补体系统ppt课件.ppt
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1、CHAPTER 4 补补 体系统体系统 第一节第一节 概概 述述补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与组织液中补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白和补体受体所组成。面的一组膜结合蛋白和补体受体所组成。在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用,并参与免疫病理反应。并参与免疫病理反应。补体是天然免疫(补体是天然免疫(Innate immunityInnate immunity)的重要组成)的重要组成部分部分Jules Bodet(1870-1961
2、),Discoverer of Complement1894 Bordet 1894 Bordet 发现绵羊抗霍乱发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌,加热血清能够溶解霍乱弧菌,加热5656 C 30 min C 30 min 阻止其活性;阻止其活性;加入新鲜非免疫血清可恢复其加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。活性。Ehrlich Ehrlich 在同时独立发现了类在同时独立发现了类似现象,将其命名为似现象,将其命名为补体补体(ComplementComplement)补体的分类:补体的分类:补体固有成份补体固有成份 补体调节蛋白补体调节蛋白 补体受体补体受体C1C9,B、D、P因子因子C1INH
3、、C4BP、H、I、S蛋白和蛋白和血清羧肽酶等血清羧肽酶等,MCP,DAF,HRP C1qR、C3b/C4bR(CRI)、3dR(CRII)、H因因子受体、子受体、C3a和和C5a受体等受体等第二节 补体固有成份一、补体固有成份的组成、命名、生成部位和理补体固有成份的组成、命名、生成部位和理 化特征化特征1 参与经典途径活化的补体固有成份按其发现的先后分别参与经典途径活化的补体固有成份按其发现的先后分别命名为命名为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和和C9,其,其中中C1由由C1q、C1r和和C1s三个亚基组成。三个亚基组成。2 参与旁路途径活化的补体固有成份由参与旁路途径活化的补
4、体固有成份由B、D、P因子和因子和C3、C5C9组成。组成。3 MBL途径成份:途径成份:MBL(mannose-binding lectin,MBL),MASP(MBL-Associated serum proteinase),C4,C2,C3,C5-C94 补体固有成份是由肝细胞、巨噬细胞、补体固有成份是由肝细胞、巨噬细胞、肠肠 粘膜上皮细胞和脾细胞等合成的糖蛋白,粘膜上皮细胞和脾细胞等合成的糖蛋白,含量约占血清球蛋白总量的含量约占血清球蛋白总量的10%,其中,其中C3含量最高、含量最高、D因子含量最低。因子含量最低。5 固有成份间的分子量差异较大,其中固有成份间的分子量差异较大,其中C1
5、q 最大、最大、D因子最小。因子最小。6 对热不稳定,对热不稳定,56C、30min即被灭活,即被灭活,010 C条件下活性只能保持条件下活性只能保持34d。7 多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等均可破坏补体胆汁和某些添加剂等均可破坏补体二、补体的结构和功能二、补体的结构和功能1、C1分子的结构和功能分子的结构和功能C1q为为18条肽链组成的胶原蛋白样分子,条肽链组成的胶原蛋白样分子,3条肽条肽链一组形成链一组形成6个亚单位。个亚单位。C1r,C1s均为单链血均为单链血清蛋白酶。在钙镁离子参与下,一分子清蛋白酶。在钙镁离子参与下,一分子C
6、1q与与2分子分子C1r和和2分子分子C1s形成复合物。形成复合物。C1是经典途是经典途径活化的始动分子。径活化的始动分子。C1q分子的分子的C端球形结构是与端球形结构是与Ig上的补体上的补体结合位点相结合的部位,它的启动可使结合位点相结合的部位,它的启动可使C1r构型改变,成为具有活性的构型改变,成为具有活性的C1r并诱并诱导导C1s的活化,成为具有酯酶活性的的活化,成为具有酯酶活性的C1s,在在 Mg+存在下可启动补体活化的经典途径。存在下可启动补体活化的经典途径。C1qNC蛋白酶活性区蛋白酶活性区SSC1rC1rNCSSC1sC1r、C1s分子结构分子结构(二)(二)C4的分子结构、裂解
7、片段和功能的分子结构、裂解片段和功能,C4为为3肽链结构肽链结构,分别为,分别为、链。链。C4是是C1(C1S)的作用底物之一的作用底物之一 C4C4a C4b 结构图结构图 chain chain参与参与C3和和C5转化酶的形成转化酶的形成过敏毒素过敏毒素(三)(三)C3 C3为为2肽链结构,分别为肽链结构,分别为、链链。三条激活途径的汇合点,起枢纽作用三条激活途径的汇合点,起枢纽作用 C3为血清中含量最高的补体成分为血清中含量最高的补体成分 C3 C3aC3b结构图结构图参与C3和C5转化酶的形成过敏毒素C3C3结构以及活化和降解结构以及活化和降解factorfactorCR1protea
8、ses(四)(四)B因子及其功能因子及其功能 B因子为存在于血清的单链糖蛋白因子为存在于血清的单链糖蛋白。D因子因子Ba(234aa)Bb(505aa)NC蛋白酶活性区蛋白酶活性区C3bC3bBb(C3转化酶)(五)(五)C5 C5为为2肽链结构,分别为肽链结构,分别为、链链。SSC5转换酶转换酶 C5aC5b过敏毒素参与攻膜复合体的形成(六)(六)C9,穿孔素穿孔素(Perforin)C9和穿孔素结构类似,均为和穿孔素结构类似,均为单链结构单链结构,N端以亲端以亲水性氨基酸为主,水性氨基酸为主,C端均以疏水性氨基酸为主。端均以疏水性氨基酸为主。被活化后形成管状结构的多聚体,由被活化后形成管状
9、结构的多聚体,由10个以上个以上的单体分子组成,可通过其疏水性的的单体分子组成,可通过其疏水性的C末端插末端插入细胞膜,导致细胞溶解。入细胞膜,导致细胞溶解。NC凝血酶凝血酶亲水区亲水区疏水区疏水区三三 补体系统的激活途径补体系统的激活途径(一)(一)经典途径经典途径:几个特点:几个特点:1 1 抗原抗体特异结合活化抗原抗体特异结合活化 2 2 反应顺序为反应顺序为C1qrs-C4-C2-C1qrs-C4-C2-C3-C3-C5-C6-C7-C8-C9C5-C6-C7-C8-C9 3 3 产生产生3 3个转化酶:个转化酶:C1C1酶酶,C3,C3转化酶,转化酶,C5C5转化酶转化酶 4 4 产
10、生产生3 3个过敏毒素(个过敏毒素(AnaphylatoxinAnaphylatoxin),),C3a,C3a,C4a,C5a C4a,C5a 补补 体体 活活 化化 的的 经经 典典 途途 径径IgM/IgG-Ag复合物复合物C1q:r:sC4C4b+C2C4aC2aC4b2bC3C3bC3a Ca+Mg+Ca+(C3C3转化酶)转化酶)C4b2b3b(C5C5转化酶转化酶)识别识别活化活化C5C5b-C6,7,8,9C5a细胞溶解细胞溶解攻击攻击FabFab段段FcFc段段暴露的暴露的C1qC1q结合结合位点位点IgG IgG 分分 子子 结结 合合 抗抗 原原 前前 后后 的的 构构 象
11、象 变变 化化C1q C1q 结合结合位点被屏位点被屏障障结合抗原之前结合抗原之前结合抗原之后结合抗原之后 C CH1H1 C CH2H2IgM CH3IgM CH3区,区,IgG CH2IgG CH2区区T TY YC1qC1qr2s2 C1r C1s 40nm 抗抗 原原抗抗体体 抗抗 原原 补体活补体活 化的经典化的经典 途径途径C1C1由由 一个一个C1qC1q、两个、两个C1r C1r 和两个和两个C1sC1s分子的共同组分子的共同组成。一个成。一个C1qC1q分子如果同分子如果同时与两个以上的时与两个以上的FcFc段结段结合将造成其构象的变化,合将造成其构象的变化,继之使继之使C1
12、rC1r和和C1sC1s活化,活化,启动补体活化的经典途启动补体活化的经典途径径。(二)(二)旁路途径旁路途径的激活的激活 几个特点:几个特点:1 天然活化天然活化,LPS等等多糖类物质可促进其活化。多糖类物质可促进其活化。2 含有一个含有一个C3活化的正反馈调节环路活化的正反馈调节环路。3 产生产生C3转化酶和转化酶和C5转化酶转化酶 4 C1,C4 和和C2不参与,不参与,B因子、因子、D因子、因子、P因子参与因子参与 5 机体早期抗感染免疫中起作用机体早期抗感染免疫中起作用C3C3C3b+BC3b+B因子因子C3bBb(P)C3bBb(P)C3bnBb(P)C3bnBb(P)D DC3a
13、C3aBaBaC5b-C6,7,8,9 C5C5a正反馈调节环路正反馈调节环路LPSLPS,多糖,凝聚,多糖,凝聚IgIg等等活化活化旁路旁路活化活化途径途径P P因子因子细胞溶解细胞溶解(C3C3转化酶)转化酶)(C5C5转化酶)转化酶)补体膜攻击单位结构补体膜攻击单位结构 MACs 造成的细胞膜损伤造成的细胞膜损伤 C7C6C8 C5bC9多聚体C5b+C6+C7+C8+C9=MACs终末途径终末途径经典和旁路途径的主要区别比较项目经典途径旁路途径激活物补体固有成份所需离子C3转化酶C5转化酶生物学作用IgM/IgG13与抗原形成的免疫复合物细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/I
14、gA等C1C9C3、B、D、P因子和C5C9Ca+、Mg+Mg+C4b2bC3bBb(P)C4b2b3bC3bnBb(P)在特异性体液免疫的效应阶段起作用参与非特异性免疫,在感染早期起作用 细菌多糖经细菌多糖经MBL(Mannose binding lectin)和)和MASP(MBL associated serum protease)活化)活化C4和和C2 无无C1的参与的参与(三)MBL途径途径第三节第三节 补体激活过程的调节补体激活过程的调节补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行,才能发补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行,才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控,则大量补体无益消
15、挥正常的生理学作用。补体激活失控,则大量补体无益消耗,导致机体感染能力下降,而且会使机体发生剧烈炎症耗,导致机体感染能力下降,而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。反应或造成自身组织细胞的损伤。补体活化途径的调节补体活化途径的调节主要包括主要包括(一)(一)补体自身衰变的调节补体自身衰变的调节(二)(二)可溶性补体调节因子的作用可溶性补体调节因子的作用(三)膜补体调节蛋白和补体受体的作用(三)膜补体调节蛋白和补体受体的作用1 C1 1 C1 抑制分子(抑制分子(C1 inhibitor,C1INH)C1 inhibitor,C1INH)结合活化的结合活化的C1rC1sC1rC1
16、s,使其失去正常酶解底物,使其失去正常酶解底物C4 C4 和和 C2C2的功能的功能 (二)可溶性调节分子的作用(二)可溶性调节分子的作用C1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺陷引起血管神经性水肿2 C4bp2 C4bp的抑制作用(的抑制作用(C4 Binding Protein)C4 Binding Protein)结合结合C4bC4b,抑制,抑制C4bC4b与与C2C2的结合,防止的结合,防止C3C3转化酶的组装。转化酶的组装。促进促进I I因子对因子对C4bC4b的蛋白水解的蛋白水解3 H3 H因子因子的作用的作用 (factor H)factor H)能与能与C3bC3b结合,抑制旁路途径
17、结合,抑制旁路途径C3C3转化酶转化酶(C3bBbC3bBb)作为作为I I因子的辅助因子(因子的辅助因子(CofactorCofactor)水解水解C3bC3b为为iC3biC3b和和C3fC3f4 I4 I因子的抑制作用(因子的抑制作用(FactorIFactorI)裂解裂解C3bC3b为为iC3biC3b和和C3f,C3f,继而裂解继而裂解iC3biC3b为为C3cC3c和和C3dgC3dg 裂解裂解C4bC4b为为C4cC4c和和C4dC4dC3dC3gproteases5蛋白的作用蛋白的作用 结合结合5b67,阻止膜攻击复合物的形成阻止膜攻击复合物的形成6 6 过敏毒素灭活剂过敏毒素
18、灭活剂血清羧肽酶N灭活C4a、C3a、C5a,丧失过敏毒素活性(三)膜结合性调节分子的作用(三)膜结合性调节分子的作用 1 膜辅因子蛋白膜辅因子蛋白(Membrane Cofactor Protein,MCP,CD46)单链单链膜蛋白结构,与膜蛋白结构,与C3b,C4b结合,抑制补结合,抑制补体的活化。体的活化。分布于大部分细胞,分布于大部分细胞,但红细胞缺如。但红细胞缺如。I因子的辅助因子,促进因子的辅助因子,促进C3b,C4b灭活,抑制灭活,抑制补体活化,比补体活化,比H因子强因子强50倍倍(二)(二)DAF(Decay Accelerating Factor,CD55)促衰变因子促衰变因
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