UGT1A1检测与个体化治疗及吉尔伯特综合征诊断.ppt
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1、UGT1A1检测指导下的个体化治疗和检测指导下的个体化治疗和吉耳伯特综合症诊断吉耳伯特综合症诊断医学检验中心医学检验中心目目 录录开普拓 UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗Gilbert 综合征患者血UGT1A1 基因检测及临床意义1.1.随着当前随着当前(结直肠癌结直肠癌)CRC)CRC等肿瘤的治疗进入到以单抗和酪氨酸激酶抑制剂等肿瘤的治疗进入到以单抗和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(TKI)类药物为代表的个体化治疗的时代,个体化治疗的概念已经深入人心。类药物为代表的个体化治疗的时代,个体化治疗的概念已经深入人心。UGT1A1UGT1A1基因型检测基因型检测第一个在化疗药物中开展个体
2、化治疗第一个在化疗药物中开展个体化治疗符合时代的需要。符合时代的需要。2.2.帮助临床医生监测管理不良反应,增强用药信心,积累合理用药经验。帮助临床医生监测管理不良反应,增强用药信心,积累合理用药经验。3.3.在基因检测的前提下探索优化晚期结直肠癌在基因检测的前提下探索优化晚期结直肠癌(mCRC)(mCRC)患者伊立替康的治疗剂患者伊立替康的治疗剂量。量。4.4.诊断诊断 Gilbert 综合征综合征开展开展UGT1A1 基因型检测的背景及优势基因型检测的背景及优势UGT1A1的定义的定义尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶(尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶(UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底是一大类能催
3、化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶,主要存在于肝脏物结合的膜结合酶,主要存在于肝脏人类的人类的UGTs被分为被分为UGT1,UGT2两个家族两个家族UGT1的基因至少包括的基因至少包括13个亚型:个亚型:UGT1A1,UGT1A2直到直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。是伊立替康代谢中的关键酶。UGT1A1 在伊立替康代谢中的作用在伊立替康代谢中的作用UGT1A1 UGT1A1 位于肝细胞中位于肝细胞中 ,参与多种物,参与多种物质的质的葡萄糖醛基化葡萄糖醛基化,这一结合反应的,这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性,增加从目的在于增加底物的水溶性,增加从胆汁和尿液中的排泄
4、量,达到物质代胆汁和尿液中的排泄量,达到物质代谢、解毒的目的谢、解毒的目的伊立替康主要在肝脏内由伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶羧酸酯酶代代谢转化成活性代谢产物谢转化成活性代谢产物SN-38SN-38。然后。然后SN-38SN-38被被UGT1A1UGT1A1结合而形成一种葡萄结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物(糖醛酸代谢产物(SN-38SN-38葡萄糖醛酸,葡萄糖醛酸,SN-38GSN-38G)(羧酸酯酶)UGT1A1*6是是71位密码子发生突变位密码子发生突变(G71R),导致酶活性),导致酶活性降为野生型的降为野生型的30%49,其突变频率在东亚人群中(日本、,其突变频率在东亚人群中(日本、
5、韩国和中国)约为韩国和中国)约为13。UGT1A1*28为为基因启动子区基因启动子区TA序列多次重复序列多次重复,其中纯合野,其中纯合野生型为(生型为(TA)6/(TA)6,常见突变为(,常见突变为(TA)7和和(TA)5两种等位基因。两种等位基因。UGT1A1 UGT1A1 基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用 2011 2011年在年在 临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志(JCO)(JCO)上发表了一篇根据上发表了一篇根据 UGT1A1 UGT1A1 基基因型研究伊立替康耐
6、受剂量的文章,提出完全野生型的患者(因型研究伊立替康耐受剂量的文章,提出完全野生型的患者(6/6)其常规的)其常规的180mg/m180mg/m2 2的剂量可能不够,需要加量。这也属于肿瘤的的剂量可能不够,需要加量。这也属于肿瘤的个体化治疗的部分。因此,从长远来看个体化治疗的部分。因此,从长远来看UGT1A1 UGT1A1 基因型的检测还可基因型的检测还可以在野生型患者中进一步优化开普拓的使用剂量。以在野生型患者中进一步优化开普拓的使用剂量。*Giuseppe Toffoli,J Clin Oncol.2010;2:866-871.FDA已推荐检测该基因型,但非强制检测。目前的开普拓中文说明书
7、没有谈到是否推荐检测,但是今年下半年度 新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项。根据基因型调整剂量的表述为:具有UGT1A1*28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并监测血液毒性。之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。但是,在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确,后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况(相关的临床研究正在进行中相关的临床研究正在进行中)。以上表述说明,即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌,而且首剂不需减量;是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量。UGT1A1 UGT1A1 基因型的检测在说明书的说明
8、基因型的检测在说明书的说明基因型的检测在说明书的说明基因型的检测在说明书的说明UGT1A1*28 6/6基因型最有利于基因型最有利于伊立替康的治疗伊立替康的治疗(欧洲研究欧洲研究)UGT 1A1*28基因亚型(白种人研究)6/6(n=91)6/7(n=98)7/7(n=25)P中位生存期(年)2.42.01.60.0083/4级血液学毒性(%)7.710.248.00.001中位至毒性发生时间(周)5.93.22.10.016因毒性住院(%)14.425.345.80.001短期死亡(%)2.95.212.80.027*该研究中伊立替康为小剂量给药Shulman K,et al.Cancer
9、2011DOI:10.1002/cncr.25735.UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊基因型最有利于伊立替康的治疗立替康的治疗(亚洲研究亚洲研究)基因型分类24度迟发性腹泻34度迟发性腹泻例数/总数%P1例数/总数%P1野生型11/5819.0%0.0034/586.9%0.025单位点变异27/6541.5%12/6518.5%两位点变异15/2951.7%8/2927.6%基因型分类34度中性粒细胞减少4度中性粒细胞减少例数/总数%P1例数/总数%P1野生型10/5817.2%0.0213/585.2%0.324单位点变异26/6540.7%6/659.2%两位点变异8/2927
10、.6%13/2913.8%王岩等王岩等.中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志 2007;29(12):913-918.UGT1A1基因表型与伊立替康治基因表型与伊立替康治疗后的疗后的OS(亚洲研究亚洲研究)Chan J,et al.2011 ASCO GI Abstract 412.1.00.90.90.90.90.90100 200300400 500600700800900 1000无中性粒细胞减少的生存率时间(天)野生型杂合子型*28纯合子型*28Kaplan-Meier Log Rank检验 P=0.002杂合型*28+野生型 vs.纯合子型*28Cox比例HR=3.05(95%CI 1.55-5
11、.99)P=0.001经年龄、性别和伊立替康治疗疗程调整基因指导下伊立替康治疗癌症患基因指导下伊立替康治疗癌症患者的剂量发现研究者的剂量发现研究UGT1A1*28和和/或或*6多态性多态性药代动力学参数SN-380-24h(ngh/mL)SN-38G0-24h(ngh/mL)AUC比值(SN-38G/SN-38)野生型6/6(n=41)2641141266.8667.55.032.25杂合子型6/7 (n=16)279.6152.0820.7378.73.251.32纯合子型7/7(n=16)509.8261.8849.0561.91.851.13Cochrane-Armitage Trend
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