药物不良反应和药源性疾病ppt课件.ppt
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1、第四章第四章药物不良反应与药源药物不良反应与药源性疾病性疾病温州医科大学药理教研室温州医科大学药理教研室 王王萍萍p药物不良反应(药物不良反应(Adverse Drug reaction,ADR)上市药品在正常用法用量情况上市药品在正常用法用量情况下发生的与用药目的无关的有下发生的与用药目的无关的有害反应。害反应。p药源性疾病:药源性疾病:药物作为致病因子引起人体功药物作为致病因子引起人体功能异常或组织结构的损害并且能异常或组织结构的损害并且具有相应临床过程的症候群。具有相应临床过程的症候群。症状表现症状所反映的异常改变第一节第一节 药物不良反应及其监药物不良反应及其监测测一、药物不良反应的分
2、类一、药物不良反应的分类(一)(一)Davis分类法分类法A型:型:固有药理作用,剂量依赖性有关,一般固有药理作用,剂量依赖性有关,一般能预测。发生率高,死亡率较低。副作用、毒性能预测。发生率高,死亡率较低。副作用、毒性反应、后遗反应。反应、后遗反应。B型:型:非固有药理作用,与剂量无关,主要与非固有药理作用,与剂量无关,主要与机体的特异体质有关。难以预测,发生率较低,机体的特异体质有关。难以预测,发生率较低,但其死亡率较高。变态反应。但其死亡率较高。变态反应。(二)(二)Inman分类法:分类法:A型;型;B型;型;C型。型。C型:型:以疾病形式出现,如糖尿病,癌症。以疾病形式出现,如糖尿病
3、,癌症。二、药物不良反应发生机制二、药物不良反应发生机制(一)(一)A A型:型:血药浓度过高血药浓度过高作用时间过长作用时间过长机体敏感性过高机体敏感性过高 药理作用的药理作用的加强和延续加强和延续药动学药效学1 1、药动学机制:吸收、分布、代谢、排泄。、药动学机制:吸收、分布、代谢、排泄。(1 1)吸收:胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活)吸收:胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加,血浓性、胆汁多少、首过消除等。吸收增加,血浓度升高,有可能出现毒性反应。度升高,有可能出现毒性反应。个体差异:不同病员对同一地高辛制剂的吸收个体差异:不同病员对同一地高辛制剂的吸收率变动
4、在率变动在50%50%80%80%之间。之间。影响因素:饮酒,可使消化道血管扩张,增加影响因素:饮酒,可使消化道血管扩张,增加巴比妥类吸收。巴比妥类吸收。制剂生物利用度差异:制剂生物利用度差异:u上世纪上世纪6060年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中年代澳大利亚癫痫患儿的苯妥英钠中毒事件,由于苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙毒事件,由于苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖,生物利用度提高。改为乳糖,生物利用度提高。u地高辛生物利用度地高辛生物利用度20%-80%20%-80%。()分布:血浆蛋白和组织亲和力()分布:血浆蛋白和组织亲和力 。组织亲和力:组织亲和力:四环素类抑制胎儿和新生儿骨生长,幼儿
5、四四环素类抑制胎儿和新生儿骨生长,幼儿四环素。环素。氯喹和吩噻嗪类药物易引起视网膜变性(黑氯喹和吩噻嗪类药物易引起视网膜变性(黑色素)。色素)。氨基糖苷类易致肾毒性和耳毒性。氨基糖苷类易致肾毒性和耳毒性。血浆蛋白:血浆蛋白:磺胺类磺胺类-新生儿黄疸;保泰松新生儿黄疸;保泰松-华法令出血等。华法令出血等。口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺口服抗凝药、口服降糖药、水杨酸类、磺胺类类()代谢:肝药酶的活性(肝脏疾()代谢:肝药酶的活性(肝脏疾病;药酶诱导剂和药酶抑制剂;病;药酶诱导剂和药酶抑制剂;种族种族和遗传多态性和遗传多态性)肝硬化患者服用地西肝硬化患者服用地西泮,其泮,其t tl/2l/2
6、可达可达105105h h(一般患者一般患者t t 1/21/2为为46 46 h)h),从而易致不良反从而易致不良反应。应。疾病药酶诱导剂和药酶抑制剂苯巴比妥使双苯巴比妥使双香豆素抗凝效香豆素抗凝效果降低果降低氯霉素使甲苯氯霉素使甲苯磺丁脲降糖效磺丁脲降糖效果加强,低血果加强,低血糖休克糖休克遗传遗传-代谢酶的多态性代谢酶的多态性异烟肼乙酰化代谢,快代谢型半衰期异烟肼乙酰化代谢,快代谢型半衰期7070分分钟,慢代谢型为钟,慢代谢型为3 3小时;我国快代谢型小时;我国快代谢型50%50%,慢代谢型,慢代谢型26%26%,中间型,中间型24%24%,欧美国家相,欧美国家相反;快代谢型以肝脏损害为
7、主。慢代谢型反;快代谢型以肝脏损害为主。慢代谢型以周围神经炎为主。以周围神经炎为主。耐受性:白种人东方人;不良反应:东耐受性:白种人东方人;不良反应:东耐受性:白种人东方人;不良反应:东耐受性:白种人东方人;不良反应:东方人白种人方人白种人方人白种人方人白种人缺陷频发率:缺陷频发率:缺陷频发率:缺陷频发率:乙醇脱轻酶乙醇脱轻酶乙醇脱轻酶乙醇脱轻酶:华人及日本人华人及日本人华人及日本人华人及日本人90%,90%,90%,90%,英国英国英国英国4%4%4%4%;乙醛脱轻酶乙醛脱轻酶乙醛脱轻酶乙醛脱轻酶:华人及日本人华人及日本人华人及日本人华人及日本人50%50%50%50%缺乏此酶缺乏此酶缺乏此
8、酶缺乏此酶,白人和黑人未发现异常白人和黑人未发现异常白人和黑人未发现异常白人和黑人未发现异常()排泄:肾血流量、肾小球滤()排泄:肾血流量、肾小球滤过率、肾小管重吸收、肾小管主动过率、肾小管重吸收、肾小管主动分泌。分泌。婴儿、老人、低血容量性休克和肾婴儿、老人、低血容量性休克和肾脏病患者易产生脏病患者易产生A A型不良反应。型不良反应。多粘菌素、氨基糖苷类等多粘菌素、氨基糖苷类等2 2、靶器官敏感性增强、靶器官敏感性增强乙诺酮、安妥明或甲状腺素乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T T 4 4)等,提等,提高肝脏对华法林敏感性,使其抗凝作用增高肝脏对华法林敏感性,使其抗凝作用增强。强。(二)(二)B B
9、型:型:1 1、药物异常:青霉素降解产物、药物异常:青霉素降解产物-过敏性休过敏性休克;四环素降解产物克;四环素降解产物-范可尼范可尼(Faconi-like syndrome)综合征。综合征。2 2、机体异常:、机体异常:免疫学机制:免疫学机制:变态反应变态反应。药物过敏。药物过敏。遗传素质:遗传素质:特异质反应特异质反应。蚕豆病、遗传。蚕豆病、遗传性假性胆碱酯酶缺乏症等。性假性胆碱酯酶缺乏症等。机体特殊生理病理状态:头机体特殊生理病理状态:头3 3个月胎儿个月胎儿-致畸;肾病患者致畸;肾病患者-阿司匹林致肾盂癌或脾阿司匹林致肾盂癌或脾脏癌脏癌I型型:肥大细胞脱颗粒释放。荨麻疹,支气肥大细胞
10、脱颗粒释放。荨麻疹,支气管哮喘,血管神经性水肿,过敏性休克,死管哮喘,血管神经性水肿,过敏性休克,死亡。青霉素,链霉素,普鲁卡因,含碘药物亡。青霉素,链霉素,普鲁卡因,含碘药物II型型:药物药物-抗体抗体-细胞膜蛋白,在补体参细胞膜蛋白,在补体参与下使细胞溶解。奎尼丁等引起血小板减少,与下使细胞溶解。奎尼丁等引起血小板减少,氯磺丙脲等引起白细胞减少,青霉素等药引氯磺丙脲等引起白细胞减少,青霉素等药引起溶血性贫血。起溶血性贫血。III型:型:药物药物-IgG,在补体参与下损伤血在补体参与下损伤血管内皮细胞。血清病:发热,关节痛,淋巴管内皮细胞。血清病:发热,关节痛,淋巴结肿大,荨麻疹,皮疹,哮喘
11、。结肿大,荨麻疹,皮疹,哮喘。青霉素,链青霉素,链霉素,磺胺类,抗甲状腺药。霉素,磺胺类,抗甲状腺药。IV型:致敏的型:致敏的T-cell引起炎症反应。局部用引起炎症反应。局部用药引起的皮炎。局部用抗生素,抗真菌药,药引起的皮炎。局部用抗生素,抗真菌药,抗组胺药等。抗组胺药等。变态反应变态反应在非洲、地中海、菲律宾人中常在非洲、地中海、菲律宾人中常见。见。伯氨喹伯氨喹、氯喹、奎宁、磺胺、硝氯喹、奎宁、磺胺、硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、阿基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸、阿司匹林、维生素司匹林、维生素K、丙磺舒、甲基多巴、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、甲苯等。肼屈嗪、奎尼丁、亚甲蓝、
12、甲苯等。G-6-PD缺陷缺陷三、药物不良反应危害三、药物不良反应危害 由于药物不良反应入院者占入院病人的0.3%5%死亡的0.24%2.9%与药物不良反应有关。每年可延长3300万人的住院日,多花的医疗费将近15亿。殃及下一代:怀孕早期的妇女用雌激素(己烯雌酚),有可能使其女儿在20岁左右发生阴道腺癌。v氨基比林引起粒细胞缺乏症:氨基比林引起粒细胞缺乏症:19221922年以后年以后的欧美,的欧美,19311931年年-1934-1934年,仅美国就有年,仅美国就有19811981人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。人死于氨基比林所致的粒细胞缺乏症。v磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭磺胺酏剂引起儿童肾
13、功能衰竭 磺胺溶于磺胺溶于二甘醇即为磺胺酏剂,儿童易服用;二甘醇即为磺胺酏剂,儿童易服用;19371937年年9 9月月1010月间,发生了月间,发生了258258例中毒患者,其中例中毒患者,其中107107例死亡;中毒主要为二甘醇所致。例死亡;中毒主要为二甘醇所致。v反应停致海豹肢畸形:上世纪反应停致海豹肢畸形:上世纪5050年代末年代末6060年代初,在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕年代初,在欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应,造成妇早孕反应,造成1000010000余例短肢畸形即海余例短肢畸形即海豹肢畸形,震惊世界。豹肢畸形,震惊世界。历史上重大的药害事历史上重大的药害事件件v氯碘喹啉
14、致亚急性视神经病变氯碘喹啉致亚急性视神经病变 1971 1971年查年查清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关清了氯碘喹啉与亚急性视神经病变的因果关系,日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达系,日本因氯碘喹啉致亚急性视神经病变达1100011000例。例。v己烯雌酚致少女阴道腺癌己烯雌酚致少女阴道腺癌 1966 1966年年-1969-1969年年美国波士顿妇科医院发现美国波士顿妇科医院发现8 8例少女阴道腺癌,例少女阴道腺癌,比同龄组一个世纪报道的总数还多,原因是比同龄组一个世纪报道的总数还多,原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用,含己烯雌酚的避孕药在母亲怀孕早期使用,导致女儿阴道腺癌。导
15、致女儿阴道腺癌。v四咪唑致迟发性脑炎四咪唑致迟发性脑炎 我国上世纪我国上世纪7070年代年代广泛使用四咪唑后,不同于典型病毒性脑炎广泛使用四咪唑后,不同于典型病毒性脑炎的的“散发性脑炎散发性脑炎”明显增多,估计当时每年明显增多,估计当时每年发病数达发病数达2020万例。万例。v药物性耳聋药物性耳聋 1990 1990年我国聋哑儿童年我国聋哑儿童180180余万余万人,约人,约60%60%(100100万)由药物引起,主要为氨万)由药物引起,主要为氨基糖苷类抗生素。基糖苷类抗生素。历史上重大的药害事件历史上重大的药害事件关木通CaulisAristolochiaeManshuriensis(英)
16、ManshurianAristolochiaStem别名名马木通、万年藤、淮木通。来源来源为马兜铃科植物木通马兜铃AristolochiamandshuriensisKom.的茎藤。国家药监局在二00三年四月一日发出的取消关木通药用标准的通知说,凡生产龙胆泻肝丸(含浓缩丸、水丸)、龙胆泻肝胶囊(含软胶囊)、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片的企业,务必于今年四月三十日前将处方中的关木通替换为中国药典二000年版二00二年增补本中收载的木通(木通科)。马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰、肾小管酸中毒四、药物不良反应监测四、药物不良反应监测药物不良反应监测:药物上市后的药物不良反应监测:药物上市后的监测,或称售后调
17、研。对药物不良反监测,或称售后调研。对药物不良反应有组织的报告、记录和评价。应有组织的报告、记录和评价。-药药物监控物监控药物监控系统:收集药物不良反应药物监控系统:收集药物不良反应的组织或学术团体。的组织或学术团体。新药的临床研究有其局限性:新药的临床研究有其局限性:发生率低的罕见的不良反应。发生率低的罕见的不良反应。长长期期作作用用才才能能发发现现的的不不良良反反应。应。人和动物的种族差异。人和动物的种族差异。必要性意义意义o及时发现各种类型的不良反应及时发现各种类型的不良反应(严重的、(严重的、罕见的、前所未有的、长期毒性罕见的、前所未有的、长期毒性作用)。作用)。o指导临床合理、安全用
18、药。指导临床合理、安全用药。o药物评价。药物评价。o新药审批,上市后药物进行再审新药审批,上市后药物进行再审查。查。o从中发现新的用途,老药新用。从中发现新的用途,老药新用。o及时淘汰有严重不良反应的药品。及时淘汰有严重不良反应的药品。检测范围有关新药任何可疑的不良反应。有关新药任何可疑的不良反应。明显影响病人治疗的不良反应:明显影响病人治疗的不良反应:可能危及生命,可能致残,导致住可能危及生命,可能致残,导致住院时间延长。院时间延长。特殊群体用药:老年人特殊群体用药:老年人,儿童儿童,孕孕妇、产妇。妇、产妇。罕见或尚未报道过的不良反应。罕见或尚未报道过的不良反应。药物相互作用所致的不良反应。
19、药物相互作用所致的不良反应。1.1.自自 发发 呈呈 报报 系系 统统(spontaneous spontaneous reporting reporting systemsystem):):正正式式:指指国国家家或或地地区区设设有有专专门门的的药药物物不不良良反反应应登登记记处处,专专门门委委员员会会或或监监测测中中心心。收收集集、整整理理、分析各处自发呈报上来的资料并负责反馈。分析各处自发呈报上来的资料并负责反馈。非非正正式式:由由医医生生发发现现可可疑疑药药物物不不良良反反应应后后向向杂杂志投稿。志投稿。自自发发呈呈报报的的优优点点是是监监测测范范围围广广,药药物物上上市市后后即即加加入
20、入被被监监测测行行列列,没没有有时时间间限限制制。可可以以及及早早得得到警告。到警告。缺点是资料偏差和漏报。缺点是资料偏差和漏报。自发呈报率自发呈报率 1%10%1%10%。监测系统监测系统各国各国ADRsADRs监测机构监测机构1962年美国要求制药公司向FDA呈报ADR报告;1964年英国药物安全委员会和黄卡系统;1963年澳大利亚药物评价委员会和药物不良反应咨询委员会及蓝卡系统。1970年成立WHO药品监测中心(现名WHO国际药品监测合作中心,瑞典Uppsala)我国于1989年卫生部成立药品不良反应监测中心2.2.集中监测系统:集中监测系统:是指在一定时间一定范围内根据研是指在一定时间
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