁、丙戊酰胺和和VPA及其钠盐的寡聚复合物及其钠盐的寡聚复合物l 剂型:剂型:胶囊、片剂、喷剂、口服液胶囊、片剂、喷剂、口服液 肠溶片、缓释片和静脉制剂等肠溶片、缓释片和静脉制剂等 4化学结构化学结构5理理 化化 特
2、特 性性丙戊酸钠易吸潮丙戊酰胺易升华丙戊酸镁最为稳定6作作 用用 机机 制制2抑制抑制GABA转化酶转化酶 琥珀酸半醛脱氢酶琥珀酸半醛脱氢酶3 1激活激活GABA合成酶合成酶(谷氨酸脱羧酶)(谷氨酸脱羧酶)突触小体内突触小体内GABA浓度浓度GABA分解代谢分解代谢7作作 用用 机机 制制3 3抑制门冬氨酸、谷氨酸抑制门冬氨酸、谷氨酸介导的兴奋性神经递质的释放介导的兴奋性神经递质的释放4调节电压门控性钠电流调节电压门控性钠电流细胞兴奋性细胞兴奋性8药代动力学药代动力学吸收和分布吸收和分布u VPA口服口服平均生物利用度近平均生物利用度近100%与食物同服可降低口服平均生物利用度,不影响吸收与食
3、物同服可降低口服平均生物利用度,不影响吸收VPA具有血浆蛋白结合的昼夜变化具有血浆蛋白结合的昼夜变化可能与能够代替可能与能够代替VPA结合位点的游离脂肪酸水平的波动有关结合位点的游离脂肪酸水平的波动有关u VPA的吸收有显著的昼夜变化的吸收有显著的昼夜变化u VPA的蛋白结合率高(的蛋白结合率高(85%95%)9药代动力学药代动力学吸收和分布吸收和分布 血浆峰值浓度血浆峰值浓度(Cmax)随药物剂量成比例提高随药物剂量成比例提高达达Cmax的平均时间因剂型而异的平均时间因剂型而异胶囊、无肠衣片剂或口服溶液为胶囊、无肠衣片剂或口服溶液为13小时小时肠溶片为肠溶片为35小时小时 缓释片的总Cmax
4、和游离Cmax降低近25%但有414小时相对稳定的平台期 10药代动力学药代动力学吸收和分布吸收和分布n 主要分布血浆及快速可交换的细胞外液中主要分布血浆及快速可交换的细胞外液中n 游离型药物可分布到脑组织及其他组织中游离型药物可分布到脑组织及其他组织中n 脑脊液中浓度大约为血浆总浓度的脑脊液中浓度大约为血浆总浓度的6%12%n 胎儿体内的血浓度超过母体内的浓度胎儿体内的血浓度超过母体内的浓度缓释片具有较高的组织分布浓度缓释片具有较高的组织分布浓度n 丙戊酸在组织中的分布与剂型有关丙戊酸在组织中的分布与剂型有关11药代动力学药代动力学吸收和分布吸收和分布VPACSF主要影响因素药物的脂溶性 血
5、浆结合率血浆结合率 VPA在生理pH状态下 的离子化程度12药代动力学药代动力学代谢和清除代谢和清除肝脏代谢肝脏代谢 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合 最主要的代谢途径最主要的代谢途径-氧氧 化化羟基化羟基化氧化氧化1氧化氧化13药代动力学药代动力学代谢和清除代谢和清除u 生物半衰期:单药治疗时为生物半衰期:单药治疗时为9h17h 青年人老年人新生儿青年人老年人新生儿u 丙戊酸主要以葡萄糖醛酸的形式从尿中排出丙戊酸主要以葡萄糖醛酸的形式从尿中排出u 约约2%3%以原形由尿中排出以原形由尿中排出u 少量由大便及呼出的气体排出少量由大便及呼出的气体排出14药代动力学药代动力学代谢和清除代谢和清除代
6、谢产物2-en-VPA 4-en-VPA3-Keto-VPA3-,4-,5-OH-VPA抗惊厥作用抗惊厥作用肝毒性和致畸性肝毒性和致畸性PGA VPA的主要代谢产物均易穿过血脑屏障15药代动力学药代动力学年龄、机体状态年龄、机体状态u 儿童的血浆清除率高于成年人儿童的血浆清除率高于成年人u 孕妇的血浆清除率增加,丙戊酸能通过胎盘孕妇的血浆清除率增加,丙戊酸能通过胎盘u 大于大于10 岁儿童的药代动力学特征与成年人相似岁儿童的药代动力学特征与成年人相似u 卡马西平、苯妥英钠、扑痫酮卡马西平、苯妥英钠、扑痫酮 丙戊酸清除率丙戊酸清除率16药代动力学药代动力学年龄、机体状态年龄、机体状态肝脏疾病患者
7、肝脏疾病患者VPA的血浆蛋白结合率的血浆蛋白结合率及未结合药物的清除率均降低及未结合药物的清除率均降低 肾脏疾病患者应该考虑调整剂量肾脏疾病患者应该考虑调整剂量(可能使(可能使VPA的血浆蛋白结合率减少)的血浆蛋白结合率减少)未治疗的糖尿病或高游离脂肪酸水平的患者,未治疗的糖尿病或高游离脂肪酸水平的患者,其未结合的其未结合的VPA血药浓度可能会升高,从而血药浓度可能会升高,从而导致副作用的发生导致副作用的发生 17药代动力学药代动力学血浓度与剂量及疗效的关系血浓度与剂量及疗效的关系3 1抗癫痫血药浓度与疗效的关系:抗癫痫血药浓度与疗效的关系:血药浓度维持在血药浓度维持在40mg/L100mg/
8、L2抗躁狂血药浓度与疗效的关系:抗躁狂血药浓度与疗效的关系:血药浓度维持在血药浓度维持在50mg/L102mg/L3 3抗偏头痛血药浓度与疗效的关系:抗偏头痛血药浓度与疗效的关系:血药浓度维持在血药浓度维持在100mg/L18药代动力学药代动力学药物间的相互作用药物间的相互作用PHT、CBZ、PB或扑米酮可提高或扑米酮可提高VPA的的内清除率和缩短血浆半衰期来降低其血药浓度内清除率和缩短血浆半衰期来降低其血药浓度乙琥胺乙琥胺减少乙琥胺的代谢减少乙琥胺的代谢抑制苯二氮卓代谢抑制苯二氮卓代谢及从蛋白结合位点将其替换及从蛋白结合位点将其替换乙琥胺乙琥胺 血药浓度血药浓度拉莫三嗪拉莫三嗪 减少减少LT
9、G的清除增加其血药浓度的清除增加其血药浓度LTG清除的减少程度并不依赖于清除的减少程度并不依赖于VPA的剂量的剂量 肝酶诱导肝酶诱导抗癫痫药抗癫痫药19药代动力学药代动力学药物间的相互作用药物间的相互作用u 水杨酸盐通过降低水杨酸盐通过降低VPA的代谢及替换其血的代谢及替换其血 浆蛋白结合位点,降低浆蛋白结合位点,降低VPA的血药浓度的血药浓度 u 利福平可以使利福平可以使VPA的口服清除率提高的口服清除率提高40%u VPA与口服避孕药、锂及氯氮平之间无相互作用与口服避孕药、锂及氯氮平之间无相互作用 20药代动力学药代动力学药物间的相互作用药物间的相互作用u VPA可以将华法令从其白蛋白结合
10、位点置可以将华法令从其白蛋白结合位点置 换下来,提高游离药物的活性换下来,提高游离药物的活性 u VPA通过代谢抑制,提高阿米替林、齐多夫通过代谢抑制,提高阿米替林、齐多夫 定、氯丙嗪、红霉素、尼莫地平等药的血药浓度定、氯丙嗪、红霉素、尼莫地平等药的血药浓度 21临临 床床 应应 用用抗抗 癫癫 痫痫(适应症)(适应症)VPA是一种广谱的抗癫痫药物是一种广谱的抗癫痫药物是原发性全面性发作,失神发作和肌阵挛发作的一线药物是原发性全面性发作,失神发作和肌阵挛发作的一线药物特别是患者多种发作类型并存时为最佳选择特别是患者多种发作类型并存时为最佳选择22临临 床床 应应 用用抗抗 癫癫 痫痫(适应症)
11、(适应症)原发性全身性发作原发性全身性发作失神发作失神发作强直阵挛发作强直阵挛发作部分性发作部分性发作 肌阵挛发作肌阵挛发作失张力发作失张力发作 适应症适应症 23临临 床床 应应 用用原发性阅读性癫痫原发性阅读性癫痫青少年性肌阵挛性癫痫青少年性肌阵挛性癫痫LGS婴儿良性肌阵挛性癫痫婴儿良性肌阵挛性癫痫获得性癫痫性失语获得性癫痫性失语婴儿重症肌阵挛癫痫婴儿重症肌阵挛癫痫抗抗 癫癫 痫痫(适应症)(适应症)适应症适应症综合征综合征24临临 床床 应应 用用抗抗 癫癫 痫痫(适应症)(适应症)Lennox-Gastaut综合征综合征 好发于好发于18岁,易出现持续状态岁,易出现持续状态 获得性癫痫
12、性失语获得性癫痫性失语 发病年龄发病年龄3 8岁,男性多见岁,男性多见 最常见临表是语言性听觉性失认最常见临表是语言性听觉性失认具有多种发作类型并存、精神发育迟缓、棘具有多种发作类型并存、精神发育迟缓、棘-慢复合慢复合波(波(12.5Hz)和睡眠中)和睡眠中10Hz的快节律三大特征的快节律三大特征25临临 床床 应应 用用抗抗 癫癫 痫痫(适应症)(适应症)原发性阅读性癫痫原发性阅读性癫痫 好发于好发于1225岁岁,有高度的遗传倾向有高度的遗传倾向 一种与言语优势半球的颞区相关的良性部一种与言语优势半球的颞区相关的良性部 分性癫痫,大多由阅读分性癫痫,大多由阅读(主要是大声朗读主要是大声朗读)
13、诱发。发作时诱发。发作时EEG在主侧顶在主侧顶-颞区可见棘颞区可见棘波或棘慢波波或棘慢波 波波26临临 床床 应应 用用抗抗 癫癫 痫痫(适应症)(适应症)癫痫持续状态癫痫持续状态u 超过该型癫痫的大多数患者的发作时间,仍没超过该型癫痫的大多数患者的发作时间,仍没有停止的征象有停止的征象;或反复的发作,在发作间期意识状态没有恢复或反复的发作,在发作间期意识状态没有恢复到基线期水平。到基线期水平。u 丙戊酸钠注射液丙戊酸钠注射液15-30mg/kg 15-30mg/kg 静脉推注后静脉推注后,以以1mg/kg/h1mg/kg/h速度静脉滴注维持速度静脉滴注维持27临临 床床 应应 用用抗抗 癫癫
14、 痫痫(剂量)(剂量)丙戊酸的剂量丙戊酸的剂量 成成 人人儿儿 童童口服治疗起始剂量口服治疗起始剂量 维持剂量范围维持剂量范围 静脉注射治疗起始剂量静脉注射治疗起始剂量 静脉注射治疗维持剂量范围静脉注射治疗维持剂量范围 500 mg/d1015 mg/(kg.d)5002500 mg/d2030 mg/(kg.d)20 mg/kg,5分钟内 0.5 mg/(kg.h),30分钟后给予负荷剂量(1mg/(kg.h)1 mg/(kg.h),30分钟后给予负荷剂量(1.5mg/(kg.h)20 mg/(kg.d)2060 mg/(kg.d)20 mg/kg,5分钟内 28临临 床床 应应 用用抗抗
15、癫癫 痫痫(联合用药)(联合用药)丙戊酸丙戊酸+卡马西平卡马西平控制难治性部分性与继发性全面性发作有效控制难治性部分性与继发性全面性发作有效 抗癫痫作用增加,毒副作用不增加抗癫痫作用增加,毒副作用不增加29LTG阻滞阻滞Na+Na+内流内流VPA抗抗癫癫痫痫GABA受体敏感性受体敏感性GABA介导的突触后抑制作用介导的突触后抑制作用丙戊酸丙戊酸+拉莫三嗪:难治性癫痫拉莫三嗪:难治性癫痫临临 床床 应应 用用抗抗 癫癫 痫痫(联合用药)(联合用药)VPA可延长可延长LTG的半衰期两者有良好的协调性的半衰期两者有良好的协调性30临临 床床 应应 用用抗抗 癫癫 痫痫(联合用药)(联合用药)丙戊酸镁
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